диссертации / 2

11

2. Связьнатрийурезаиндекса

аугментацииим сныйет

, прямо

пропорциональныйхарактер:чемвышенатрийур,темвышеиндексз

аугментации.

Результатыисследоввнедрепрактикурабонияы

тытерапевтических

отделенийГКБ№4ДЗг.Москвы,атакжеприменяютсявучебпроцессеаом

кафедревнутреннболезниобщфизиейхРоссийскоготерапииНационального

ИсследовательскогоМедицУниим.верситетанскогоН..Пир. гова

Апработыоация

Основные положениядиссертацрабылотыионной

доложенына

совместномзаседаниикафедры

внутреннихболезнобщ й

йфизиотерапии и

кафедры пропедевтикивнутреннболучевойезнейагностиких

Педиатрического факультетаГБОУВПОРНИМУимени..Пирогова

Минздрава РФ,сотрудниковтерапевтическихотделений

ГБУЗ г. Москвы «ГКБ№

4» ДЗМ.

ДокладНатрийурез« :клиническиеособенностипрогностическаярольу

больныхартериальнойгипертензией».НациVIIIконгальныйр,апевтовесс

2013г.АрутюновГ.П.Драгунов, .О.Со,

коловаА.В.

Публикации

Потемедиссертацииопублстатей6 , нихзкованоцентральнойпечати

–

4,получпат1 наизобретение.

Обзорлитературы

АртериальнаягипертоАГ()привлекнияманиеет

исследователей нетолько

из-засвоей

распространенности, из

-затого,чтоявляетсяважнейшим

факторомрискаразвитиясердечно

-сосудиссобы[ тыхий

15]В.1856году

Ludwig

Traube [63]пред,чтпоиграютчкилопределеннуюжилрольвпатогенезе

артериальнойгипертнаосн ,чтованииго

гипертонсосудистыея

заболеваниячастосвязаныхроническимзаболеваниемБрайта.Последующие

исследованFrederickотрэтуиядею,цMahomedкаконклисообщил,чтоу

пациентовможетнаблюдагипеортиьсясутствиионклиническихя

признаковзабо

леванияпочек[

154]. Взаимосвязьповышенияартериального

давленияАД)(поражпочизучаенаниякпромногихтсяяжениилет,в

настоящеевремяневызывасомнетни

й,чтоп действительночкииграю

т

ключевуюрольпатогенезегипертоническойболезни[

75]Уже.

в 1940г F.

Volhardобнаружявляются,чтоп чкорганоми

– мишеньюприартериальной

гипертензии[

83, 4]Даже. незначительповышенуровняАДповышаетиоеск

развитияхронипочнедостаточностискХПН(ой) [

187]. Какизвестно,лица

свыснормальнымкАДиболеееютвысокийрискразвития

сердечнзабо,чемсосудлицаевнормальныминийцифрамистыхАД[191],

этобылопр демонстрированоисследовании

HUNT 1 где[130],

предгипертензияувелХБП.скчивала

Поданн

ымисследования

MRFIT

(Multiple Risk Factor Intervention Trial – исследовано322пациента,544

Klag M. J.

исоавт., 1996) [

98]и Okinawa Study (исследовано98пациентов759,

Tozawa M.и

соавт., 2003) [

186], былопоказнегвланотвысокогоияАДннаире

иск

развитияХПН[

4]Поражение. почк

ек какоргана -мишенивстречаетсячастопри

гипертоничеболезниупацсдругимиентовсердечнокой

-сосудистыми

заболе,особенновсочетааниямихронисердечнойскойи достаточностью

(ХСН)Долгое. времяисследовате

лейпривлекалклубочковыйап очек,арат

однако,в

послврзначительноеднеемявниманиесталоуд

еляться

13

тубулоинтерстициальнойтканипочек

(ТИТ),таккакпомнениюрядаавторов

еепатологическийпроцессзатраньшегива[

т

166, 4 ].

Невызывасомнетния

связьизбыточнпотреблениясоливышениягоАД,

какпоказываетрядработ

, этакжеоспособствуетвреждениюТИТ.Крогоме

,

некоторыеисследователипришливыводу,чт

ооднойизпричинГБможет

являтьсяизменение

выделениянатрияпочками,

хотя механизмыэтогоещедо

концанеизучены

[163].

