диссертации / 2

121

Нарис. 6 (

кклиническому

примеру№2

)

представленымаркеры

пораженияТИТуровеактивностиьгиотензина

II

ясновидно,

что уровень

экскрецииморкеровнеизменился.

Запациенткой

проводилосьнаблюдениетечение

25месяцев

, заэтот

периодпроизошлогоспитали2

зации поводуобостренияХСН.

Какможноувиде

тьизданногоклиническогопримера

, нафонеприема

122

Глава 5

ОБСУЖДЕНИЕРЕЗУЛЬТАТОВПРОВЕДЕННЫХИССЛЕДОВАНИЙ

.

Внастоящеевремяневызывсомнфвлаекнийтзбыточногояния

потреблениясолинаповышениеартериальногодавленияАД),(также

устан,чтизбыточноеовлепотреблнатриявомногомоказываетвлияние

напрогноз.Ксожалению,насегоддепотреяшнийь

блениесолидостаточно

великововсеммире.

Уздоровогочеловекаэкскрециянатриямочойпр мо

пропорциколичестнатворнальнаияганизме,ввсчемуязи,колебанияего

незначительны,несмотрято,чтоп ступлениеворганизмможетколебатьсяв

значительныхпредел.Какизвестно,натрийфильтруетсяхклубочке

реабсорбируетсявканальцах.

Строеифункциониеп чекптимальрованиео

присдляпоастранспорсивногооблеосчастиовнойына. рияа

Электрическийпотенциалнизкаяконцентрациянатриявкл

еткесоздают

движущуюсипоступленияя натрияклеткуизканальцевойжидкости.

Попавшийклеткунатрийвыводитсязатемизнеемежклеточноепространство

приучаснатрииево

-калиевойАТФазы.Энергиятребуетсядля

реабсорбциитолькоионов1/3нат

рия.Еслифильтранеобразуется,..в

реабсорнетнеоб,интенсиходимцииоснобменаовностипочстьеньгок

низка[

52, 17],чтоведеткнарушгом. ениюостаза

Изучениювлиянияпотреблениянат териальноедавление

посвященонеодноэпидемиологич

ескоеиссле.Однойизсамыхованиекрупных

работявляется

исследование

InterSalt [183]По.даннымэтогоисследования

потреблесоливсредколнотиег7добалосьм12гвсутки,былаустановлена

связьпотреблениясолицифрамиАД[

120]. Вэтоисследованиетакжебыло

включенотакназываемоенегипертоническое« »общество

- замкнутыепопуляции,

проживающиебассейАмазонки( дейцевYanomama),проживающие

джунгляхВенесуэлыисевернБразилии,косреднейторыхуровень

потреблениянатри

ясоставлял1 + /

- 1,5мэквнатрия203 + /

- 109мэквK,

123

отмечадовольнонизкийуровенься

АД – 102/62ммрт.ст.Порезультатам

исследованиябылопоказа,чтоуэтихлюдейнаблюдалосьповышенияАД

течениемвремени.

Самымикрупнымиисследованиями,

провЕвредёнными,которыхпе

изучаловлияниепотреблениясолиьнаАД,являются

TONE, TOHP I, TOHP II.В

контролируклиничисследскомвани

и TONE,медиананаблюдения

составиламесяцев29 (

min 15месяцев,

max 36месяцев),быловключено875

пациентов,страртериальнойдающихгипертензи,ввозрастот60до80лет. й

Пациебылиподеленыдветыагруппывзависимостиотвеса: 1

-ясизбыточным

весом(

n=585); 2-яснормальнымвесом(

n=390)Цельюэтогоисследования. было

оценвлияниеснижтьпотребленния

натрияпотевесауровеньиАД.Для

этоговпервойгруппебыливыдчеподгруппытыреленывзависимостиот

проводимыхвмешательств:коррекцияпотреблениясолиподгруппа( А,

n=144),

коррекциявесаподгруппа( В,

n=147),комбинациякоррекциивесапотр

ебления

солиподгруппа( С,

n=147),стандартнаятерапияАДподгруппа(

D,

n=147)В .

группеснормальнымвесомбылодвеподгруппы:коррекцияпотреблениясоли

(n=196),стандартнаятерапияАД(

n=196)Результатывполученных. группах

сопоставлялисьгруппойстандартноголеч.Реисследованиязультаты

показали,чтовгруппеснормальвесом,гдебылонпотреблениеиженоым

натрия38%ДИ, 32%(95%

- 44%)режеслучалисьслучаисердечно

-

сосудистыхсобытийповышенияАД,чемгруппестандартноголечения24%

(95%ДИ, 19%

-30%)втечение30месяцев.

