диссертации / 4

31

отсутствие сонливости не означает, что пациент способен выполнять работу,

требующую повышенного внимания в прежнем объеме и без снижения навыков.

Некоторые больные отрицают наличие у них нежелательных реакций, несмотря на наличие объективных доказательств нарушений, в то время как другие предъявляют жалобы на сонливость, но выполняют психологические тесты без ошибок. В ночные часы Н1 блокаторы I поколения увеличивают начало фазы быстрого сна, но уменьшают его длительность. Помимо этого, после приема антигистаминного препарата, на следующее утро пациент отмечает разбитость,

усталость, упадок сил, и такое состояние сохраняется на протяжении всего дня

[197].

Степень седации антигистаминного препарата зависит от того, какое количество Н1 рецепторов головного мозга он способен связать. Так, с помощью позитронно-эмиссионной томографии M. Tagawa с группой исследователей определил, что эбастин в стандартной дозировке связывает 10% гистаминовых рецепторов головного мозга, а хлорфенирамин, препарат I поколения, 50% [184].

По результатам исследования M. Tashiro, Y. Sakurada, K. Iwabuchi цетиризин блокирует от 20 до 50%, а фексофенадин 20% рецепторов [78]. Однако, порог связывания с гистаминовыми рецепторами мозга, на уровне которого у пациента отмечается седативный эффект на сегодняшний день не определен. Так, S.T. Holgate считает, что при связывании 20% рецепторов у больного могут наблюдаться когнитивные расстройства, по мнению M. Tagawa 50%, а N. Okamura

с коллегами определили порог в пределах 60-70% [91, 124, 184].

Оценка нарушений познавательных процессов проводится с использованием различных тестов. Так как управление автомобиля считается сложной задачей с использованием многих когнитивных функций, проведение симуляционного теста, оценивающего качество вождения, является наиболее популярной методикой [129]. Согласно проведенным исследованиям J.M. Weiler,

пациенты после использования седативных антигистаминных препаратов

(дифенгидрамина) по сравнению с участниками, не принимающими медикаментозные средства, во время управления транспортным средством не

совершенных ими ошибок в момент вождения автомобиля сопоставимо с результатами водителей, у которых концентрация алкоголя в крови составила около 0,1% [109]. Помимо этого, проспективные исследования за период 1990-

2005 годов показали, что 6% авиакатастроф в США происходили по причине приема пилотами блокаторов Н1 гистаминовых рецепторов. Только фексофенадин и лоратадин из группы II поколения, прошли испытания на отсутствие седативного эффекта и разрешены к применению Международной организацией гражданской авиации [120].

Другие тесты, используемые для оценки психомоторных функций, показали,

что антигистаминные препараты I и II поколения по-разному влияют на внимание и скорость реакции [88, 108, 207]. Так по результатам двойного-слепого, плацебо-

контролируемого исследования Seema Gupta, Bhuvneshwar Kapoor, Z. Gillani в

испытуемых группах, принимавших фексафенадин в дозировке 120 мг и цетиризин 10 мг, все участники показали хорошие результаты, сопоставимые с группой, не получавшей антигистаминные препараты, при выполнении тестов,

определяющих время простой реакции (SRT), время реакции выбора (MCRT), а

также порог различения мерцания (CFFT), в то время как у испытуемых,

принимавших дифенгидрамин, эти показатели были снижены. При этом необходимо отметить, что большинство участников исследования, получавших цетиризин, отметили наличие сомноленции по Стэнфордской шкале сонливости

(SSS) [108]. Аналогичные результаты были получены исследователями Z. Shamsi, S. Kimber, I. Hindmarch [207]. В тоже время, A. Vermeeren, J. G. Ramaekers и J.F. O'Hanlon определили, что на фоне приема 10 мг цетиризина через 3 часа у автомобилистов отмечается ухудшение качества вождения транспортного средства, что увеличивает риск возникновения аварии в 6 раз, по сравнению с водителем, не употреблявшем антигистаминные препараты [242]. Проведенные исследования, оценивающие влияние блокаторов Н1 гистаминовых рецепторов на память пациентов имеют противоречивые результаты. K. Acons и E.A. Bower не обнаружили значительного влияния ни АГП I, ни АГП II поколения на

33

кратковременную память [74, 105]. В то же время I. R. Katz выявил значительные негативные изменения памяти у пожилых пациентов, принимавших дифенгидрамин, а E.F. Vuurman и соавторы обнаружили значительные нарушения в обучении детей и подростков после использования димедрола [106, 145].