1.1.Влиянияпотреблениясолина

артериадавлениеьное

Ещев году1961ArthurпервымобъяснилсвязьGuytonмеждуАД

потреблениемнатрия[

78 ; 79; 160]Также. этоп дтвердили

Borst и Borst-de Geuss

[177]. Авторы пред,чтпориложили

артериальнойгипертонииможетбыть

физиологическийдефектвспособносорганизмавыводинатрий. ьGuyton

показал,что

, какправило,выделениенатриявозраст,когдает

происхрезкодите

повышениеАД;улицсартериальнойгипертони

ей,однако,АД,требующее

выделеанатриевойнойияагрузки

,

выше,чемулицбезгипертонии,

разницапредставленадезменениякривойдавление"

- натрийурез"вправую

сторону,болеевысокиецифрыАДнеобходдлядостиженияравновесиямы

междуэкскре

тируемымпотреблянатрие[ мым

55]. Brenner исоавт.

предп,чтэтоложили

можетбытьсвязановрожденным

сокращениемчисла

нефронов,ограничивающихльтрациюнатрия[

128].

Какизвестно,индейцы

Yanomamo досихпорведутобразжизнипервобытных

лю:ихдиетасодержитейоченьмалосоли(1

± 1,5мэквнатрия)насыщенных

жир,онип втребляютбольшоеколичесовощейфрук, т реньев[

144]С.

возрастомунихАДнеповышаетбольшая,хотячастьжизнисв

язанас

повышстресс.Однако,ннымонигдагрируютввенесуэльскиеили

бразильскиегороданачинаютвестизападныйобразжизни,какостальное

населениеэтихгородов,начинстрАГ,избыадаютмассойьтелаочнойиуних

развиваетсясахарныйдиабет

[120].

ВРоттебылопродамеисслведпоизученодвлиянвасолииюаея

изменениеАД

. Младпенцеврвыхмес6.жизнипроразделилизвольнона

14

группы:группа,получавшая

высокосодиету,имелаевую

систоличеАДвсреднемна2,1ммрт..вышекоет,посра

внениюсовторой

группой,получавшейнизкосолевуюдиету[

85]Пятнадцать. летспустягруппа

детей,котпобольшеелучараяко солиичествоавремяпервыхмес6.жизни,

имеласистолиАДзнавышечительеское(срнад3,6ммнрт.стем.о) [

72]Эти.

данныеу

казываютнавозможностьпа офизиологсозданияусловийческого

путемвысотреблекосоливгрудвозрасте,ндлотрицательногоиям

многвоздействиялетнегонаАД.

Впортугальскомисслед,котпроводваниироедвухдеревнях,удалось

успешноснизить

потреблениесоли

[65.]Жители. однойдеревнибыли

инфотор,какуменьшитьированыпотреблениесолираци,освненно

отношперепродуктоврабониипи,танжителидругойныхиядеревни

– не

имелитакойинформац.Потребсокращеноесолбыилиопри

мернона50%в

первойдеревне, слиудитьпо24

– часовойэкскрециинатриямочой.Задва

годаэтопривелоксущественнымразличиямуровн

я АД ужителейпервой

деревни

посравнению

АДужителейконтрольдеревниой

,гденбыло

сокращпотрсолиеблениено

[120].

Какизвестно,потребсоликолеблетние

сявмиревдовольношироких

пределах,особенномнп готребляютвтехлирайонах,гдекэтомуесть

истоприческаяедрас,нап, римероложенность

вКашмиресредняя24

– часовая

экскрециянатрияугипертоников

составляетпримерно27г/сутки[

87]У.жителей

шестиСоломоновыхОстров

ов образжизниничемнеотл,заискчалючениемся

того,чтонаостровеLau

готовипищусоводелТихоокеанскогоенойзалива,

следовате,получалинейбоколичествольношсоли[

147]. Вевропейских

стрнанахселениепотребляетбольшоеколичепродуктовсоскрытой«тво»

солью,нап, рошедшихимеробрнапредпрботкубыстрогои,ятияхтания

полуфабрикатов..Так

, вВеликобритапотреблесолисоставляетг9нии

соли[ 173]В.иссл

едовании InterSalt [183]изучалосреднеепотролиьвбление

мире,тольков3

-хцентрахпотреблениесолисоставило

менее 3г,поостальным

15

центрамонок лебалосьотг7до12г,

причемпрослеживаласьчеткаясвязь

цифрамиАД[

120].

Среднеепотребление

соливМосквесоставляет12г

всутки

.ЖитТвзаелир

суткивсреднемпотреб12,2гсо[лияют

5].

1.2.Соль – чувствительность

СнижеснижениеАДвответна потреблениянатрияпищейможет

варьироватьсязначительнойстепени,этоописакакфесономен

ль-

чувствительности[

201]По.некоторданным,околотретинаселениявмире

соль – чувствительны,некоавсклонныторысчи, этооднаатьиз

основныхпричинраспрАГособенно, страненностивпожиломвозрасте[

201]В.

