диссертации / 4

21

влияют на другие рецепторы - холинергические и мускариновые, также у них отсутствует эффект тахифилаксии [33, 52]. Кроме того, антигистаминные препараты II

поколения практически не оказывают влияния на центральную нервную систему, и как следствие при их применении наблюдается отсутствие седативного эффекта и минимальное воздействие на когнитивную сферу пациентов, что крайне важно особенно в детском возрасте [24, 30, 42, 43, 93].

Первый антигистаминный препарат II поколения – терфенадин был зарегистрирован в США в 1981 году [111]. Вскоре на фармацевтическом рынке появились другие препараты этой группы – лоратадин и цетиризин. Большинство препаратов II поколения метаболизируются в организме в активные вещества,

которые и проявляют антигистаминное действие, т.е. представляют собой пролекарства. Исключение составляет цетиризин, являющийся конечным фармакологически активным метаболитом препарата I поколения – гидроксизина

[25, 37, 245].

Однако, в 1986 году в медицинской литературе появилась информация о кардиотоксичности терфенадина и астемизола, которую связывали с удлинением интервала Q-T вследствие блокирования ионных калиевых каналов,

контролирующих реполяризацию мембран миокарда при применении лекарственных средств в комбинации с макролидами, противогрибковыми препаратами и некоторыми другими лекарствами и пищевыми компонентами

[175]. Нежелательные побочные действия терфенадина и астемизола явились стимулом для создания новых лекарственных средств на базе фармакологически активных метаболитов уже существующих антигистаминных препаратов. Так в

1993 году в США был зарегистрирован фексофенадин - активный метаболит терфенадина, лишенный нежелательных свойств своего предшественника, но обладающий всеми преимуществами препарата II поколения [42, 111]. В

последующем усовершенствован и лоратадин, благодаря созданию препарата на основе его фармакологически активного метаболита дезлоратадина, который имеет более высокое сродство к Н1 рецепторам и может быть использован в

22

меньшей терапевтической дозе [9, 27, 28, 89]. А в 2001 году был получен левовращающий оптический изомер цетиризина - левоцетиризин [8, 39, 160].

Несмотря на то, что блокаторы Н1гистаминовых рецепторов являются препаратами первой линии терапии хронической крапивницы, их эффективность наблюдается только у 45-77% больных [7, 97, 240]. В последнее время ведутся исследования, оценивающие эффективность лечения ХК удвоенными и даже четырехкратно увеличенными дозами блокаторов гистаминовых рецепторов II

поколения [57, 138]. Так, исследования И. В. Данилычевой и Н.И. Ильиной доказали эффективность и безопасность лечения хронической крапивницы эбастином в удвоенной дозировке – 20 мг в сутки [41]. C 2009 года увеличение стандартной терапевтической дозы антигистаминных средств II поколения в 2-4

раза для лечения хронической крапивницы рекомендовано стандартами Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии [102].

В то же время, согласительным документами, принятыми в РФ, в случае неэффективности лечения ХК антигистаминными препаратами II поколения в течение 2-4-х недель, больному необходимо назначить препараты альтернативной линии терапии [31].

Одним из вариантов лечения является комбинация блокаторов Н1 - и Н2 -

гистаминовых рецепторов. Известно, что около 15% гистаминовых рецепторов кожи относятся к Н2 типу, что обосновывает возможность комбинированной терапии больных с ХК и включения в комплекс терапевтических мероприятий блокаторов Н2 - гистаминовых рецепторов [11, 152]. Рекомендованы к применению такие препараты как ранитидин, циметидин и фамотидин [208, 224, 244].

R. D. Mann, G.L. Pearce, N. Dunn рекомендуют использовать неседативные антигистаминные препараты второго поколения в комбинации с седативными,

последние из которых назначаются в вечернее время или в дни, не связанные с трудовой деятельностью пациента [206].