Исследования, оценивающие психомоторные и когнитивные функции, с

помощью психологических тестов и симуляции вождения автомобиля проводились на здоровых волонтерах, помимо этого, большинство опубликованных работ такого рода были посвящены изучению свойств антигистаминных средств I поколения, а препараты II поколения испытывались выборочно. Таким образом, седативные свойства антигистаминных средств хорошо изучены только в группе I поколения. Данные препараты вызывают сонливость даже при минимальных дозировках. Некоторые из них способны влиять на работу головного мозга, снижая концентрацию внимания и психомоторные функции. Некоторые антигистаминные средства II поколения также способны проникать через гематоэнцефалический барьер и, следовательно,

обладать седативными свойствами. Однако, в связи с тем, что данные медикаментозные средства используются пациентами относительно недавно,

вопрос наличия у них седативного эффекта и влияние на когнитивные функции пациентов требует дальнейшего изучения.

34

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На базе аллергологического кабинета Республиканского центра клинической иммунологии министерства здравоохранения Республики Татарстан (заведующая РЦКИ – д-р мед. наук, профессор В.Н. Цибулькина) с 2011 по 2013 год было обследовано 209 пациентов, страдающих хронической крапивницей, в возрасте от

16 до 64 лет (33,8±13,8) (рис.1), в том числе 67 мужчин (32 %) и 142 женщины

(68 %) (рис. 2).

15,70%

16,80%

Рис. 1 - Распределение пациентов ХК в соответствии с возрастом

32%

мужчины женщины

68%

Рис. 2 - Распределение больных ХК по гендерному признаку

Обследование больных ХК проводилось согласно стандартам диагностики аллергических заболеваний и включало общеклинические методы исследования и специфическое аллергологическое обследование в условиях аллергологического

35

кабинета [3, 13, 31]. После установления диагноза, пациенту назначался один из антигистаминных препаратов II поколения. Эффективность базисной терапии оценивалась с помощью индивидуального дневника пациента, в котором были отражены основные клинические признаки заболевания и их динамика на фоне приема блокаторов Н1 гистаминовых рецепторов второго поколения. Кроме того,

осуществлялся осмотр больного на 3, 7 и 14 дни от начала терапии. Отдельным этапом исследования явилась оценка когнитивных функций пациента с хронической крапивницей с помощью психологических тестов исходно, а также на фоне базисной терапии АГП II.

2.1. Программа общеклинического, лабораторного и

инструментального обследования больных хронической крапивницей

Обследование пациентов проводилось в условиях аллергологического кабинета РЦКИ. Во время первичной консультации проводился сбор и анализ анамнестических данных, объективный осмотр, изучались данные направительной документации, амбулаторных карт наблюдения по месту жительства.

Для характеристики степени тяжести хронической крапивницы использовалась классификация, основанная на бальной оценке основных клинических симптомов заболевания (количества уртикарных элементов,

интенсивности кожного зуда), разработанная совместно рабочими группами

EAACI, GA2LEN, EDF, WAO [101].

Следует отметить, что современные диагностические стандарты диагностики хронической крапивницы предусматривают проведение значительного объема исследований с применением лабораторных и инструментальных методов. Так, лабораторное обследование включало исследование общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы,

общего анализа мочи, биохимического анализа крови (функциональные пробы печени, уровень креатинина, мочевины, холестерина, белка, глюкозы натощак),

36

ревматологических проб, с целью определения уровня ревматоидного фактора,

циркулирующих иммунных комплексов, С-реактивного белка, Ig A, Ig M, Ig G.

