13090

Рис. 3. Колебательный характер показателя в динамике наблюдения в условиях нормы

Хронофармакология – раздел хрономедицины, призванный усилить и пролонгировать положительные и ослабить и сократить отрицательные эффекты лекарственных средств с учетом биоритмов организма.

Хронофармакокинетика – раздел хронофармакологии, изучающий преобразование лекарственного средства в организме [определяет время достижения максимальной концентрации вещества, уменьшения содержания его до половины исходного (время полувыведения), исчезновения лекарства из биосреды (плазмы, форменных элементов крови) и др].

Хронофармакоэстезия – раздел хронофаракологии, изучающий ритмическое изменение минимальной чувствительности биологических структур организма на действие порогового раздражителя, проявляющееся минимальным изменением исследуемого параметра.

Хронофармакоэффективность – раздел хронофакмакологии,

изучающий ритмические изменения эффективности действия лекарственного средства.

Хронофармакотолерантность – раздел хронофармакологии,

изучающий ритмические изменения толерантности организма (выносливости к действию высоких, токсических доз лекарственного средства).

Например: 1) наиболее высокую концентрацию теофиллина в крови обнаруживают при приеме его в 11 и 23 час, минимальную – в 17 час; 2) чувствительность тканей зубов к болевым раздражителям максимальна в 18 час, высокая – в 15 час, минимальна – вскоре после

121

полуночи; 3) наибольшую чувствительность организма к действию гистамина обнаруживают в 23 час, когда она в 2 раза больше, чем утром.

Хронопатология – раздел экспериментальной и клинической хрономедицины, изучающий пути и механизмы возникновения, течения и исхода стойких нарушений ритмических процессов. Последние проявляются изменениями частоты, амплитуды, акрофазы, батифазы различных психических, физиологических и биохимических параметров жизнедеятельности организма (самочувствие, активность, настроение; частота сердечных сокращений, частота дыхания, величина артериального давления, минутного объема кровообращения, температуры тела, основного обмена, интенсивности процессов катаболизма и анаболизма, обновления клеток и т.д.).

Как нестабильность биоритмов, так и различные по интенсивности и характеру изменения ритмов служат основой развития той или иной патологии.

Различные системы, органы и ткани обладают разной ритмичностью и неодинаковой ритмологической устойчивостью при развитии той или иной патологии.

Изменения структуры биоритмов при развитии патологии неспецифичны, поскольку они отражают наличие нарушения жизнедеятельности организма, но не конкретный характер имеющейся патологии.

Хронотерапия – раздел хрономедицины, разрабатывающий методы, мероприятия, пути и средства лечения, направленные на ослабление влияния и ликвидацию этиологических и патогенетических факторов заболевания, а также активизацию саногенетических механизмов (т.е. направленное на оптимизацию терапии конкретного заболевания и восстановление полноценного здоровья организма с учетом его биоритмических процессов).

На необходимость учета принципов хронотерапии различных заболеваний указывают многие отечественные ученые (Н.Л. Асланян, Б.С. Алякринский, Р.М. Заславская, С.И. Степанова, Ф.И. Комаров, И.Е. Оранский, М.Л. Ефимов и др.).

Например:1) хлоридно-натриевые ванны при лечении гипертонической болезни оказывают наибольший терапевтический эффект при назначении с 14 до 19 час дня; 2) обезболивающий эффект анальгетиков при зубной боли в 15 час – самый высокий (в 2-3 раза больший,

122

чем в утреннее время); 3) для снятия головной боли в утреннее время необходимо принять наибольшую дозу анальгетика, в то время как в вечернее время достаточно использовать в 2-3 раза меньшую дозу; 4) лучшим терапевтическим эффектом при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца обладают йодно-бромные ванны, назначаемые в 13-14 час (именно в это время дня у этих больных улучшается кровоснабжение сердца и мозга, а также существенно возрастает резистентность к физической нагрузке); 5) на фоне различных режимов темнового воздействия на организм больных злокачественными опухолями отмечена нормализация эндокринной системы и повышение (в 1,5-3 раза) эффективности химиолучевой терапии; 6) перевод с дневного на ночной режим питания пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки сопровождается ускорением заживление язв путем их рубцевания; 7) с учетом естественного суточного ритма секреции глюкокортикоидов и наименьшего подавления ими гипоталамо-гипофизарно-кортикоадреналовой системы при приеме их в утреннее время разработаны схемы лечения различных заболеваний, когда суточную дозу экзогенного гормона вводят почти целиком в первую половину дня; 8) учитывая суточную динамику изменений биохимических и физиологических показателей, эффективность лечения бронхиальной астмы удалось повысить в 1,5 раза, хронических пылевых бронхитов – в 2 раза, а гипертонической болезни – в 2,5 раза; 9) при энтеральном введении 40 мг фуросемида больным с недостаточностью кровообращения максимальный диурез отмечен при приеме препарата в 9-11 час, максимальный натрийурез