В случае, если у пациента диагностирована аутоиммунная форма ХК или заболевание имеет тяжелое течение, которое не контролируется приемом

23

антигистаминных средств, то больному дополнительно назначают системные глюкокортикостероиды per os [31]. Следует отметить, что стандартной схемы назначения ГКС не существует, однако большинство авторов рекомендует использовать преднизолон в дозе 1 мг/кг массы тела до полного исчезновения симптомов заболевания с последующей отменой препарата по интермиттирующей схеме [102, 152].

Другим альтернативным методом лечения ХК является сочетанное назначение антигистаминных препаратов II поколения с антилейкотриеновыми лекарственными средствами [102, 198]. Обоснованность применения антилейкотриеновых препаратов у больных хронической крапивницей связана с селективной блокадой ими лейкотриеновых рецепторов ЛТC4, ЛТД4 и ЛТE4 [53, 243]. В настоящее время известны две группы антилейкотриеновых препаратов:

зафирлукаст (аколат) и монтелукаст (сингуляр) [48, 151]. По результатам исследования S. Sanada, T. Tanaka и Y. Kameyoshi, основанного на принципах доказательной медицины, выявлено, что у 12 из 25 пациентов с ХК терапия монтелукастом в комбинации с антигистаминными препаратами была эффективна

[225]. Аналогичные результаты были получены Z. Erbagci [115]. В исследовании,

проведенном группой ученых под руководством E. Nettis, установлена эффективность комбинированной терапии дезлоратадином с монтелукастом у

87,7% пациентов к концу шестой недели лечения [96]. Однако, по данным A. Reimers и соавторов результаты оценки эффективности применения зафирлукаста у пациентов с ХК были сопоставимы с плацебо [247]. Кроме того, целым рядом исследований показано, что наиболее значимый терапевтический эффект при назначении подобной комбинации препаратов наблюдается у пациентов,

страдающих хронической крапивницей в сочетании с бронхиальной астмой и/или непереносимостью НПВС [53, 61, 110, 152].

Лекарственные препараты третьей линии терапии, используются для лечения ХК существенно реже, т.к. исследования, оценивающие их эффективность, имеют низкий уровень доказательности [31, 55, 70, 102]. Так, с 80

–х годов ХХ столетия за рубежом, если ХК является психосоматическим

24

заболеванием и сочетается с депрессивными расстройствами, пациенту рекомендуется комбинированная терапия, состоящая из антигистаминных препаратов II поколения и антидепрессанта - Doxepine в дозе 25-75 мг/сут,

обладающего комбинированным блокирующим действием на Н1, Н2

гистаминовые и мускариновые рецепторы, чем и объясняется его клиническая эффективность в терапии ХК [152, 172].

Для лечения аутоиммунной крапивницы, в том числе в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями рекомендуется использовать цитостатики:

циклоспорин А, сульфасалазин, метотрексат и др. [58, 79, 148, 162, 173, 234, 237].

Так, в исследовании, проведенном K. Hartmann, N. Hani, R. Hinrichs, назначенная терапия сульфасалазином была эффективна у пациента с крапивницей замедленной от давления, а Mc Girt, K. Vasagar, L. M. Gober отметили положительный результат лечения данным препаратом больного идиопатической ХК тяжелого течения [217, 219]. В рандомизированном двойном-слепом, плацебо-

контролируемом исследовании G. A. Vena, N. Cassano, D. Colommbo был получен положительный результат лечения ХК, не контролируемой антигистаминными препаратами и системными глюкокортикостероидами, циклоспорином А, а E. Bulbul Baskan, S. Tunali, T. Turker во время обследования и лечения 20 пациентов с хронической крапивницей, определили, что по сравнению с коротким курсом лечения, пролонгированная терапия данным препаратом более эффективна [90, 183].

Ряд ученых наблюдали положительный эффект от применения ингибиторов кальцийневрина в качестве базисной терапии ХК [107, 119, 165]. Так, в

исследовании, проведенном A. Kessel, E. Bamberger и E. Toubi, 19 пациентов ХК получали от 0,05 до 0,2 мг/кг такролимуса в течение 12 недель, положительный эффект наблюдался у 70% больных [154].

