Кафедра: Народная медицина и фармакология

Реферат по фармакологии

НА ТЕМУ

Витаминные препараты.Соли щелочных и щелочно-земельных металлов.Средства для лечения и профилактики остеопароза.Противопадагрические средства.

Выполнил: студент III курса

3820 группы

Валиев Асрорбек.

Тема : Витаминные препараты.Соли щелочных и щелочно-земельных металлов.Средства для лечения и профилактики остеопароза.Противопадагрические средства.

План

1. Общая характеристика солей щелочных и щелочноземельных металлов

2. Группа щелочей

Соли щелочных и щелочноземельных металлов. Препараты мышьяка, селена, фосфора

Общая характеристика солей щелочных и щелочноземельных металлов.

Препараты натрия.

Препараты кальция.

Препараты калия.

Препараты магния.

Препараты мышьяка.

Препараты фосфора.

Препараты селена.

Общая характеристика солей щелочных и щелочноземельных металлов

В жизнедеятельности организмов, помимо органических соединений, имеют большое значение неорганические, в т. ч. соли щелочных и щелочноземельных металлов. Соли - это соединения получаемые при замещении ионов водорода в кислотах на ионы металлов или при замещении гидроксильных ионов гидроокисных металлов на ионы кислот. Различают соли средние (нейтральные) - NaCl, кислые NaHCO₃ и основные BiNO(OH)₂. Эти соли действую в молекулярном виде и в диссоциированном состоянии.

В растворах они диссоциируют на ионы и т. обр. проявляют разностороннее биологическое действие, но строго специфичное для каждой соли.

Соли изменяют состояние протоплазмы клеток, их проницаемость для воды и составных частей протоплазмы, понижают или повышают напряжение тканей, сохраняют кислотно-основное равновесие и активность биологических жидкостей организма. В зависимости от содержания ионов в клетках и тканях изменяется характер течения процессов обмена и возбуждения в организме. Присутствие солей натрия, калия, кальция и магния является обязательным для живых клеток. Они способствуют сохранению здоровья, обеспечивают прочность костей, имеют большое значение в обмене веществ, выполняют важные функции в химических, а также и в ферментативных реакциях организма.

Соли в недиссоциированном состоянии влияют главным образом на осмотическое напряжение тканей. Местно это действие бывает разным в зависимости от концентрации соли в растворе. Изотонические растворы в связи с одинаковым осмотическим напряжением с тканями не влияют на последние. Гипертонические растворы солей повышают осмотическое давление в крови и межтканевых жидкостях, в связи с чем увеличивают проницаемость веществ в окружающие ткани, последние теряют воду и воспринимают соли, уменьшаются в объеме, в них увеличивается концентрация веществ и усиливается физиологическая активность. После в/в введения такие растворы увеличивают лимфообразование, усиливают функцию пищеварительных желез, повышают кровяное давление, сердечную деятельность, усиливают дыхание.

Под влиянием гипертонических растворов развивается целый ряд рефлексов как по месту применения, так и во всем организме. Гипертонические растворы трудновсасываемых солей действуют слабительно и мочегонно.

Под влиянием гипотонических растворов солей развивается действие , противоположное применению гипертонических растворов. Такие растворы после внутривенного введения вызывают гемолиз эритроцитов, а после подкожного введения раздражают ткани. В практике гипотонические растворы применяют редко.

С учетом главного действия и применения соли щелочных и щелочноземельных металлов можно подразделить на три группы:

а) Соли, имеющие большое физиологическое значение;

б) Слабительные соли натрия и магния;

в) Мочегонные соли натрия и калия.

Группа щелочей

Щелочи - соединения, водные растворы которых содержат гидроксильный анион - ОН, обусловливающий их действие.

Из разных щелочей наиболее активны гидроокиси, менее активны карбонаты и самыми слабыми являются бикарбонаты.

Гидроокиси обладают сильным бактерицидным и прижигающим действием на кожу; карбонаты оказывают более слабое антимикробное и раздражающее действие на кожу.

Бикарбонаты проявляют незначитльное антимикробное и противовоспалительное действие.

В основе антимикробного механизма действия лежит изменение рН среды, дегидратация бактериальных клеток и образование с белками щелочных альбуминатов.

Щелочи нейтрализуют кислоты, вызывают разжижение слизи, задерживают панкреатическую секрецию и ускоряют эвакуацию содержимого желудка в кишечник. При наружном применении способствуют очищению кожи от жира и загрязнений, размягчают эпидермис кожи и хитиновый покров паразитов, чем способствуют проникновению лекарственных средств через кожу. Выделяясь через дыхательные пути, щелочи способствуют разжижению бронхиальной слизи и действуют отхаркивающе.

В крови быстро нейтрализуются углекислотой, кислым фосфатом и протеинами нейтральной реакции.

Противоядием при отравлении щелочами служат разведенные кислоты.

Натрия гидроокись (каустическая сода, едкий натр)

Natrii Hydrooxydum.

Белые куски или цилиндрические пластинки кристаллической структуры на изломе, содержащие не менее 95 % натрия гидроокиси.

Обладает сильным бактерицидным действием.

Применяют для дезинфекции в горячих 50 - 80 ⁰ водных растворах 1 - 5 % концентрации из расчета 0,5 - 1 л на 1 м².

Для дезинфекции шкур - 0,2 % раствор.

В качестве прижигающего средства для удаления ограниченных новообразований на коже - 10 - 15 % пасты.