эпидемиологическомисследовани

и GenSalt,проведенномнавзрослых1906

китайц,изучсвязьмеждуахлась

употреблениемнатрияАД,так

жеониизучали

распрсольстраненность

– чувствительности.Вкачекритерияольве

–

чувствпризмесредтельнималиАД≥ости5%Исходяияегоэто.з

го

критерия, 39%исследуемыхкитайцевоказалисьсоль

– чувствительными.Кроме

того, соль – чувстчашевистуельречаласженщин,пожостьулицлых

болеевысокимицифрамиАД[

82, 43]. Morimoto ссоавт. [

129]наблюдалигруппу

соль –

чувствительных

соль – резистентныхбольныхгипертонической

болезньюГБ()втечение17летпоказали,чтос ль

–чувстявляитетсяльность

независимымфакторорискаразвитиясердечно

– сосудиссобы[ тыхий

45].

Weinbergerв1986годубнаруж,что73%пацсАГнегрилентов

оиднойрасы

былисоль

– чувствительпосравнению56%европеоидныхгипертониковыми,

группенормотензивногонаселениячасольтота

–

чувствительностисреди

неграсысостоидной36%,ауевропеоиднойсывляла

– 29% [200]АД.,каки

многдругиеф зиол

огическиважныедляжизничерты,наход

ттсяпод

мультвлвид, геннымян,сэтисвязанаеммотакаявысокая

распрсольстранённость

– чувствительностилицнеграсы.Втеплоидн йм

климатеАфри,беднсольюкоигонт,нанизкосолевойнентади,человекте

тал

16

соли,анедляэкскрецхронически

чрезмепот,в≥р10ебленияного

-20раз

превышающегофизиологическую

потребность(8

-10ммоль/д) [

132]В.более

позднихисследованияхWeinbergerдок,чтоу фроамериканцевзалпожилых

людейсАГ

, АДсуществозрастаетувеличениеменноязипотребления

натрия[

201]У.пожилыхлиц,снизкимсодержаниемнатриявдиетемо

жет

происходитьнеадеквсохрнатриянение[ное

62],втовремякаквысокое

содержаниесоливдиетемо

жетпривестикотносительнойне

способности

выводиизбыколичествонатрияочноеь[

119].

Такжеизвестно,чтонекг торыермональныеиаутокриннсистем, ые

такие

как:РААС[

106, 205, 188],симпатнервнаяистемыческая[

178, 207, 38],инсулин

[81; 162, 67],брадикининоваясистема[

64; 20 ],предсенатрийуретическийдный

пептид[

20, 100],оксидазота[

26, 68],иэндотелин[

70 ]вовлекаются

патофизиологиюсол

ь – чувствительности[

45].

Однойизосновныхпричинразвитияэтогофеноменаявляетсяизменение

функцииэпителиальныхнатриевыхканалов(ENaC)

,

локализованных

дистальныхканефронаальцах.ДеятельнENaCнахподконстьисяролем

альдосте,ключевегулирующегого,рмонанаводно

– солевойбаланси

поддерживающеготемсамымАД.ПовреждениеENaC,напримвследствиер

наследственныхилиприобр

етенныхпричин,сопровождаетсяАГ[

140]Кроме.

того,

известно,чтоэ

питеклучаиальныеетки

ствдепозицииуют

интерстициальматрфиброзтканикса,чтоприводитнок йго

прогрессированиютубулоинтерстпоражен[ ициальногоя

10, 59]Исследования. ,

проведенныенамоделяхмышейпоказали,чтогеныENaCмоигважнуюутрать

рольвсоль

– чувствительнойАГ. Pradervandсоавт.изучалиживмотныедели

мышейссиндромудалениемLiddleкоСнцаENaCβ

-субъединицыотCre /

loxP-опосредованрекомби.Принормаойции

льномсодержаниинатриявдиете

мышисмутациейLiddleгетерозиготные(L):гомозиготные/ +)(L / L)

развинормальновтечалисьпетрехниервыхжизнисяцев,аихАД

соответстгруппеконтроля.Подвлияниовалопотрвысокогоеблениям

количестванатри

я,умышейссиндLiddleразомомвысокоеивалисьАД,

17

метаболическалкал,гип зкалиемияй

и

это сопровождалосьгипертрофией

миокардапоражениемпочек[

208, 155]С.другойстороны,мутацияв

субъединицах ENaC можетвызыватьпсевдогтиперальдестеронизм

I,который

являетсянаследствформойтяжгипотензлннойпотерсоли[ ии

41].