Кроме того, проводилась копроовоцистоскопия, а также исследование сыворотки крови больных на наличие маркеров RW, ВИЧ, Hbs. Из инструментальных методов исследования обязательным являлись назначение ультразвукового исследования органов брюшной полости и проведение фиброгастродуоденоскопии. В случае выявления сопутствующей патологии,

больной направлялся на консультацию к смежным специалистам

(гастроэнтерологу, эндокринологу, гинекологу, оториноларингологу, ревматологу и др.), которые в свою очередь для уточнения диагноза назначали необходимые дополнительные исследования, соответствующие выявляемой патологии

(определение наличия антител к лямблиям и/или другим паразитам и гельминтам методом иммуноферментного анализа, оценка уровня гормонов щитовидной железы: Т3, Т4, ТТГ, антитела к тиреоидной пероксидазе, дуоденальное зондирование).

Таким образом, представленная программа диагностических мероприятий была проведена всем пациентам, включенным в исследование.

2.2. Методы аллергологического обследования

Специфическое аллергологическое обследование являлось обязательным для всех больных ХК. Во время исследования анализировались данные аллергологического анамнеза пациента, в условиях аллергологического кабинета проводилась постановка кожных проб с неинфекционными аллергенами. При подозрении на наличие физической формы крапивницы проводились холодовая аппликационная проба, определение наличия уртикарного дермографизма, проба с физической нагрузкой при подозрении на наличие холинергической формы крапивницы. С целью определения аутоиммунной формы ХК у 115 пациентов был выполнен внутрикожный тест с аутосывороткой. Кроме того, в алгоритм специфического аллергологического

37

обследования включено исследование уровня общего IgE в сыворотке крови,

которое было проведено у 92 больных.

2.2.1. Аллергологический анамнез Сбор аллергологического анамнеза проводился по общепринятой схеме

[3,13]. Он включал сведения о начале и характере течения заболевания, его длительности, взаимосвязи обострения и контакта с причинно-значимыми аллергенами, сезонности заболевания. Уточнялось наличие других сопутствующих аллергических заболеваний, наследственность, непереносимость пищевых продуктов и лекарственных препаратов, бытовые условия и профессиональная деятельность пациента. Тщательно анализировалась эффективность ранее проводимой терапии, включая данные медицинской документации.

2.2.2. Кожные пробы с неинфекционными аллергенами Кожное тестирование проводилось больным с отягощенным

аллергологическим анамнезом в периоде ремиссии заболевания при отсутствии соответствующих противопоказаний. Для постановки кожных проб нами использовался стандартный набор диагностических аллергенов, включающих группу бытовых, эпидермальных и пыльцевых аллергенов. Набор бытовых аллергенов производства АО «Биомед» им. И.И. Мечникова (г. Москва) в

стандартной концентрации 10 000 PNU включал аллерген домашней пыли,

домашних клещей - dermatophagoides pteronissinus, библиотечной пыли, а также пера подушки. Группа эпидермальных аллергенов производства той же фирмы включала аллерген шерсти кошки, собаки, кролика, овцы, а также перхоти лошади. Пыльцевые аллергены производства Ставропольского НИИ вакцин и сывороток в концентрации 10 000 PNU включали аллергены пыльцы березы,

ольхи, лещины, дуба, клена, тополя, овсяницы, ежи, мятлика, райграса,

лисохвоста, костра, ржи, подсолнечника, одуванчика, полыни и лебеды. Для исключения ложноположительных и ложноотрицательных результатов кожных

38

проб использовалась постановка двух контролей. В качестве заведомо положительного контроля использовался 0,01% раствор гистамина, а заведомо отрицательного – раствор тест-контрольной жидкости, прилагаемой в наборе к аллергену.

Для постановки кожных проб применялся скарификационный метод, при котором все ингредиенты (растворы аллергенов и контроли) наносились на скарификацию, выполненную на коже внутренней поверхности предплечья без точечного капиллярного кровотечения. Оценка реакции немедленного типа осуществлялась через 20 минут в соответствии с инструкцией по применению конкретных аллергенов и начиналась с интерпретации контролей (табл. 1).