Каустифицированная сода (“Каспос”) - содо-поташная смесь. Желтая жидкость, с содержанием 40 - 42 % едкой щелочи и до 2 % других солей. Дезинфицирующее средство.

Препарат “Демп” - сыпучий порошок.

Применяют для повседневной мойки и профилактической дезинфекции помещений и оборудования цехов птицефабрик в виде горячего (65 - 70 ⁰) 4 % водного раствора из расчета 1 л на 1 м² при 45 минутной экспозиции.

Калия гидроокись

Kalii hydroxydum.

Белые с желтоватым оттенком куски или цилиндрические палочки с кристаллической структурой на изломе. Легко растворяются в воде.

Кали едкое техническое с содержанием 88 - 90 % КОН.

Кали едкое плавленное - до 82 % КОН.

Применяют для дезинфекции животноводческих помещений и т. п. (2 - 10 % горячие водные растворы).

Кальция окись (СаО)

Calcii oxydum - жженая известь, получают при обжиге известняка.

Служит для получения гашеной извести.

Кальция гидроокись

Calcii hydrjxydum Ca(OH)₂ - гашеная известь.

Белый рыхлый порошок. Плохо растворим в воде (0,15 %).

Свежеприготовленная взвесь кальция гидоокиси действует дезинфицирующе, противопаразитарно и дезодорирующе.

5 - 10 % взвесь свежеприготовленной извести убивает большинство вегетативных форм бактерий. Губительно действует на блох, клопов и их яйца. Побелка помещений, помимо гигиенического фактора, имеет профилактическое значение, т. к. микробы, фиксированные на извести, долгое время не размножаются.

Применяют для дезинфекции и побелки в форме 10 - 20 % взвесей;

для обезвреживания скорлупы яиц кур, инфицированной пастереллами 0,5 % взвесь в течение 6 часов;

для известкования водоемов в борьбе с ихтиофтириозом рыб;

для известкования слабокислых и кислых почв;

для известкования соломы (1 % известковое молоко путем погружения на 10 минут).

Известковая вода

Aqua Calcis.

Это 0,15 - 0,17 % водный раствор кальция гидроокиси. Прозрачная бесцветная без запаха жидкость щелочной реакции.

Местно действует вяжуще и подсушивающе. Принятая внутрь, оказывает вяжущее действие, уменьшает кислотность желудочного сока и растворяет слизь. Образовавшийся кальция хлорид, всасываясь, способствует восстановлению кадьциевого обмена.

Применяют внутрь при отравлении кислотами, при поносах, катарах желудка, метеоризме, рахите молодняка и остеомаляции взрослых животных.

Внутрь: лошадям и крс 200 - 2000 мл; мелкому рогатому скоту и свиньям 100 - 250 мл; собакам 20 - 50 мл.

Известковый линимент

Linimentum Calcis.

Получают при смешивании равных частей известковой воды и льняного масла. Светло-желтая густая сметанообразная жидкость. Применяют наружно при ожогах.

Магния окись

Magnesii oxydum (MgO) - магнезия жженая.

Белый мягкий легкий порошок. Нерастворим в воде.

Оказывает в кишечнике образовавшимся хлоридом магнияч в желудке слабое послабляющее действие. Магния окись адсорбирует газы (1 г магния адсорбирует до 1 л СО₂ ), нейтрализует кислоты, осаждает из соединений тяжелые металлы.

Применяют при гиперацидных катарах желудка, тимпании преджелудков, остром расширении желудка у лошадей, отравлении солями тяжелых металлов, кислотами, при отравлении мышьяком, солями фтора. Назначают в форме болюсов, пилюль, кашек, микстур.

Дозы: лошадям и крупному рогатому скоту 10 - 25 г; мелкому рогатому скоту 5 - 10 г; свиньям 2 - 5 г; собакам 0,5 - 1 г; кошкам 0,25 - 0,5 г.

Magnesii trisilicas и

Manesii subcarbonas -

порошки нерастворимые в воде, применяют наружно как присыпку, внутрь при повышенной кислотности.

Натрия гидрокарбонат

Natrii hydrocarbonas (NaHCO₃) - сода питьевая.

Белый кристаллический порошок. Растворим в воде.

Выпускают в порошке и таблетках по 0,3; 0,5 и 1,0 г.

Применяют в качестве слабого антисептического и противокатарального средства наружно в 3 % растворах при поражениях слизистых.

При сильном ацидозе и миоглобинурии лошадейц, гемоглобинурии, ацетонемии и токсемии коров - в/н и в/в в виде 5 % раствора, приготовленного на стерильной дистиллированной воде.

Дозы:

внутрь внутривенно

лошадям 20 - 75 г; лошадям и крс 20 - 40 г;

крупному рогатому скоту 25 - 100 г; мрс и св. 2 - 6 г;

мелкому рогатому скоту 5 - 15 г;

свиньям 2 - 6 г;

собакам 0,5 - 2 г; собакам 0,5 - 1,5 г.

Бикарминт

Bicarmintum.

Таблетки, содержащие натрия гидрокарбоната 0,4 г;

натрия хлоида 0,2 г;

натрия бората 0,4 г;

ментола 0,004 г.

Применяют в качестве антисептического и противовоспалительного средства при воспалении слизистых оболочек носа, ротовой полости, горла, глотки.

1 - 2 таблетки растворяют в 100 мл воды.