Также выполнены эксперимиссл, ентальныедования

вкоторых

у Dahl соль –

чувствитекрыстубулоинтерстицьныхпов азвиваежденияальное

лось ещедо

настугипертонииления[

86, 90]Авторы. пред,чтповреждениелагалипочек

можетбытьследствиемпериодическогоподъемаАДуэтихкрыс[

86, 92]. Sterzel

Rи.соаB.в. висследованииоемтдлявыясненролипочекразвитиия

гипертонииуDahlсоль

– чувствительных(S)крыспосравнен

июсустойчивыми

(R)крысамилинипроанализиJR функционаморфоовальныеогические

изменениядопослевведения8%атакжеманифестациюNaCl,гипертонии.

ГипертонияразвиваукрыспоS, ласьучающих8%нанеделе8NaCl,крыс

получающихS 0,9% Na

Cl,нанеделе10.Альбуминурияпротеинуриябыли

обнаукрдоSужысвве8%денияныпрогреNaCl

ссировалинезависимоот

диеты[

180]Ещев. одномисследовании,п

роведеннымтак

жена

Dahl соль –

чувствительныхкрысах,былопоказано,чтопоследнихпривысо

комуровне

потребленактивируютсясолитакиепровоспфа торылительныек

NF-kB,

TNF-αиэток ррелируетсинфильтрТИТвоспкалцепритейкамиельными

гистологическомисследовании[

77].

Такжеизвестно,чтонатриянымогутизменятьханическиесвой

ства

эндотелиальныхклеток

, такимобразом

,

влиятьнафункциюэндотелия[

104

143]Приболее. подробнрассмповеэндотелиальныхемрхнклеииос ок

былопоказано,чтоэндотелиальныйгликокаликс(

EGC),анионныйбиополимер,

покрывающийвнутреннюю

поверхность кровеносных сосудов [157, 190, 199],

участвует в механизмах гомеостаза натрия. EGC способен времехранитьно

преимущественноионынатрия[

30, 176]. EGC, видимо, служитвкачествезащиты

отбыстрогопоглощениянатрияклеткамичерезэндотелиальны

е ENaCs и, тем

самым,

замедляет,вопредстеп,потоклионовенатизнойкрвияови

18

интерстиций[

141]Натрий. намного

быстрейпоступаетвэндотелиальные

клеткичерез

ENaCs,когда EGC

поврежден,на, высокомиуровнемер

потреблениянатрия[

142].

Регулярноедобавлениесоликпищепришчеловекаэволюцию≈6000

-8000

летназад,всвязиразвитиемсельскогохозяйстваживотноводства

и

потребностью иметьсущественныйрезервпи,следщи,сохранитьвательно

пищуто(естьпосолитьмясо,рыбу,овощи,мо

лочныепродукты)Этновому.

рискучеловечподвслишкомепоздстворглосьдлягенетическойадаптации

путеместественноотбора,особеннопотому,чтопатофизиологическиего

последстпочтивсегданьберутвоюияввидесердечно

-сосудистых

заболеваний (ССЗ),нетрудоспособностисмерти[

179].

1.3.Натрийурез

Ещевконце1970

–80-хгодовмех«анизмвление

–натрийур»былтщательноз

изученгруппфизиологвоглавейсA.ПGuytonмногочисленныхвслеопытов.

наизолированныхпочкахчеловекаживотныхэти

исследователисумели

представитьсложныесоотношенмеждувеличАДпочечнойиэкскрециейнамия

натрияводы()видеS

– образнкривпочечнойфункции.Оначетко

демонстрируоказывает,чтосамопосебеАДрешающеевоздействиена

величинунатрий

–,гидру реза.ЕслиАДповышается,напри,до150мрт.мст.,ер

тонатрий

– игидрурезувеличиваютсяраза3.Отрицательныйбаланснатрия

водысохраняетсядотехпор,покаАДнепонизидо100ммрт.с.тся[

9].

A.Guytonвпервыеназвалспосоувчбностьекличиват

ьмочеотделениевответ

наповышениеАДпрессодиу,аспособностьрезонымувеличиватьвыведение

натрия – прессонатрийурезом[ным

6, 13]Если. жеАДпонижаетсядоуровня

менее100ммрт.ст.выделение, почкаминатрияводыначинаетуменьшаться.

ПриАДок

оло50ммрт.ст.диурезпрактическипрекращается[

9].