– в 16-18 час (при назначении фуросемида в 13 час обнаружены различные нежелательные последствия: избыточное выведение калия с мочой, возникновение сердечных аритмий, ослабление сократительной активности миокарда); 10) учитывая, что приступы стенокардии и развитие инфаркта миокарда чаще возникают утром (особенно в первые 2 часа с момента пробуждения), врачи рекомендуют предупредить их возникновение путем назначения на ночь нитратов пролонгированного действия, а утром после пробуждения – нитратов быстрого действия.

Знание хронофармакологических закономерностей крайне важно не только для выбора лекарственного средства, но и его дозы, пути и времени введения в организм с целью получения наибольшего терапевтического и наименьшего побочного действия.

123

Таким образом, изучение биоритмов различных жизнеобеспечивающих систем имеет большое значение для определения характера и степени адаптационных и резервных возможностей организма, наличия и выраженности в нем патологических изменений, а также для оценки эффективности проводимой терапии, прогноза течения и исхода заболевания.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

1.Каково значение нарушений биоритмов в организме?

2.Назовите и охарактеризуйте основные исторические этапы взглядов на роль биоритмических процессов в жизни человека.

3.Перечислите основные понятия и показатели биоритмических процессов.

4.Дайте классификацию основных видов биоритмов и кратко охарактеризуйте их.

5.Какова структура временной организации биосистемы?

6.Назовите и охарактеризуйте основные теории происхождения биоритмов в организме.

7.Перечислите и охарактеризуйте основные биоритмические процессы, происходящие в здоровом и больном организме.

8.Дайте определение понятий «хронофизиология», «хронобиохимия», «хроногигиена».

9.Охарактеризуйте понятия «десинхронизация», «ресинхронизация», «десинхронозы».

10.Назовите основные виды, проявления, причины и механизмы десинхронозов.

11.Назовите и кратко охарактеризуйте ведущие десинхронозы.

12.Каково значение фактора времени в различных областях медицины?

13.Что следует понимать под терминами «хронопатология», «хронопрофилактика», «хронодиагностика», «хронофармакология», «хронотерапия»?

124

ЛЕКЦИЯ 6

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ И КОНСТИТУЦИИ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИИ

1. ЗНАЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИИ

Наследственная информация составляет основу жизни и эволюции не только индивида, но популяции и вида.

Индивид (от лат. individuum – неделимое, особь) – отдельный живой организм.

Популяция (от лат. populatio – население) – совокупность особей одного биологического вида, способных к свободному скрещиванию и обладающих общим генофондом. Популяция является элементарной саморегулирующейся единицей эволюционного прогресса.

Вид (от лат. species) в систематике живых организмов рассматривают как совокупность популяций особей, способных к скрещиванию с образованием плодовитого потомства, населяющих определенный ареал и обладающих общим комплексом морфологических, метаболических и физиологических признаков и типов взаимоотношений с окружающей средой. Вид представляет основную таксономическую категорию (от греч. taxis – расположение, порядок и nomos – закон) – общее название классификационных групп живых существ.

Наследственная изменчивость – это изменчивость, обусловлен-

ная изменениями генотипа. Она делится на два вида – комбинативную (рекомбинационную) и мутационную. Первая обусловлена рекомбинацией генов в пределах генома. Вторая – возникновением мутаций различных наследственных структур.

Наследственность во взаимосвязи с влияниями внешней среды обеспечивает формирование всех признаков и свойств живого орга-

низма. Правильная оценка физиологических и патологических процессов и признаков в организме возможна только с учетом взаимодействия наследственности и среды обитания.

С одной стороны, генотип организма консервативен и стабилен (устойчив), что обеспечивает способность сохранения постоянства внутренней среды при постоянных колебаниях внешней среды.

125

Надежность генотипа обеспечивается, во-первых, существованием всех генетических локусов (локус – местонахождение гена в хромосоме) в двойном (парном) количестве; во-вторых, доминированием нормальных аллелей над измененными (частично поврежденными) аллелями (аллели – формы состояния одного и того же гена, занимающие идентичные локусы гомологических хромосом и обусловливающие фенотипические различия особей); в-третьих, наличием различных механизмов репарации (восстановление исходной структуры) поврежденной ДНК (эксцизионная репарация пиримидиновых димеров, однонитевых разрывов ДНК, рекомбинация между сестринскими молекулами ДНК и др.).