Натрия карбонат

Natrii carbonas (кальцинированная сода - его обезвоженная форма).

Белый порошок, содержащий не менее 95 % Na₂CO₃.

Действует антимикробно, обладает моющей способностью.

Натрия карбонат применяют наружно для очищения кожи от некротических корок и струпьев, для размягчения кожи и хитинового покрова паразитов перед применениеми противочесоточных средств (0,5 - 1 % раствор). При отравлении кислотами внутрь (0,5 % раствор) и наружно (1 - 2 % раствор).

Кальцинированную соду используют только для дезинфекции.

Дозы внутрь: лошадям 5 - 10 г; крупному рогатому скоту 5 - 15 г; мелкому рогатому скоту 2 - 5 г; свиньям 1 - 3 г; собакам 0,2 - 0,5 г; курам 0,1 - 0,2 г.

Натрия тетраборат

Natrii tetrabras (бура).

Бесцветные прозрачные кристаллы или белый кристаллический порошок. Растворим в воде.

Применяют в качестве слабого антисептического противовоспалительного средства при воспалении слизистых оболочек носа и ротовой полости в виде промывания 3 - 5 % водным раствором.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ОСТЕОПОРОЗА

При остеопорозе¹ происходит уменьшение массы и плотности костей, изменяется также их микроархитектоника, что приводит к повышению их хрупкости и увеличению риска переломов (позвонков, шейки бедра и др.) и является нередкой причиной инвалидизации и преждевременной смерти пожилых людей. Лечение таких больных длительное и требует значительных финансовых затрат. Большая распространенность остеопороза у людей среднего и старшего возраста стимулировала интенсивный поиск эффективных лекарственных средств для лечения и профилактики этой патологии.

Как известно, костная ткань² постоянно находится в процессе обновления. В течение всей жизни происходят резорбция кости (за счет деятельности остеокластов) и образование новой костной ткани (остеобластами). Масса костной ткани достигает максимума к 30 годам и затем постепенно снижается; к 75 годам она

¹ Остеопороз подразделяют на первичный [сенильный (старческий), постменопаузальный (климактерический)] и вторичный (возникающий в результате применения глюкокортикоидов, гепарина, тироксина и ряда других препаратов, а также при некоторых эндокринных заболеваниях - тиреотоксикозе, гиперпаратиреозе, гипогонадизме). Остеопороз развивается также при длительной иммобилизации, при состоянии невесомости.

² Костная ткань состоит из минеральной части - в основном из гидроксиапатита [Са₁₀(РО₄)₆(ОН)₂], а также из органической части - остеоида (син.: оссеин; включает коллаген, неколлагеновые белки, липиды).

может уменьшиться на 30-50%. Остеопороз возникает при нарушении динамического равновесия между резорбцией кости и ее образованием. Регулируется этот баланс рядом эндогенных веществ: половыми гормонами, гормоном паращитовидной железы, гормоном роста, кортикостероидами, кальцитонином, витамином D и его метаболитами, специальными протеинами, регулирующими активность остеокластов (остеопротегерин и др.), цитокинами, ионами кальция. Кроме того, важную роль в поддержании нормальной массы и структуры костей играют механическая нагрузка и генетические факторы.

Препараты, оказывающие благоприятный эффект при остеопорозе, могут быть представлены следующими группами:

I. Гормоны, их аналоги и производные

1. Половые гормоны (эстрогены, андрогены)

2. Кальцитонины

II. Активные метаболиты и производные витамина D₃ (альфакальцидол, кальцитриол)

III. Комбинированный препарат животного происхождения (оссеин-гидрокси- апатит)

IV. Синтетические соединения

1. Бисфосфонаты (этидронат, памидронат, алендронат и др.)

2. Фториды (натрия фторид, натрия монофторфосфат)

3. Соли кальция (кальция карбонат, цитрат и др.)

4. Соли стронция (стронция ранелат)

5. Анаболические стероиды (ретаболил, феноболин)

Фармакотерапевтическая эффективность приведенных веществ обусловлена их способностью в той или иной степени восстанавливать нарушенный баланс между образованием кости и ее резорбцией. Исходя из основной направленности действия препаратов, их можно классифицировать следующим образом.

Остеопороз обычно возникает у людей пожилого возраста и связан, как правило, со снижением продукции половых гормонов. Чаще остеопорозом страдают женщины 50-55 лет и старше. Обусловлено это дефицитом эстрогенов, наблюдаемым в менопаузе. При развившемся остеопорозе у 1/3-1/6 женщин возникают переломы. Основным средством профилактики в данном случае являются эстрогены, которые принимают в течение 5-10 лет. Эстрогены, оказывающие угнетающее влияние на остеокласты, уменьшают резорбцию костной ткани. Учитывая

¹ Механизм лечебного эффекта при остеопорозе активных метаболитов и производных витамина D₃ и солей кальция недостаточно ясен. Несомненно, что эти препараты способствуют минерализации кости. Однако ряд авторов считают, что они оказывают и антирезорбтивное действие.

предполагаемую возможность повышения при этом частоты рака грудной железы и матки, считаются целесообразным применять эстрогены совместно с гестагенами. Полагают, что такое сочетание гормонов снижает риск развития указанных опухолевых заболеваний.

При постменопаузальном остеопорозе используют также активные метаболиты витамина D₃, бисфосфонаты, кальцитонин, соли стронция и другие препараты, подавляющие процесс резорбции костной ткани и(или) стимулирующие ее образование.