Новым направлением в лечении идиопатической хронической крапивницы является применение Омализумаба, который представляет собой Ig G1 антитела, с

определяющими комплементарными участками, связывающими Ig E, и таким образом, предотвращающий его взаимодействие с высокоафинным FcεRI

25

рецептором [69, 168, 132, 215]. Помимо этого, данные антитела, блокируя FcRI

рецепторы на поверхности тучных клеток, препятсвуют связывание с ними не только Ig E, но и ауто-Ig G антителами, образующиеся в крови у 45% больных аутоиммунной формой ХК, имеющими к ним высокое сродство [128, 186, 209, 216, 220, 236]. M. Metz, P. Bergman, T. Zuberbier описывают положительный эффект терапии антителами к Ig E у пациента с холинергической крапивницей, а J. A. Boyce у пациента с холодовой крапивницей и крапивницей/анафилаксией физического усилия [75, 218].

Микофенолата мофетил (Mycophenolate mofetil), используемый для профилактики реакции отторжения и лечение отторжения аллогенного почечного трансплантата, последние 7 лет проходит клинические испытания в качестве медикаментозного средства, назначаемого пациентам с идиопатической ХК, у

которых антигистаминная терапия в комбинации с ГКС не дала положительных результатов [127, 176]. Согласно исследованиям E. Shahar, R. Bergman, E. K. G. Moder, из 9 больных у половины лечение хронической крапивницы данным препаратом было эффективным, что говорит о возможном включении его в стандарт лечения хронической крапивницы в дальнейшем [238].

При тяжелом течении хронической аутоиммунной крапивницы S. Nakaji, X. Jiang рекомендуют проводить пациентам плазмоферез [44, 181].

Фототерапия уменьшает количество тучных клеток в верхних слоях дермы,

поэтому она может быть рекомендована в качестве дополнительного метода лечения больных ХК [142, 182, 235].

Поиск новых методов лечения ХК продолжается, проводятся исследования оценивающие эффективности лечения ХК аутогемотерапией, внутривенными иммуноглобулинами, дапсоном и другими медикаментозными средствами [59, 60, 112, 157, 163, 164, 213, 214].

Таким образом, современный подход к лечению крапивницы предусматривает целый комплекс терапевтических мероприятий, включающий элиминацию этиологических и триггерных факторов, провоцирующих заболевание, лечение сопутствующей патологии, а также проведение

26

фармакотерапии, где в первую очередь применяются антигистаминные препараты

II поколения. Помимо этого, при лечении крапивницы блокаторы Н1

гистаминовых рецепторов часто комбинируют с альтернативными медикаментозными средствами, эффективность которых до конца не изучена.

Большинство препаратов второй и третьей линии базисной терапии обладают выраженными побочными действиями, что ограничивает их длительное использование. В связи с этим, проблема эффективности лечения хронической крапивницы антигистаминными препаратами II поколения остается актуальной и требует дальнейшего изучения.

1.3. Характеристика когнитивной сферы больных хронической

крапивницей

1.3.1. Когнитивная сфера больных хронической крапивницей

Согласно определению, к когнитивным функциям (лат. cognitio - познание)

относятся высшие мозговые функции: восприятие, ощущения, память, мышление,

воображение, интеллект, внимание, речь и др. необходимые для рационального познания [35].

Известно, что большинство хронических заболеваний, в том числе и аллергических, способно оказывать влияние на качество жизни пациентов и на когнитивные функции. Среди аллергических заболеваний влияние крапивницы на различные сферы повседневной деятельности больных изучено недостаточно.

Впервые B.F. O’Donnel, F. Lawlor, J. Simpson описали психоэмоциональное состояние пациента с ХК, которое признали схожим с состоянием больного стенокардией [227]. В последующих подобных работах сравнивались качество жизни пациента с хронической крапивницей и его психологический статус с больными, страдающими другими аллергическими или кожными заболеваниями

[64, 221]. В России Некрасовой Е.Е., Разваляевой А.В. и Малюжинской Н.В.

предпринимались попытки создания русскоязычного опросника для оценки качества жизни пациентов с хронической крапивницей путем адаптации

27

существующего «Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire» (CU-Q2oL) к

российским условиям [18]. Кроме того, А.Ю. Томиловой, Р.М. Торшхоевой, Л.С.

