новая папка / 298-491

расстройствами и полипитуитарной дисфункцией [гипофиза, яичников (вплоть до СПКЯ), надпочечников, щитовидной железы, поджелудочной железы] в сочетании с нарушением жирового обмена и АГ, вплоть до формирования метаболического синдрома. Особенностью данной патологии считают активное участие в патогенезе обменных нарушений кортизола и инсулина. Беременность наступает редко, как правило, самопроизвольно прерывается в I триместре. Между беременностями отмечают длительные периоды бесплодия.

Лечение гиперандрогении смешанного генеза вне беременности должно быть направлено на снижение массы тела, коррекцию нарушений углеводного и жирового обмена, ликвидацию гонадотропной дисфункции, стимуляцию овуляции и поддержание лютеиновой фазы. Беременность разрешают при индексе массы тела менее 30 кг/м2 и нормальных показателях углеводного обмена.

При необходимости коррекции инсулинорезистентности при гипоталамогипофизарной дисфункции путём назначения бигуанидов (метформина) терапия должна быть длительной (не менее 6 мес), с возможной коррекцией дозы препарата, который отменяют либо до зачатия, либо сразу после подтверждения беременности.

У пациенток с метаболическим синдромом беременность нередко осложняется АГ, нефропатией, гиперкоагуляцией, поэтому необходимы контроль АД, гемостазиограммы с ранних сроков беременности и коррекция возникающих нарушений (назначение гипотензивных препаратов, антиагрегантов и антикоагулянтов). Гестагенные препараты назначают на сроках до 16 нед беременности: микронизированный натуральный прогестерон по 200 мг/сут в 2 приёма (предпочтительнеее) или дидрогестерон в дозе 20 мг/сут.

Всех женщин с гиперандрогенией относят к группе риска по развитию ИЦН. Мониторинг за состоянием шейки матки следует проводить с 16 нед беременности, а при необходимости показана хирургическая коррекция ИЦН.

ИНФЕКЦИОННЫЕ ПРИЧИНЫ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

О роли инфекционного фактора как причины привычного выкидыша в настоящее время ведут много дискуссий. Известно, что при первичном инфицировании на ранних сроках беременности возможны повреждения эмбриона, несовместимые с жизнью, что сопровождается спорадическим самопроизвольным выкидышем. Однако вероятность реактивации инфекции на том же сроке беременности с исходом в повторные потери беременности ничтожно мала. Кроме того, установлено отсутствие определённых микроорганизмов, провоцирующих привычный выкидыш. У большинства женщин с привычным выкидышем и наличием хронического эндометрита отмечают превалирование в эндометрии 2–3 и более видов облигатно-анаэробных микроорганизмов и вирусов.

По данным многих исследователей, у женщин, страдающих привычным невынашиванием, вне беременности хронический эндометрит гистологически верифицируют в 45–70% случаев и в 60–86,7% случаев отмечают персистенцию услов- но-патогенных микроорганизмов в эндометрии, что, безусловно, может служить причиной активации иммунопатологических процессов. Смешанную персистентную вирусную инфекцию (ВПГ, вирусы Коксаки A и B, энтеровирусы 68–71, ЦМВ) обнаруживают у больных с привычным выкидышем достоверно чаще, чем у женщин с нормальным акушерским анамнезом.

Бактериально-вирусная колонизация эндометрия бывает, как правило, следствием неспособности иммунной системы и неспецифических защитных сил организма (системы комплемента, фагоцитоза) полностью элиминировать инфекционный агент. В то же время отмечают ограничение его распространения благодаря активации T-лимфоцитов (T-хелперов, естественных киллеров) и макрофагов. Возникает персистенция микроорганизмов, характеризующаяся привлечением в

23 ГЛАВА

РАЗДЕЛ IV

очаг хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов, естественных киллеров, T-хелперов, синтезирующих различные цитокины. По-видимому, подобное состояние эндометрия препятствует созданию локальной иммуносупрессии в преимплантационный период, необходимой для формирования защитного барьера и предотвращения отторжения наполовину чужеродного плода.

Диагностика

Для инфекционного генеза невынашивания беременности более характерны поздние выкидыши и преждевременные роды. Около 40% преждевременных родов и около 80% случаев преждевременного излития ОВ обусловлены инфекционным фактором. Однако и ранние привычные потери беременности могут быть обусловлены воздействием инфекции, формированием хронического эндометрита с высоким уровнем активированных иммунных клеток.