Одним из естественных регуляторов гомеостаза кальция является гормон кальцитонин, продуцируемый специальными клетками щитовидной железы (см. главу 20.2.3). Его действие в основном направлено на костную ткань: он подавляет активность остеокластов и таким путем снижает резорбцию кости. Созданы различные препараты кальцитонина: синтетический кальцитонин человека (сибакальцин), природный свиной кальцитонин (кальцитрин), синтетический кальцитонин лосося (миакальцик), кальцитонин угря (элкатонин). В медицинской практике наиболее часто применяют миакальцик. Вводят его подкожно, внутримышечно и интраназально (спрей). Поскольку кальцитонин понижает содержание ионов кальция в крови, необходимо дополнительно вводить соли кальция. Применяют миакальцик при постменопаузальном, сенильном, кортикостероидном остеопорозе. Помимо влияния на обмен кальция, кальцитонины обладают отчетливым болеутоляющим эффектом. Поэтому особенно целесообразно использование препаратов кальцитонина при остеопорозе, сопровождающемся болями.

Побочные эффекты довольно часты: возможны тошнота, снижение аппетита, покраснение кожных покровов и др. У ряда больных возникает резистентность к препарату, что объясняют образованием антител или уменьшением числа рецепторов, с которыми взаимодействует миакальцик. Перерывы в лечении уменьшают вероятность развития устойчивости к препарату. Можно чередовать препараты, получаемые из различных источников.

Имеются данные, что терипаратид (аминокислотный фрагмент паратиреоидного гормона человека; ПТГ1-34) при прерывистом применении в малых дозах стимулирует остеобласты и повышает плотность трабекул кости, что оказывает благоприятное влияние при остеопорозе. Однако эти сведения требуют дополнительных исследований.

Важная роль в регуляции кальция принадлежит активным метаболитам и производным витамина D₃ (кальцитриол, альфакальцидол). Они способствуют всасыванию в кишечнике кальция и фосфора, а также реабсорбции кальция в почечных канальцах, стимулируют мобилизацию кальция и фосфора из костей и поступление их в плазму крови. При насыщении последней происходит повышение минерализации костей. Указанные препараты применяют при гипокальциемии, а также при остеопорозе.

Кальцитриол хорошо всасывается из кишечника. Максимальное повышение содержания ионов кальция в крови определяется примерно через 10 ч. Длительность действия 3-5 дней. Метаболизируется препарат в печени. Выделяется в основном с желчью в кишечник. Вводят его внутрь и внутривенно.

Сходными свойствами обладает альфакальцидол, однако он реже, чем кальцитриол, вызывает чрезмерную гиперкальциемию.

При остеопорозе назначают также комплексный препарат оссеин-гидроксиапатит (остеогенон), получаемый из костной ткани животных. Считают, что он

активирует остеобласты и, следовательно, стимулирует костеобразование, а также ингибирует остеокласты, препятствуя резорбции кости. Однако механизм действия этого препарата требует уточнения. Побочные эффекты практически отсутствуют. Обычно он комбинируется с другими препаратами.

Снижение уровня поступающего в организм кальция может приводить к недостаточному образованию в костной ткани гидроксиапатита, что способствует развитию остеопороза. Эти нарушения могут быть нивелированы введением препаратов кальция¹ (используются различные соли - карбонат, цитрат и др.). Их применение целесообразно в основном с профилактической целью. Вводят эти препараты энтерально.

Из синтетических препаратов широкое применение при лечении остеопороза получили производные пирофосфорной кислоты - бисфосфонаты² (этидронат, памидронат, алендронат и др.; см. структуры). Эти вещества прочно связываются с кристаллами гидроксиапатита кости и благодаря химической и биологической стабильности сохраняются в костной ткани многие месяцы и годы. При резорбции кости происходит локальное высвобождение бисфосфонатов. При этом они понижают активность и число остеокластов и соответственно уменьшают интенсивность резорбции кости. Бисфосфонаты влияют также на остеобласты, снижая их стимулирующее влияние на остеокласты.

Наибольший интерес вызывают бисфосфонаты, практически не подавляющие кальцификацию костей и не вызывающие остеомаляцию (например, алендронат). Поэтому такие препараты не только назначают курсами, но и дают непрерывно в течение длительного времени.

¹ Выпускаются комбинированные кальцийсодержащие препараты: витрум кальциум + витамин D₃ (кальция карбонат + холекальциферол), а также остеомаг и остеомаг форте. В состав двух последних препаратов входят кальция карбонат, холекальциферол, магний, медь, цинк, марга- нец, бор.

² Выделяют бисфосфонаты трех поколений: I - этидронат, клодронат, II - алендронат, памидронат, III - ризедронат, ибандронат (бондронат). Основное различие препаратов разных поколений заключается в степени угнетения кальцификации костей и способности вызывать остеомаляцию. Этот неблагоприятный эффект уменьшается от I к III поколению.

³ Структуры других препаратов, применяемых при остеопорозе, см. в соответствующих разделах.

Бисфосфонаты плохо всасываются из пищеварительного тракта (< 10%), поэтому принимать их следует натощак. Около половины всосавшегося вещества депонируется в костях, остальная часть выводится в неизмененном виде почками. Вводят препараты и парентерально (внутривенно путем инфузии).