Таблица 1 - Схема учета реакций немедленного типа при постановке скарификационных кожных проб с аллергенами

2.2.3. Тесты, проводимые при физической и индуцибельной формах

крапивниц

При подозрении у пациента на наличие физической или индуцибельной

форм крапивниц использовались стандартизированные провокационные тесты

[223].

39

Так, в случае дермографической крапивницы производилось штриховое раздражение кожи предплечья или спины тупым предметом. В случае положительной реакции в местах воздействия через 5-10 минут определялись уртикарные элементы линейной формы [31, 223].

Для диагностики контактной холодовой крапивницы использовался аппликационный тест, во время которого кубик льда прикладывался на внутреннюю поверхность предплечья на 10 минут. Проба оценивалась через 10

минут после проведенной аппликации и считалась положительной при появлении на месте воздействия гиперемии и волдыря [14, 31].

Тесты с физической нагрузкой, такие как интенсивная ходьба до 30 мин или бег на месте в течение 5-15 мин, осуществлялись в целях диагностики холинергической крапивницы и являлись положительными, если по окончании проведения пробы на коже больного обнаруживались мелкие уртикарные элементы диаметром 2-3 мм, окруженные гиперемированным венчиком [31, 223].

2.2.4. Методика проведения кожного тестирования с аутологичной сывороткой крови

Для диагностики аутоиммунной формы хронической крапивницы пациенту проводился внутрикожный тест с аутологичной сывороткой крови [31, 101]. Во время постановки пробы у пациента осуществлялся забор крови из вены в объеме

2-5 мл, которую затем центрифугировали в течение 15-20 минут. С помощью инсулинового шприца полученную сыворотку в объеме 0,02 мл вводили внутрикожно на сгибательную поверхность предплечья, предварительно обработанную 70% спиртом. В качестве отрицательного контроля на расстоянии

5см от пробы вводилась внутрикожно тест-контрольная жидкость

(физиологический раствор). Тест считался положительным, при наличии гиперемии и образовании волдыря на месте пробы через 20 минут [99].

40

2.3.5 Лабораторные тесты: исследование общего и специфического IgE

Лабораторные методы аллергологического обследования включали в себя определение уровней общего и при необходимости специфических IgE в

сыворотке крови, которые осуществлялись с помощью набора IgE - ИФА (ЗАО

«ДИАплюс», Москва), методом иммуноферментного анализа.

Таким образом, использованная нами диагностическая программа, для установления диагноза хронической крапивницы включала в себя полный объем общеклинических и аллергологических методов обследования.

2.3. Оценка эффективности проводимой базисной терапии с помощью

индивидуального дневника пациента

После установления диагноза хронической крапивницы, больным в качестве базисной терапии назначались АГП II. Было сформировано 6 групп, в каждой из которых находились больные ХК, принимающие тот или иной антигистаминный препарат. Так, I-ю группу (39 человек) составили больные, получавшие эбастин в дозе 20 мг в сутки, 33 пациента, принимавшие фексофенадин по 180 мг в сутки,

были отнесены ко II группе, III группа была сформирована из 39 больных,

получающих цетиризин в дозировке 10 мг в сутки, IV группа, состояла из 32

человек, которая принимала левоцетиризин в терапевтической дозировке по 5 мг в сутки, V – из 34 пациентов, получавших лоратадин, VI группа была сформирована из 32 больных, принимавших дезлоратадин в стандартной терапевтической дозировке (5 мг в сутки).

Следует отметить, что пациентов распределяли на группы методом случайной выборки. Длительность назначаемой медикаментозной терапии составляла 1 месяц.

Для оценки степени тяжести основных симптомов хронической крапивницы,

а также эффективности проводимой терапии был разработан и внедрен в практику индивидуальный дневник пациента, в котором отражались динамические изменения симптомов заболевания (рис. 3).