Kimura и Brenner [97]показали,чтокривыедавл ние

–

натрийурез

различаютсяусоль

– чувствительныхсоль

–резистентныхпациентов

гипе.Крттони, гомепредложилиейтриосн вныхчечныхмехан

изма,

приводящкразвитгипертонии:повышениехюклубочково

–

сосудистого

19

сопротив,снижениецеломения

ультрафильтрациивпочках

увеличение канальцевойреабсонат. риябции

Также Johnson и Schreiner [93]подчеррольмикнулирососудистых

повреждений

тубулоинтерстициальногофиброзавразвитиисоль

–

чувствительгипертонии,сдвигаякривуюдавлениеой

– натрийурезвпр

аво.Они

показали,чтовведение

ангиотензинаII [

113]ифенилэфрина[

91]может

приводитькповреждепочечмикрососудовнтубулоинтерсыхию

тициальному

фиброзусоль

– чувствительгипертонии,дажекогдагиперактивностьой

симпатическойсистемыРААСбыладостаточнократкосрочна.

Похожие

изменениявпочках,так

жебылиопвнесколькихсаныэкспериментальных

моделях:вмоделициклоспорин

– индуцированнгиперт,моделийн и

естестстарениявмоделяхенногосоль

– чувствительнойАГ[

45].

УздоровогочеловекаэкскрецияNa+мочойпрямопропорциональна

количествуNa+организме,результатечегоколичNa+колеблетсяство

незначительно,хотяп

оступлеможетворгаколебатьсянивзмзначительных

пределах.ТаккакфильтNa+вклубочкеиреабсуется,ннербируется

секретируется,вканальцах,токоличестэкскретируемогоNa+воторичной

мочежетпределятьсятолькоклубочковойфильтрацией

канальцевой

реабсорбцией[

10]Если. увеличитьпотреблениесоли,тоэкскрециянатрия

прогрувеличиваетсяссивнопримерноза3

– 5днейдостигаетпостоянного

уровня,равногопоступле.Втечениеэтогопериоданаблюдаетсяию

положительныйнатриевыйбаланс,

опровождающийсязадержкойводы

соответствующимувеличениеммассытела.Затем

, вответнаувеличениеобъема

внеклеточнойжидкости

,

возрастанатрияэкскрециявосстанавливается

натриевыйбаланс.Когдапотреблениесолирезкоуме,тонаблюдаетсяьшается

противопэффект.Такимобразомложный,вфизиолусловияхтветгических

наувеличобъемавн ниеклжидкосразвиваточнойнатрийурез,приготся

снижении – задержканатрия[

8]. Guyton

исоавт. [

80]всвоемисследовании

20

АД. ВоснповАДномышенслужите

физиологическимответом,

предписаннымподдержатьб

аланснатрияобъемвнеклеточныйжидкости(ECV)

внормальныхпредела.

Ухудшемеханизмов,ответстзаотношениеенных

давлен/натр,перемещийурезкривуюнаправо« »,т етк

, чтобыболеев сокие

цифрыАДбылинеобходдлядостижениявымыеленияостаточно

го

количестванатриямочой,требуемдляподдержанияг гомеостаза,таким

образом,постоянохравысокиенцифрыяютсяАД[

201]. [165].

НескольколетназадгруппедобрснормальнымвольцевАДизучаликак

бессолеваядиетасред( ммоль70нематрияв

день)ипривычная,богатая

натриемдиетав(сред185ммольнатрияемвдень) [

23]повлияетнареабсорбцию

натвприяоксидистальнмк нальцах.Придиетевысоким

содержаниемнатрияегореабыласорбцияодинаковоиженагруппецелом.

Далее исследоразделилигруппувзависимостиателиоттертилиАД,

изменившегоответнаснижениепотребсоли(я ьения

– чувствительности).

Быловыявлено,чтоус ль

– чувствитнафонихобычдиетльс нойых

высокимсодержанисолисредн( 185ммольнаем

триявдень)проксимальная

реабсонатбылазначительгруппойриябцбольшепоясравнсольению

–

резистентных.Приограничпотрнатвсбленияниирдоеднем70ммоль/сут

реабсонатвдистальныхрбцияканальцахстатистическизначимоне

различаласьв

овсехгруппах[

23; 181].

Висследовании,проведенномFolkertсоавт., зучалосьвлияниеW.

ангиотензина II нафункциюпочексоль

– чувствительнормото. ныхиков

Исследоватепришликвыводу,чтодлясольи

– чувствительныххарактерна

гиперактивацияпоче

чнойРААС[

194].

Усоль – чувствитпацинафодиельнсвысокимтове содержаниемх

солиреабсонатвпрбцияоканальцахсимабыповышенаьных

сравнениюгруппойсоль

– резистентных.

На основании этих данных,

авторы

пришли к выводу,

что реабсорбция натрия в проканасимальныхявляетсяьцах

важным фактором,

определяющим изменение отношения давлен/натр, ийурез