Переносятся они хорошо. Из побочных эффектов у памидроната выражено раздражающее действие, поэтому его вводят только парентерально. Этидронат может нарушать минерализацию костей и вызывать остеомаляцию. Более безопасны в этом отношении бисфосфонаты II-III поколения, в частности алендронат. В больших дозах он оказывает небольшое раздражающее действие, однако обычно это не препятствует его длительному энтеральному введению.

Применяются бисфосфонаты не только при остеопорозе, но и при костной болезни Педжета¹, гиперкальциемии, гиперпаратиреозе, а также при поражении костей при опухолевых заболеваниях. Одним из препаратов, применяемых преимущественно при последней патологии, особенно когда остеолиз сопровождается болями, является клодронат натрия (бонефос). Из пищеварительного тракта он всасывается плохо. Биодоступность 1-2%. Поэтому при необходимости создания высоких концентраций препарат вводят внутривенно. Он быстро распределяется в тканях. Имеет выраженное сродство к костям. Из организма выделяется почками (~ 70% неизмененного вещества экскретируется в 1- е сутки). Вводят внутривенно и внутрь. Переносится препарат хорошо. Из побочных эффектов чаще всего отмечаются диспепсические явления (тошнота, рвота, боли, диарея и др.). Минерализацию костей нарушает в меньшей степени, чем этидронат.

Динатрий памидронат (аредиа) также применяют преимущественно при остеолизе и гиперкальциемии², возникающих при ряде злокачественных опухолей, обычно с метастазированием в костную ткань (при раке грудной железы, дыхательных путей, при миеломной болезни и др.). Препарат подавляет резорбцию костей и снижает содержание ионов кальция в плазме крови. Это замедляет прогрессирование опухолевого поражения костей, уменьшает боли. Вводят препарат путем внутривенной инфузии. Из побочных эффектов возможны лихорадка, диспепсические явления, миалгия, лимфоцитопения, анемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, аллергические реакции и др.

Что касается фторидов, то, несмотря на длительное применение, единого мнения о целесообразности их использования при остеопорозе до сих пор нет. Тем не менее многие клиницисты продолжают назначать эти препараты, отмечая определенный положительный эффект. Связан последний со стимуляцией остеобластов и усилением их пролиферации. Одним из лимитирующих факторов в применении фторидов является небольшая терапевтическая широта. Кроме того, они вызывают многие побочные эффекты: поражения костной ткани (флюороз), пищеварительного тракта (тошнота, рвота, боли, кровотечения), остеомаляцию и др. Из группы фторидов менее токсичен натрия монофторфосфат.

Новым препаратом для лечения остеопороза является стронция ранелат (бивалос). Он стимулирует процесс образования кости и подавляет ее резорбцию.

¹ Костная болезнь Педжета (остоз деформирующий) характеризуется деформацией многих костей с выраженным гиперостозом, утолщением и искривлением костей, а также патологической перестройкой костной ткани.

² Опухоли могут индуцировать резорбцию костей либо непосредственно при метастазах в кости, либо гуморально за счет продукции остеолитических факторов.

Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность порядка 27%. Переносится препарат хорошо. Иногда наблюдается тошнота, диарея, головная боль. Стронция ранелат разрешен для медицинского применения. Однако препарат требует более широкого клинического исследования, особенно в отношении его безопасности.

Анаболические стероиды увеличивают массу костной ткани и таким путем за- держивают развитие остеопороза. Однако с ними связаны многие неблагоприятные моменты (маскулинизирующий эффект, повышение содержания в плазме ЛПНП, снижение уровня ЛПВП, нарушение функции печени и др.), поэтому их применение ограничено (особенно у женщин в постменопаузальном периоде).

Следует подчеркнуть, что при остеопорозе нередко сочетают вещества с разным механизмом действия. Частым компонентом комбинированной терапии являются соли кальция.

Важно учитывать также, что некоторые препараты, не имеющие прямого отношения к лечению данной патологии, могут влиять на баланс ионов кальция. Так, мочегонные средства из группы тиазидов уменьшают экскрецию ионов кальция (очевидно, за счет увеличения их реабсорбции в дистальных канальцах почек). Если тиазиды принимают длительное время (месяцами), то при остеопорозе они могут повышать плотность костной ткани и уменьшать частоту переломов.

Другой представитель диуретиков, фуросемид, наряду с выраженным повышением диуреза уменьшает реабсорбцию ионов кальция в восходящей части петли Генле и в итоге увеличивает выведение ионов кальция. Аналогичным образом действует кислота этакриновая.

Таким образом, разные мочегонные средства оказывают неодинаковое влияние на обмен ионов кальция.

Препараты

противоподагрические средства

Подагра (греч. podagra — капкан, ломота, слабость в ногах; от pus, podos — нога, стопа, agra — захват, приступ) — хроническое рецидивирующее заболевание с суставными манифестациями на фоне повышенного содержания уратов в крови (гиперурикемия) у людей с избыточной продукцией и уменьшенной экскрецией мочевой кислоты (конечный продукт метаболизма пуринов). Острый приступ подагры возникает как воспалительная реакция в тканях суставов в ответ на отложение кристаллов натрия урата.

Подагра встречается только у человека, так как в организме человека мочевая кислота является конечным продуктом сложной цепи преобразований в обмене пуринов. У других млекопитающих функционирует фермент уриказа, превращающий мочевую кислоту в растворимый аллантоин, легко выводимый почками.