Коэффециент риска (HR)длягруппыс

ожирением,укоторыхприменяласьтолькокоррекциятреблениянатрия

,

составлял 0,60ДИ(95%0.45

-0.при81),ком

бинацкоррекциивеса

потреблениясоли

- 0,74ДИ0(9.54%

-1.При02)расчетеданных. длягруппы

ожиренибылиполученысл результатымдующиевтечением30:сяцев

сердечно - сосудиссобыслучаиповышениятыеАДснизилисьна34% (95%

ДИ, 25%

-43%) длягруппыА, 37%ДИ28%(95%

- 46%)длягруппыВ, 44% (95%

ДИ, 32%

-55%)длягруппыСина16%ДИ, (95%

-27%)длягруппы

D.

124

Основы,квонымторыйдом

сделаиссл,былоедователито,что

сниженпотреблениянатриявесаможетбытьэффективнымне

фармакологическимвмешательствомдлясниженияАД[

202].

Данныеиссл дования

TONE былиподтведругимк упнымждены

исследованием TOHP.Висследованиебыловключено744 (

TOHP I)и 2382

(TOHP II)человекасущестболеемолвенноозрастаотдого( 30лет54),

потребленатриябылосокращеноиеммоль44/сути ммоль33/сут

соответ.УчаистникиследованвенноимеливыснормальныекцифрыАДя,

ихвессоставлял110

-165%отнормальноговеса.Цельисследования

– оценить

влияниеснижпотреблениянатрияпос

ледующиесердечнососудистые

событОНМК( ,ОИМиЧя

КВ)Исследование. продолжалось:

TOHP I 18месяцев,

TOHP II – 36-48месяцев.Был

и полученыследующиерезультаты:на25%

снизилсярисксердечно

- сосудиссобыпосравнениютыхийгруппойконтроля

(RR – 0,75,ДИ, 95%0,57

– 0,99,р=споправк0,04)навозрастрасуи, йл

значениясоставили30% (

RR – 0,70,ДИ0,953%

–

0,94)Выводкоторый.

сделаиссл,снижедовади потреблениятическогониеелинатрияулучшает

долгосрочныйпрогнозулюдейфакторами

риска[

48].

Впривышеедёнкрупрабныхылапоказанаотахэффективность

важностьдиетическогосниженияпотреблениянатриявобычныхпопуляциях,

однаковэтихработахнеизучалосьвлияниеснижпотреблениясолиулюдей

сфенсоменомль

–

чувствительности.Известно,чтоприувеличении

потребнатриясольения

– чувствитлюдиболсклонныеповышениюльне

АД.Последниеработыпредп,чтвосновефенлагаютльмена

–

чувствительностилежитдефектобрнатрия,кботпроисходиторыйкев

проксимальныхканальцахулицсАГ[

45]Соль.

–

чувствительностьреже

наблюдаетсяумолицАГодых[

127]Онанаиболее. характернадляпожилых

людей,дляпредставителнеграсы,оидноюдяизолированнойей

систолическойгипертензией иснеблагпроАДприятнымфилем"non

- dippers".

Висследовании,прокорпопуляциинномйской,распространенность

соль – чувствительныхсоставляла27,7%негипертензивной(17,6%группе

125

51,6%сгипертонией)Вэтом.

исследованиибылоинт,ересно

чтов

негипертензивнойгруппеисходноеАДсоль

- чувствительныхоказалосьвыше,

чемисходноеАДвгруппесоль

– резистентных.После1

-ойнеделинизкосолевой

диетыуровеньАДбылсниженнегипертензивнойгруппесоль

–

чувс,тогдавителькакуровеныхь

АДвгруппесоль

–

резистентныхне

поменафонеизкосолевойялсядиеты[

175].