Намазовой и Л.М. Кузенковой проводились исследования когнитивной сферы детей, страдающих аллергическим ринитом, по результатам которых было выявлено, что данная патология негативно влияет на внимание, кратковременную память, настроение больных. При подборе адекватной медикаментозной терапии для купирования основных симптомов заболевания, в том числе и антигистаминными препаратами II поколения, показатели когнитивных функций пациентов были сопоставимы с показателями здоровых лиц [2]. Однако, на момент проведения нашего исследования опубликованных работ, в которых оценивалась когнитивная сфера пациентов ХК, не существовало. Тем не менее, с

помощью опросников, используемых для оценки качества жизни больных кожными заболеваниями, таких как QoL, SF-36, SAT-P, CU-Q2oL, было выявлено,

что крапивница затрагивает практически все сферы деятельности пациентов,

такие как физическую, финансовую, духовную, психологическую, в том числе и познавательные процессы [63, 64, 246]. Так, по данным P. Staubach, A. Eckhardt, M. Dechene у пациентов с ХК отмечается ухудшение эмоционального фона и снижение физической активности [194]. Косметические дефекты, по мнению M. Maurer, J.P. Ortonne и T. Zuberbier, возникающие вследствие высыпаний и отеков,

ухудшают эмоциональное состояние пациентов, ограничивают их социальную активность, что создает трудности в межличностных отношениях, общении с друзьями, одноклассниками, коллегами по работе [170]. Wedon D.R. отмечает, что у пациентов ХК на фоне выраженного кожного зуда, сопровождающего заболевание, нарушается сон, что приводит к снижению внимания, ухудшению мышления, существенному нарушению трудоспособности, а у лиц школьного возраста снижению способности к обучению [246]. Помимо этого, G. Pasaouglu, S. Bavbek, H. Tugcu обнаружили у большинства больных, страдающих хронической крапивницей средней и тяжелой степени тяжести, психические тревожно-

депрессивные расстройства, а по данным S. K. Malhotra, Vivek Mehta S. K. Mal у 16% пациентов стресс является пусковым механизмом обострения заболевания

28

[166, 193]. Схожие результаты были получены в исследованиях M. KiecSwierczynska, J. A. Bachmer и Е.А. Орловой, Б.А. Молотилова [21, 62, 192].

Необходимо также отметить, что только 2/3 пациентов с хронической крапивницей соблюдают рекомендации врача [170]. Такая низкая комплаентность связана, прежде всего, с отсутствием положительного терапевтического эффекта от назначенной терапии, а также наличием у используемых лекарственных средств, в том числе антигистаминных препаратов, целого ряда побочных эффектов [118]. Не исключено, что при назначении блокаторов Н1 гистаминовых рецепторов, обладающих слабым седативным эффектом, даже при положительном терапевтическом эффекте у пациентов с ХК когнитивные расстройства будут не только сохраняться, но и усугубляться [197].

Таким образом, хроническая крапивница оказывает в целом негативное влияние на качество жизни пациента, в том числе и когнитивные функции, такие как внимание, мышление, а базисная терапия седативными и слабоседативными антигистаминными препаратами способна усугубить нарушения познавательной сферы больных.

1.3.2. Влияние блокаторов Н1 гистаминовых рецепторов на когнитивную функцию пациентов с хронической крапивницей

Согласно данным современных согласительных документов, определяющих принципы лечения хронической крапивницы (ХК), АГП II выделены в группу медикаментозных средств первой линии в терапии заболевания [3, 31, 102]. При этом указанную группу препаратов рекомендуется назначать на систематический прием и продолжительными курсами. Более того, по рекомендациям ЕААСI в

случае, когда назначенное лечение не эффективно на протяжении двух недель,

рекомендуется дозировку АГП увеличить в два - четыре раза, что в свою очередь увеличивает риск развития побочных эффектов [102]. В связи с этим, проблема поиска новых медикаментозных средств для лечения ХК, а также вопрос адекватной переносимости пациентами рекомендуемой базисной терапии остаются актуальными.