Подагрой преимущественно страдают взрослые мужчины в возрасте 40 — 50 лет. У женщин эстрогены повышают почечную экскрецию мочевой кислоты. Фактором риска служит избыточное употребление жиров, алкоголя и особенно продуктов, богатых пуринами. Около 40 % больных имеют указания на наличие подагры у родственников. В 23 % случаях подагра сочетается с мочекаменной болезнью.

При подагре в воспаленном суставе нейтрофилы и макрофаги окружают и активно фагоцитируют кристаллы. Эти клетки выделяют провоспалительные факторы — простагландины, интерлейкин-1, ферменты лизосом и специфический гликопротеин. В эксперименте при введении в суставы гликопротеин вызывает тяжелый артрит, не отличимый по гистологическим изменениям от артрита, возникающего после инъекции кристаллов мочевой кислоты. Прогрессированию подагры способствует продукция лактата клетками синовиальной оболочки и нейтрофилами, так как ацидоз усиливает кристаллизацию мочевой кислоты. Нередко возникает подагрическая нефропатия с отложением уратов в паренхиме почек. При этом прежде всего нарушаются канальцевые функции, а клубочковая фильтрация длительно сохраняется на уровне нормы.

Переход интермиттирующей подагры в хроническую форму характеризуется образованием в костях и мягких тканях внесуставных кристаллических отложений (тофусы) и развитием хронического артрита с деформацией суставов и тутоподвижностью.

Подагра в каждом периоде ее проявления требует адекватной и целенаправленной терапии. Противоподагрические средства назначают больным интермиттирующей подагрой как в остром (подагрический артрит), так и в межприступном периоде, а также больным хроническим подагрическим полиартритом и тофусной подагрой. Применяют три группы лекарственных средств (табл. 61):

колхицин (оказывает противовоспалительное действие только при подагре, высокотоксичен);

аллопуринол (ингибирует конечный этап синтеза мочевой кислоты);

урикозурические средства (стимулируют экскрецию мочевой кислоты).

После установления диагноза подагры лечение должно быть направлено на скорейшее купирование болей при остром артрите и ограничение поступления пуринов в организм (из рациона питания исключаются мясо, грибы, бобовые, пиво, вино). Рекомендуется обильное питье (1 — 2 л в сутки), в том числе столовой минеральной воды. Нестероидные противовоспалительные средства назначают для облегчения боли, так как простагландины участвуют в патогенезе подагрического артрита. Некоторые препараты этой группы обладают урикозурическим влиянием.

Терапию в межприступном периоде проводят при 3 — 4 атаках острого артрита в течение года.

КОЛХИЦИН — алкалоид клубнекорневищ безвременника осеннего (Colchicum autumnale L.), производное фенантрена. Быстро уменьшает боль при остром приступе подагры, препятствует ее прогрессированию.

Безвременник как очень ядовитое растение описал известный врач Древней Греции Диоскорид (I век н. э.). При подагре безвременник рекомендовал применять немецкий врач von Stork (1763 г.). Бенджамин Франклин, страдавший от тяжелой подагры, популяризировал безвременник в США. В 1820 г. Пьер Пеллетье и Жозеф Кавенту выделили колхицин.

Колхицин избирательно подавляет воспаление суставов, вызванное уратами. Не обладает лечебным действием при артритах другой этиологии, не влияет на концентрацию мочевой кислоты в крови и ее экскрецию в почках. Колхицин, связывая тубулин, деполимеризует нити веретена во время митоза в нейтрофилах и других клетках воспалительного инфильтрата. Нарушает миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, тормозит их фагоцитарную функцию, продукцию лактата, выделение протеолитических ферментов и гликопротеина, нормализует рН в суставах.

Таблица 61. Противоподагрические средства

Группы препаратов	Средства для
	купирования острого приступа подагры	профилактики приступов подагры
Противовоспалительные средства	Колхицин Индометацин Кетопрофен Напроксен Глюкокортикоиды	Колхицин
Средства, угнетающие образование мочевой кислоты		Аллопуринол (при экскреции мочевой кислоты > 600 мг/сут, заболеваниях почек)
Средства, способствующие выведению мочевой кислоты		Пробенецид Антуран (при экскреции мочевой кислоты < 600 мг/сут)

Колхицин блокирует деление растительных и животных клеток in vivo и in vitro. Митоз останавливается в метафазе из-за деструкции нитей веретена. Вначале нарушается размножение быстро пролиферирующих клеток. В большой дозе колхицин вызывает гибель клеток, полностью прекращая митозы. Такой же антимитотический эффект оказывают алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин), подофиллотоксин и гризеофульвин.

Колхицин уменьшает выделение гистамина из гранул тучных клеток, секрецию инсулина, перемещение гранул меланина в меланофорах. Не установлено, возникают ли эти эффекты от терапевтических концентраций колхицина в клинике; не известна роль повреждений микротрубочек в нарушении подвижности гранул.

Колхицин вызывает гипотермию, угнетает дыхательный центр и нервно-мышечную передачу, повышает АД, так как возбуждает сосудодвигательный центр и прямо суживает сосуды, повышая их чувствительность к катехоламинам. Быстро всасывается из кишечника. Пик концентрации в крови развивается через 0,5 — 2 ч. Участвует в энтерогепатической циркуляции, не связывается с белками крови. Накапливается в печени, почках, селезенке. Преимущественно выводится желчью и железами кишечника, 10 — 20% дозы покидает организм с мочой. При заболеваниях печени почечная экскреция возрастает. Колхицин определяется в гранулоцитах и моче через 9 дней после однократной внутривенной инъекции.