Weinberger в1986годупоказ,что73%алциентсАГнегррасыовидной

былисоль

– чувствительпосравнениюыми

с56%европеоидныхгипертоников;

вгруппенормотензивногонаселен

иячасольтота

–

чувствительностисреди

неграсысостоидной36%,ауевропеоиднойрасывляла

– 29% [200]

Внашем

эпидемиологическомисследовании

мытакжеизучали

распространённостьфен льмена

– чувствитепотреблениясолив ьности

московской популяции.Вкачествегруппизучениябыливзятыпациентыс

изначальноприсутствующфактор,такаИСАГиммик, ими

абдоминальдиабетожирение,сахар,прАДоыйфиль"non

- dipрers",в

контгрбылиуппуольнуювключеныздоровыепациенты.Понашимданн

ым, 59%

включенныхисследованиепациентов

c

гипертониейоказались

оль –

чувств,наительнымибольше

еколичествооказалосьгруппе"non

- dipрers" –

61%,авгруппахИСАГ,абдоминальожирение,сахардиабетоеый

– 60%в

контрольнойнегипертензивнойгруп

пе26%Нашиданныесоответствую.

транние

проведеннымисследования

м,какговорилосьвыше,профильАД"non

- dipрers"и

соль – чувствительностьпоказаливыскорркуюм собойждуляцию.Как

предположилирядисследователей

,

этосвязановысп треблениемкимсоли

днем[

69].

Внашемисследуровеньп ваниитреблениясолисоста13,7граммвлял

сутки,максимальнодограмм20!Возвращаясьрезультатамисследования

InterSalt,

можнопроследитьту

жединамикупотреблениясолив

ре,что

составляетотдо712грамм,чтозначительнопревышарекомуровеньндуемыйт

приемаг5/сут

[183]По.уровнюмаксимальногоприемасолимыприближаемся

такимрегионамстрадиционновысп треблениемкимсоли,какКашмир,гдеон

126

составляетдогра27

ммвсутки

[87]. Такоевыспотреблениексолив

московскомрегипр изнеисходит

-затого,чтовосновноймаснаселение

потребляетпредвариобработаннуюпишу,такжеельнопродукты

,

произвна едфастфудаенприятиях.Понашимыеданным

, 59%населения

потребляютполуфабрикаты55%

- фастфуд,тогдакакдомашнююпищу

потребляеттолько47%Причемэтопрослеживалось. вовсехгруппах,особенно

ярковидногруппек ,нтркотсостоялилямолодыеруюнегипертоники

(полуфабрикатыпотребляло67%,фастфуд

- 67%,домапишунюю

- 33%)Как.

известно,предварительнообрабпищс держитнаибольшееннаяколичество

соли.

Однаковходепроведенияисследмыстолксоваследуюнулисьия

щими

проблемами: Определени1)

есоль – чувствительностиметодом«R.J. Henkin»

оказалосьнедостатинформат,всвязичноширокимд внымапазономсредних

знач,врезультатений

, иногдабылопр блематичноточноопределитьуровень

соль – чувствитель.Дляувеличенточцелесообразнейностиспользоватья

метсонагрузкилевойдики. Шк2)

ала«Charlton:такжеявляетсян Salt Screener»

точнымметодомопределенияуровняпотреблениясоли,нопозволяетдостаточно

быстросоставитьпредставлколичпотреблянатрияствение.Болемогое

надежнымспосявляетсяобомпределесуточнойэкскрециинаие

трия.

Такжебылаизученасвязьмеждууровнемпотреблениясолииндексом

аугментИА()Ростзн. аИАцииченийпрямопропорционаленпотреблениюсоли.

Точнотакжезависимостьяпрослеживаласьотношениидругихпоказателей

центральнойгемодинамики

– центральногоАДЦАД()искоростипульсовой

волныСПВ()Этиизмененсвязаны. могутбытьизменениями,которые

происхвэндотелииусдятудоволь

– чувствительных.Рядисследований

показал,чтоус ль

– чувствиткрысизмстенкельнесосудовпрныхия

и

высокосолевдиетепроисхраньше,чемодятвышаетсяйАД

[111]. Эти

изменениявстенкесосудвызваныповышениемтонусашечного,

127

перестройкойэндотелия,утолщением

интимы-медии [110],что , несомненно,

сказыванапоказацетсянгемодинамикеляхральной

и.

Внашейэпидемиочастиисследованиямыогическойпопыталисьубедить

пациенснизитьпо ребленовотказаться, липрпищиие, ма

приготовлепитанияйкомбинатахбыстр.Одоэтогопривелоако

выраженномуположительноэффе,таккакмакситумау

льночегоудалось

добиться – этоснизитьуровеньпотреблениясолинаграммав2 сутки.Даже

несмотрянато,чтоснижениепотребсолибылонестзеначительноия,это

привелокснижеЦАДгруппахнию25

-40%Такжем.ожнотметить,чтов

группеспрофил

емАД"non

-

dipрers"у 20%

(р<0,05)изменилсяпрофиль

суточногоАДисталсоответствовать«dippers».