С другой стороны, генетический аппарат индивида, популяции и вида под влиянием разнообразных факторов внешней среды (мутагенов) способен к изменениям, обеспечивающим эволюционное приспособление организмов (либо удаление из популяции, либо закрепление в популяции).

Если в генотипе закрепляется приспособительное изменение, организм сохраняет гомеостаз, он устойчиво функционирует, а значит здоров.

Если же в генотипе закрепляется патологическое изменение, в организме возникают нарушения гомеостаза, что способствует развитию болезни, утяжелению ее течения и даже возникновению смерти.

Давно отмечено, что характер той или иной патологии у больных отличается индивидуальностью. В частности, у разных больных одна и та же патология развивается с неодинаковыми как скоростью, интенсивностью и характером выраженности специфических и неспецифических клинических проявлений, так и исходом.

Изменчивость выявляемых у здоровых и у больных людей тех или иных фенотипических признаков может быть не только наследственного, но и ненаследственного происхождения.

Ненаследственная (модификационная, средовая) изменчивость –

изменчивость, обусловленная стойкими влияниями факторов внешней среды на проявление генотипа, т.е. на изменение фенотипа, а не генотипа. Причина ненаследственной, или модификационной, изменчивости – длительное действие разнообразных факторов внешней среды обитания, образа жизни, особенно работы, жилья, питания и др. Однако степень и характер реакции организма на внешние воз-

126

действия также обусловлены особенностями генотипа.

Особую роль в развитии патологии у человека играет патологи-

ческая наследственность – свойство организма повторять в ряду поколений сходные нарушения процессов метаболизма (типов обмена веществ), структуры, функций, поведения и индивидуального развития организма в целом, обусловленное комбинативной (рекомбинационной, рекомбинантной), либо мутационной наследственной изменчивостью.

Комбинативная изменчивость – изменчивость организма, воз-

никающая в результате нового сочетания неизмененных (ни качественно, ни количественно) генов за счет случайной перегруппировки их в мейозе или случайной встречи гамет при оплодотворении. Механизм развития большинства рецессивно наследуемых болезней обусловлен комбинативной наследственной изменчивостью.

Мутационная изменчивость – изменчивость организма, возникающая вследствие мутаций, т.е. количественных и / или качественных изменений генотипа организма, передаваемых в процессе репликации генома от клетки к клетке и от поколения к поколению.

1.1. Мутации

Мутация – скачкообразно возникающее и стойко сохраняющееся количественное и / или качественное изменение наследственного аппарата клетки (генов, хромосом или всего хромосомного комплекса – генома). Мутации обусловлены действием мутагенов – разнообразных физических, химических и биологических факторов, вызывающих различные мутации. В зависимости от объема повреждения наследственного аппарата выделяют генные, хромосомные и геномные мутации.

Генные (или точечные) мутации обусловлены изменениями молекулярной структуры отдельных генов. Генные мутации, как правило, сопровождаются изменениями специфической последовательности пуриновых и пиримидиновых оснований того или иного участка ДНК, заменой в цепи ДНК одних нуклеотидов на другие либо выпадением или вставкой каких-либо отдельных нуклеотидов и т.д.

По своему фенотипическому проявлению мутации могут сильно отличаться друг от друга в зависимости от того, какие участки ДНК

127

подвергаются мутациям (например, входящие или не входящие в активный центр фермента, и т.д.).

Генные мутации обычно проявляются либо биохимическими нарушениями, либо клинически. Например, различные виды гемоглобина (Нb) отличаются друг от друга порядком расположения аминокислот в молекуле. Замена в β-цепи НbА молекулы глютаминовой кислоты на молекулу валина приводит к изменению свойств Нb и появлению НbS, ответственного за преждевременное разрушение эритроцитов, уменьшение их функциональной активности, продолжительности жизни и в целом за развитие серповидноклеточной анемии.

Хромосомные мутации обусловлены перестройкой, т.е. изменением структуры хромосом (поворотом участка хромосомы на 180°

– инверсией; выпадением участка хромосомы – делецией; обменом сегментами между хромосомами – транслокацией; – удвоением отдельного участка хромосомы – дупликацией).

Геномные мутации обычно обусловлены изменением числа хромосом в наборе, не сопровождающимся нарушением их структуры. Они бывают полиплоидными и анеуплоидными.

Полиплоидия – кратное гаплоидному набору увеличение общего числа хромосом. В норме соматические клетки организма являются диплоидными (содержат 2n хромосомы), половые клетки являются гаплоидные. Полиплоидные клетки могут иметь 3n хромосомы (триплоид), 4n хромосомы (тетраплоид) и т.д. Анеуплоидия представляют наиболее распространенный класс геномных мутаций, лежащих в основе развития хромосомных болезней (хромосомных аберраций).