Колхицин назначают внутрь или медленно в вену для купирования острого приступа подагры. У 5 % больных боль, отек и гиперемия суставов проходят в первые несколько часов, у 75 % пациентов лечебный эффект наступает спустя 12 ч, достигая максимума через 48 — 72 ч. Особая осторожность требуется при лечении колхицином пожилых людей с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, почек, печени и желудочно-кишечного тракта. Профилактически колхицин назначают при подагре с частыми рецидивами артрита, в первые месяцы терапии аллопуринолом и урикозурическими средствами, чтобы избежать обострения.

Колхицин показан также при семейной средиземноморской лихорадке (снижает активность дофамин-β-гидроксилазы), первичном амилоидозе (предотвращает образование амилоидных фибрилл), склеродермии, болезни Бехчета, псориазе (улучшает состояние кожи), рассеянном склерозе, первичном билиарном циррозе печени.

Колхицин подавляет митотическое деление клеток эпителия кишечника, прежде всего тонкого. Через несколько часов после его введения появляются тошнота, рвота, диарея, боль в животе. При первых курсах терапии нарушения со стороны пищеварения особенно выражены и не зависят от дозы и пути введения колхицина. При повторных курсах токсическое влияние на желудочно-кишечный тракт можно уменьшать, используя внутривенные инъекции препарата в малой дозе. Симптомы острого отравления колхицином — жгучая боль в горле, геморрагический гастроэнтерит, системный васкулит, гематурия, олигурия, нервно-мышечная блокада, паралич дыхательного центра.

Колхицин, оказывая токсическое действие на костный мозг, может вызывать обратимую лейкопению, сменяемую базофильным лейкоцитозом. Известны случаи нейропатии и проксимальной миопатии у пациентов с заболеваниями почек. Длительное лечение колхицином создает опасность агранулоцитоза, апластической анемии, миопатии, импотенции и алопеции (облысение).

Колхицин противопоказан при аллергии, заболеваниях пищеварительной и сердечно-сосудистой систем, почек, лейкопении, нарушении костномозгового кроветворения, гнойной инфекции, алкоголизме, беременности, людям преклонного возраста. При клиренсе креатинина меньше 50 мл/мин дозу колхицина снижают наполовину, при клиренсе ниже 10 мл/мин колхицин не применяют.

АЛЛОПУРИНОЛ (МИЛУРИТ) применяют для лечения первичной гиперурикемии при подагре и вторичной гиперурикемии, возникающей при заболеваниях системы крови и противоопухолевой терапии. Как структурный аналог гипоксантина, аллопуринол нарушает конечный этап биосинтеза мочевой кислоты.

Аллопуринол и его активный метаболит аллоксантин (оксипуринол) ингибируют ксантиноксидазу. Этот фермент катализирует окисление метаболита пуринов — гипоксантина в ксантин и затем ксантина в мочевую кислоту. В малой дозе аллопуринол является субстратом и конкурентным ингибитором, в большой дозе блокирует фермент неконкурентно. Неконкурентный ингибитор аллоксантин образуется под влиянием ксантиноксидазы.

При лечении аллопуринолом снижаются концентрация мочевой кислоты в крови и ее почечная экскреция, выводятся более растворимые в воде гипоксантин и ксантин. Рассасываются кристаллы натрия урата в тканях суставов, не образуются уратные камни в почках. В начале терапии возможно обострение подагрического артрита из-за мобилизации тканевых ресурсов мочевой кислоты. У пациентов с очень высокой гиперурикемией возникает опасность образования почечных камней на основе ксантина. Для профилактики этого осложнения полезно обильное щелочное питье.

Аллопуринол быстро всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови появляется через 30 — 60 мин. 20% невсосавшегося аллопуринола выводится кишечником. Аллопуринол не связывается с белками крови, распределяется во всех тканях (концентрация в мозге составляет 1/3 от концентрации в крови). 10 — 30% дозы выводится почками в неизмененном виде. Аллоксантин медленно фильтруется в клубочках и подвергается секреции. Период полуэлиминации аллопуринола — 2 — 3 ч, аллоксантина — 18 — 30 ч.

Аллопуринол назначают внутрь для профилактики приступов тяжелой хронической подагры пациентам с отложением кристаллов в суставах, тофусами, уратными камнями в почках, нефропатией. Концентрацию мочевой кислоты в крови снижают до 6 мг/дл (0,36 ммоль/л). Лечение не начинают во время острого приступа, в первые месяцы рациональна комбинация с колхицином. Аллопуринол также уменьшает гиперурикемию и риск образования камней в почках при заболеваниях крови, химиотерапии и лучевой терапии лейкозов, лимфом и других злокачественных опухолей, на фоне применения мочегонных средств.

Аллопуринол хорошо переносится большинством больных. У 5 — 20 % пациентов он вызывает кожные аллергические реакции (зуд, крапивница, сыпь), диспепсические расстройства, головную боль, обострение подагры. При заболеваниях почек и на фоне приема тиазидных диуретиков аллопуринол может вызывать дерматит, повышение активности аминотрансфераз в крови, эозинофильный лейкоцитоз, апластическую анемию, почечную недостаточность. При тяжелых осложнениях прием аллопуринола прекращают.