Хотяснижениеуровняалиментарнпотреблесолибезсомднгоине яия

изсамыхпростыхиэффективныхспособовренопрот,естьисследования, кции

котпорые

казывают,чтоснижениепо солиреблениянетолькообладает

тубулопрдейств,ниснижаетотективуровеемпротеинурии,хотяьым

мехаэтогоещенизвестензм[

89].

Естьисслед,котповрыек,чтоаснижениениязываютпотреблениясолине

толькоснижаетАД,

нои бладаеттубулопротективнымдействием[

89].

Несмотрянаэффективннизкосдиетыснижение(оцифрлевойстьАД

улучшениепоказателейИА,ЦАД,СПВ),привержпациекнейбылантостьв

миним.Понашимданнымльнатолькопациентов5 продол%

жало

придерживаетсяэтойдиеты.

Наиболеевыраженноевоздейнажёсосудовткостьвиенатрийурез

оказываютдиуретики[

49], вменьшстеппре,влияющиенийпарнРААСаты

, и

антагонистыкальция.

Всвязивыше

сказаннымв

клиническойчасти

нашейцельюбыло

воздействоватьнатрийурезпоказаценгемодинамикитральнойелис

помощьюпетлев

ого диуретикаторасемидаразным

периодом полувыведения.

Посколькубольшинстводиуретиковявляютсяорганическимикислотамиили

основзнач, степенисвязанныямительнойбелками

и,ониактивно

128

секретируютсявпросвет

проканальцевсимальных,где

достигаютточкиприложения.Периодполувыведенияопределяет

продолжительностьдействдозированияреж .м

Приназначениипетлевдиуретикас огопериодомткимполувыведения

наблюдается пикообнат,азатемрийурезазныйзначительныйпоследозовый

антинатпер(етенциодйуретическийнатр),связанныйиясоснижением

концентрациипрепаратавсывороткекрови.Пикообнатрийурезп азныйиводит

костромупоражениюканальцевбольшимколичеством

натрия[

167],причемэти

измнеобненпрбыстроматимыизбыточномявыведениинатрия[

61]Эти.

данныеподтверждаетнашеисследование,примененииторасем да

IR был

отмеченпикнатрийурезавточке09.00

ч-12.00ч,тогдакакприменении

торасемида SR пикообнатудалрийурезаазнизбеж.осьго ть

Приэтоминтересно

то,чтоприеметорасемида

SR

наблюдаетсябоплавныйеенатрийурез,

отсутствуютпики«»,ноплощадиподкривымиторасемидаIRSR (

SIR =

13603,8 см 2 и SSR = 13741,2 см 2)статистическин

еразличимы(>Это0,05).

означает, торасемид

SR и IR имелиодинаковоенатрийуретдейств,

ическое

ноуторасемида

SR отсутствовалипики«»

натрийуреза.

Этиданныеподтверждданнымилитературы.Т,висследованииютсяк

A.J.

Reyes [159]изучв30алосьриантовдозировандиурет: 2 икряовки

петлевыхдиуретикмузолимин( мг20 расемидв2,5мг)былиоцененыкак

недиурет.Большинстводругихизученныхческиедозировокп тлевых

диуретикнапри( ,фуросемид40вторасемидерг510

мг)посуммарному

24-часовнатрийуроказалисьмуменэффективнымизуе,чембольшинство

диуретиков,воздействующихначальнотдистальныхелканальцев

(например,гидрохлоротиазид25мг,ксипа0 10,40мг)Одинаковым.20

эффектомоблагидрали

охлоротиазидмг25фуросеммг80.Наличиед

антинатрийуретическогопериомежду6примен24а петлениивых

диуретикделаетбольшзвэтихпрепаратовнстворовокдажеменее

эффективными,чемтиаздиурет.Фуросемиддныемг80торасемидкимг20

оказалисьединственнымипетлевымидиурет,ко орками24ысе ли

-часовой

129

натрийурезболеечем60%Было.

показано,чтонатрийурезвследза

однокраприетмомдиуретикалевогонымдлилсялишьнесколькочасов,через

5-6часовэкскрециянатриямочойп

риближаласькуровню,сопоставим

омус

плацебо.Тос6ть

по24часдажеторасемиднеэффективен,кумулятивныйего

натрийурезсопоставгидрохлоротмзасчетноналичияазидом

антинатрийуретическогопериода.