Анеуплоидия (гетероплоидия) – уменьшение или увеличение числа отдельных хромосом в паре, например, при моносомии присутствует 1 хромосома в одной паре хромосом; при трисомии – 3 хромосомы в одной паре хромосом; при тетрасомии – 4 хромосомы в одной паре хромосом и т.д.

Мутации могут касаться и соматических, и половых хромосом. Соматические мутации оказывают влияние на судьбу индиви-

да.

Половые мутации сказываются на судьбе потомства, так как они передаются следующему поколению через половые клетки.

Мутантные гены, как и нормальные, делят на доминантные и рецессивные.

128

Доминантный ген проявляет себя в потомстве всегда и в гомо-, и в гетерозиготном состоянии. Рецессивный – только в гомозиготном состоянии.

Мутация может быть летальной (смертельной) и не летальной (не смертельной) для своего носителя. Летальные гены являются в основном рецессивными. Летальный доминантный ген приводит к быстрому удалению организма из популяции. В потомстве сохраняются лишь те гены, которые не вызывают смертельных изменений.

Мутации могут быть полезными и вредными (патологическими). Первые ослабляют патологию, повышают жизнеспособность организма, его плодовитость и способность приспосабливаться к изменяющимся условиям среды обитания. Вторые ускоряют развитие патологии и усиливают ее, снижают жизнеспособность, плодовитость организма и ограничивают его способность приспосабливаться к постоянно изменяющимся условиям внешней и внутренней среды.

По этиологии различают спонтанные, или естественные мута-

ции (встречаются реже) и индуцированные мутации (возникают чаще).

Спонтанные мутации возникают в процессе индивидуального развития организма, особенно в процессе его старения. Они формируются как результаты ошибок самовоспроизведения (репликации) генетических структур, как под влиянием образующихся в организме различных эндогенных (либо известных метаболитов, либо других, недостаточно изученных) факторов, так и под влиянием естественных условий внешней среды.

Индуцированные мутации возникают от воздействия на генетические структуры разнообразных экзогенных факторов (физических, химических и биологических).

Среди физических факторов большее значение имеют ионизирующее (например, рентгеновское или радионуклидное) и ультрафиолетовое излучения, лазерное и СВЧ воздействия. Особенностью ионизирующего излучения является то, что оно способно индуцировать мутации даже в низких дозах без развития лучевой болезни.

Среди химических факторов имеют значение как неорганические (например, мышьяк, свинец, MnCl3 и др.), так и органические (например, фенол, красители, антибиотики, пестициды, стероидные гормоны, кофеин, теофиллин и многие другие) соединения. Особенностью химических мутаций является то, что их способность вызы-

129

вать мутации прямо зависит от дозы мутагена, а также от стадии клеточного деления, наиболее чувствительной является стадия синтеза ДНК (S-фаза).

Среди биологических факторов наибольшее значение имеют ви-

русы, особенно содержащие РНК. Хотя мутации могут вызывать и ДНК-содержащие вирусы, а также другие микроорганизмы и их токсины.

1.2. Наследственные генные болезни

Генные болезни – заболевания, возникающие в результате генных мутаций, которые передаются из поколения в поколение без изменений.

Существует более 2 000 разнообразных наследственных заболеваний человека, характеризующихся различными нарушениями обмена веществ, системы крови, органов чувств, нервной и других сис-

тем. Общая частота генных болезней в популяциях равна примерно

1-2 %, в то время как отдельные формы наследственной патологии встречаются значительно (в десятки, сотни, тысячи раз) реже.

Возникшие под влиянием мутагенов в гене мутации обычно приводят как к количественным, так и качественным нарушениям в синтезируемом ферменте, белковом продукте. Это обязательно сказывается в виде того или иного нарушения структуры, метаболизма и функций, соответствующего той или иной картине наследственной патологии. В патогенезе генных болезней особое место занимают,

во-первых, наследственные ферментопатии (энзимопатии) – на-

следственные заболевания, обусловленные отсутствием какого-либо фермента или существенным изменением его активности, во-вторых,

те или иные структурные нарушения клеток.

Развитие патологических и нормальных наследственных признаков можно выразить общей схемой: ген → фермент → биохимиче-

ская реакция → признак.

Наследственные болезни клинически могут обнаруживаться в различном возрасте, что зависит не только от степени, локализации и характера изменения наследственного аппарата, но и от условий жизни (особенностей питания, работы, отдыха, состояния окружающей среды, вида и характера повреждений и др.). В зависимости от количества генных мутаций выделяют моногенные и полигенные

130