Аллопуринол, ингибируя ксантиноксидазу, нарушает метаболизм меркаптопурина и азатиоприна. Дозы этих препаратов уменьшают на 1/4 — 1/3- Аллопуринол задерживает инактивацию циклофосфана, антикоагулянтов непрямого действия, активного метаболита теофиллина — 1-метилксантина, повышает в крови концентрацию теофиллина. Удлиняет период полуэлиминации пробенецида и усиливает его урикозурический эффект. Пробенецид повышает клиренс аллоксантина, что потребует увеличения дозы аллопуринола.

Урикозурические средства стимулируют экскрецию мочевой кислоты. Как известно, в почечных клубочках происходит фильтрация мочевой кислоты, в проксимальных извитых канальцах она подвергается секреции. 80 % мочевой кислоты реабсорбируется. В реабсорбции участвует белок-переносчик щеточной каемки апикальной мембраны нефроцитов. Он транспортирует мочевую кислоту в нефроциты в обмен на выведение органических и неорганических анионов в мочу. Органические анионы урикозурических средств, конкурируя с мочевой кислотой за систему реабсорбции, переносятся в кровь, а мочевая кислота остается в просвете канальцев.

Парадоксальный эффект урикозурических средств заключается в увеличении или торможении экскреции мочевой кислоты в зависимости от дозы препаратов. В малых дозах они подавляют секрецию мочевой кислоты в почечных канальцах, в больших дозах угнетают ее реабсорбцию. Новый препарат бензбромарон в любой дозе уменьшает реабсорбцию, а также тормозит синтез пуринов и всасывание мочевой кислоты из кишечника. Двухфазное влияние в диапазоне терапевтических доз оказывают салицилаты (противопоказаны при подагре).

У 1/3 больных подагрой урикозурические средства вдвое увеличивают экскрецию мочевой кислоты в почках. Это сопровождается рассасыванием кристаллов в суставах, прекращением воспалительного отека и боли, улучшением подвижности. Мочевая кислота имеет рК_а=5,6, поэтому диссоциирует и растворяется при щелочной реакции мочи. Для профилактики образования уратных камней в почках рекомендуют ежедневно употреблять не менее двух литров щелочной минеральной воды.

АНТУРАН (СУЛЬФИНПИРАЗОН) — производное пиразолона, химический аналог бутадиона, у которого бутил заменен на боковую цепь, содержащую сульфоксид, кислота с рК_а=2,8. В больших дозах тормозит реабсорбцию мочевой кислоты, в малых дозах — подавляет ее секрецию. Уменьшает секрецию органических анионов. В печени ингибирует метаболизм ксенобиотиков (сахаропонижающие производные сульфонилмочевины, антикоагулянт непрямого действия варфарин). Является слабым антиагрегантом (ингибирует циклоксигеназу, снижает освобождение АДФ и серотонина из гранул тромбоцитов).

Антуран полностью всасывается из кишечника. 98 — 99 % его дозы связано с альбуминами. Подвергается секреции в почечных канальцах, плохо реабсорбируется. Через 24 ч 50 % дозы поступает в мочу, 90 % выводится в неизмененном виде, остальное количество превращается в активный N¹-n-оксифенильный метаболит. Период полуэлиминации — 3 ч, урикозурическое действие сохраняется около 10 ч.

При лечении антураном у 10 — 15 % больных возникает диспепсия (антуран принимают после еды). Он реже, чем пробенецид, вызывает кожную сыпь. В эксперименте установлено, что антуран угнетает гемопоэз. При длительной терапии требуются периодические анализы крови.

ПРОБЕНЕЦИД — производное бензойной кислоты (рК_а=3,4), первоначально предложен как средство для пролонгирования действия бензилпенициллина. В проксимальных извитых канальцах почек тормозит секрецию антибиотиков группы пенициллина, глюкуронидов напроксена, кетопрофена и индометацина, вдвое увеличивая их концентрацию в крови. Урикозурический эффект обусловлен торможением реабсорбции мочевой кислоты. К пробенециду развивается привыкание.

Пробенецид ухудшает транспорт метаболита серотонина — 5-оксииндолуксусной кислоты и других биогенных кислот из субарахноидального пространства в кровь, задерживает в головном мозге бензилпенициллин; нарушает секрецию в желчь рифампицина и диагностических средств (индоцианин, бромсульфалеин).

Пробенецид полностью всасывается из кишечника. Пик концентрации в крови создается через 2 — 4 ч. 85 — 95 % дозы связано с альбуминами крови. Свободная фракция фильтруется в клубочках, связанная фракция подвергается секреции в проксимальных извитых канальцах. Реабсорбируется при щелочной реакции мочи. В печени окисляется в активные метаболиты, небольшое количество подвергается глюкуронированию. Период полуэлиминации варьирует от 5 до 8 ч.

Побочные эффекты пробенецида возникают редко. У 2 — 4 % пациентов появляются раздражение пищеварительного тракта, кожная сыпь, образуются уратные камни в почках. При передозировке пробенецид вызывает возбуждение ЦНС и судороги, смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Антуран и пробенецид противопоказаны при индивидуальной непереносимости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в том числе в анамнезе), мочекаменной болезни, подагре с избыточной продукцией мочевой кислоты, заболеваниях системы крови, почечной недостаточности.

В терапии подагры комбинируют аллопуринол с антураном и бензбромароном, не рационально совместное применение аллопуринола и пробенецида.