Ещеоднимфактором

, снижающимэффективнос

тьдиуртерапиитической

,

являетсярикошретенцина,котораянаяия

, всвоюочередь

, приводитк

сохрансимптомениюрдечнойнед ,статочностивтакжетребуетповторного

введпрепарата.ния

Проведение мочтегоннойрапиинеобходимоприХСН.

Петлевыедиу

ретикискороткимпериодомполувыведения,резкоувеличиваю

т

концентрациюнатрия

, попадающеговдистальнканалы,чтоприводите

активациитубулобратнойгломерулярнойсвязи.Врезультатевыделя тся

аден,происходсужениезинафферартериолыишемиянтной(ТИТ)

снижениепочечнкров,атакжекаповышениегореабсонатиэтриябции

о

состояниеназываетсярикошетсиндр.Онхарактеодлямомдиусретиковно

короткимпериодомполувыведения,например,такихкакфуросемид[

74].

Сцельюизученияретенцпровелинатрмыдополнительноея

исследованвлияние,которомизучалосьнаэтотфен

оменторасемида

IR и SR.

Каквидноиз

вышепредставленныхрезультатисследпримененииования

торасемида IR можнонаблюдарезкийподънатренцьмс(09иия.00

ч до

15.00ч),авосстановлениереабспр толькорбцииисходит24.00

ч-03.00ч,т.е.в

течениепримерночасов10послеприменендиуретскороткимпериодомяка

полувыведнаблюдаетсяусилер нияабсонаяатрбция

.

Однакопри

примененииторасем да

SR такого эффекта ненаблюдается.Наширезультаты

соответствуютранеепроведеннымфармакодинамическ

имисследованиям.Так

, в

исследованиях, проведенных Barbanoj MJ

исоавт. [

24, 25],

сравнивались

фармакокинетические профили торасемида IR и SR. Авторыпоказали,что

торасемид SR имелбонизкуюскоростьееабсорбции,.е.болеенизкую

максимальнуюконцентрациюдлительныйпериодполувыведения,связичем,

130

наегофоне

болееэффективный

постоянныйнатрийурез,который

захватывалпериодболееактивногопероральногоупотребления

соликак(

известно,этодневныеч)асыИз.ранпроведенныхние исследований

известно,чточемменьшепериодполувывпетлдиурет,темвогоденболееияка

негатвлнаинатрийурезяв ониеказываеттемболеенеблагоприятный

прогнозупациентовс

ХСН[

47].

Внашемисследовании

торасемид IR,

облабодлитающийеепериодомполувыведльным,чемфуросемид,не ния

лишэтогонеблагоприятногоэффекта.Предотвратитьэтос стм жяние

внутривенкапельвведениемдиуретиканым,случаефуросемидом,

тем

самымобеспечитьегостконцентрациюяннуювкрови.Однакопост янное

внутрикапельведиуретикадениеноеневсвозможетногдане

проводитьсядлите,такомл,какьноучаепоказывсвоейра,мблиогутте

помочьдиуретикисувеличенным

периодомполувыведенияпрепарата.

Какбылопоказановыше,примененииторасем да

IR резко

увеличиваетреабсорциянатрия,этонегативноказываетсянафункцииТИТ.

Однимизспособовадаптацииканальцевоздействиюповреждающихфакторов

(втом

чиизбыточногослеколиченатрия)являесинтезтолстойася

восходящийпетлеГенбеТНРлека

– крупногогликопротеида

, которыйявляется

главнымкомпонентомгиалцилиндров,новыхэто

т белокприсутствуетмоче

здоровыхлюдей

, составляяприэтомпримерн

о50%всбемочихлков[

16]. Белок

ТНРобладаетингибирующимдействнавоспалнтемпочениерстиции[ к

27,

131]В.исследованииA. K

ottgenссоавт.

, основанномнапринципеслучай

-

контроль,исследовалосьможетлибелокТНРиметпрогновльстическую

отношенииразвитияХБП.Исследователипришликвыводу,чтоестьвысоко

достовернаясвязьмеждусниженнойскоростьюклубочковойфильтрации

уровнемэкскрецииТНР[

101].

В году2004

Torffvit ссоавт.провелиработу,цельюкоторбылой

установитьвзаимосвязь

междупотреблениемсолиэкскрециейбелкаТНР.

Исследбылпровна30пациентаханиееденосартериальнойгипертензией,им

былапроведенадлябапределениясоль

– чувствительности,ходекоторой