29

Как указывалось ранее, согласно современной классификации все антигистаминные препараты подразделены на на два поколения [33, 38, 40].

Существующий ряд побочных эффектов, оказываемых блокаторами Н1

гистаминовых рецепторов I поколения, ограничивают возможность их применения при ХК [38, 43, 188]. Одним из серьезных недостатков АГПI является их способность проникать через гематоэнцефалический барьер и, взаимодействуя с Н1 рецепторами головного мозга, оказывать седативный эффект, что приводит к появлению у пациентов таких симптомов как сонливость, быстрая утомляемость.

Кроме того, у больных наблюдаются нарушения когнитивной функции и психомоторной деятельности [104, 197].

В свою очередь АГП II поколения обладают неоспоримыми преимуществами, что и объясняет их популярность в терапии ХК. Результаты проведенных исследований многочисленных авторов показали, что АГП II

поколения характеризуются высоким сродством к Н1-гистаминовым рецепторам и оказывают продолжительный терапевтический эффект [33, 37]. В то же время,

по данным последних публикаций, указанные медикаментозные средства способны проникать через гематоэнцефалический барьер, связывать Н1

рецепторы головного мозга и оказывать седативный эффект [206]. Кроме того,

такие препараты, как цетиризин и левоцетиризин являются активными метаболитами гидроксизина, антигистаминного средства I поколения, что не исключает влияние данных медикаментозных препаратов на работу головного мозга [25, 38]. Так, по мнению FDA цетиризин является слабоседативным АГП II,

однако ограничений у больных принимающих указанное медикаментозное средство в РФ в трудовой и повседневной деятельности не существует [91, 197, 250]. В связи с этим, проблема влияния антигистаминных препаратов II

поколения на психомоторные и когнитивные функции пациентов требует дальнейшего изучения.

Несмотря на то, что гистамин был открыт более 100 лет назад, долгое время обнаружить рецепторы к нему в головном мозге не удавалось. Только в 1975 году

Shvartz и его коллеги, во время проведения исследований, обнаружили

30

гистаминэргические нейроны в ряде областей головного мозга, а Vatanabe в 1984

году подтвердил их наличие с помощью иммуногистохимии [111, 175].

Определение гистаминовых рецепторов в головном мозге объяснило наблюдаемый седативный эффект классических антигистаминных препаратов

[211].

Данные современной литературы указывают, что гистамин синтезируется нейронами, расположенными в задней доле гипоталамуса, и, являясь нейромедиатором, оказывает свое влияние на работу головного мозга посредством связывания с Н1, Н2 и Н3 рецепторами [71, 104, 158]. Помимо воздействия на когнитивные процессы, гистаминэргическая система участвует в регуляции цикла сна-бодрствования. Выброс гистамина в течения дня приводит к поддержанию бодрствования, тогда как в ночное время выработка нейромедиатора уменьшается, и эффект пробуждения снижается [66].

Гистаминэргическая система также способна оказывать стимулирующее действие на серотонинергические нейроны, и увеличивает синтез серотонина, что препятствует развитию у человека депрессивного состояния. Кроме того,

гистамин способен подавлять аппетит, ингибируя высвобождение норадреналина из паравентрикулярного ядра, а также усиливатьть лактацию и сокращение матки за счет стимуляции секреции окситоцина [68, 158, 197, 211].

В настоящее время степень седации антигистаминных препаратов определяется следующими методами:

а) субъективной оценкой сонливости пациента по результатам опроса;

б) определением количества блокированных Н1 рецепторов головного мозга с помощью позитронно-эмиссионной томографии;

в) объективной оценкой нарушений когнитивных и психомоторных функций с помощью тестов [78, 104, 124, 197].

Известно, что Н1 – антигистаминные препараты I поколения нарушают циркадный ритм сон-бодрствование. Так, прием медикаментозных средств данной группы в рекомендуемых терапевтических дозировках вызывает сонливость в дневные часы. Частота случаев сомноленции варьирует от 40 до 80% [66]. Однако,