При подозрении на инфекционную причину невынашивания беременности вне беременности проводят следующие методы исследований:

•микроскопия мазков из влагалища и канала шейки матки по Граму;

•бактериологическое исследование отделяемого канала шейки матки с количественным определением степени колонизации патогенной и условно-пато- генной микрофлорой и содержания лактобактерий;

•выявления гонорейной, хламидийной, трихомонадной инфекций, носительства ВПГ и ЦМВ с помощью ПЦР;

•определение IgG и IgM к ВПГ и ЦМВ в крови;

•исследование иммунного статуса: субпопуляционный анализ T-клеточно- го звена иммунитета с определением активированных NK-клеток (CD56+, CD56+16+, CD56+16+3+);

•оценка интерферонового статуса с изучением индивидуальной чувствительности лимфоцитов к индукторам интерферона;

•исследование концентрации провоспалительных цитокинов в крови и/или отделяемом канала шейки матки — фактор некроза опухоли-α, интерлейкины (ИЛ-1β, ИЛ-6), фибронектина, инсулино-подобного фактора роста 1 и др.);

•биопсию эндометрия на 7–8 сут менструального цикла с гистологическим исследованием, ПЦР и бактериологическим исследованием материала из полости матки проводят для исключения инфекционной причины невынашивания беременности.

Лечение

При выявлении инфекционного генеза привычного невынашивания беременности лечение проводят индивидуально подобранными лекарственными средствами. Назначают активную иммунотерапию (гоновакцина, плазмаферез), антибактериальную терапию после провокации (местная, очаговая, общая реакция) или во время менструации с учётом чувствительности возбудителя, антимикотики.

При выявлении активной вирусной инфекции необходимо лечение картофеля побегов экстрактом в дозе 5 мл внутривенно 5 раз, а при частых рецидивах ВПГ вирусной инфекции — ацикловиром, фамцикловиром. В конце лечения восстанавливают нормобиоценоз, подтверждая это бактериологическим исследованием (концентрация лактобактерий должна составлять не менее 107 КОЭ/мл). Беременность после лечения рекомендуют при нормализации показателей.

Дальнейшее ведение больной

При беременности необходим контроль состояния биоценоза влагалища, микробиологический и вирусологический контроль. В амбулаторных условиях первым методом оценки служит микроскопия вагинального мазка. При нормоценозе влагалища дополнительные исследования у пациенток с ранними самопроизвольными потерями беременности не проводят. Если выявляют повышение уровня

лейкоцитов в вагинальном мазке, нарушение состава микрофлоры (дисбиоз), то показано полное бактериологическое и вирусологическое обследование.

В первом триместре беременности у пациенток с инфекционным генезом невынашивания методом выбора служит иммуноглобулинотерапия (иммуноглобулин человека нормальный по 50 мл внутривенно 3 раза через день). С первого триместра беременности проводят профилактику плацентарной недостаточности (метаболические комплексы, нормализация параметров гемостаза, актовегин). Во II и III триместрах беременности показаны повторные курсы иммуноглобулинотерапии, терапия интерфероном. При выявлении патологической флоры по результатам обследования целесообразно проведение индивидуально подобранной антибактериальной терапии с одновременным лечением плацентарной недостаточности. Такую терапию можно проводить в условиях дневного стационара или в стационаре. Если на фоне воспалительных изменений отмечают симптомы угрозы прерывания беременности, то показана госпитализация в стационар.

Длительность лечения угрозы прерывания беременности у пациенток с привычным невынашиванием устанавливают индивидуально в зависимости от симптомов угрозы прерывания беременности. При возникновении выраженных тонических сокращений матки на сроке 16–20 нед беременности используют индометацин ректально или перорально в суточной дозе не более 200 мг и курсовой дозе не более 1000 мг. Возможно применение гинипрала♥ для проведения токолиза.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

В настоящее время известно, что около 80% всех ранее необъяснимых случаев повторных потерь беременности (после исключения генетических, анатомических, гормональных причин) связано с иммунологическими нарушениями. Выделяют аутоиммунные и аллоиммунные нарушения, ведущие к привычному невынашиванию беременности.

•При аутоиммунных процессах развивается агрессия иммунной системы к собственным тканям матери, т.е. иммунный ответ направлен против собственных Аг. В этой ситуации плод страдает вторично в результате повреждения материнских тканей.

•При аллоиммунных нарушениях иммунный ответ беременной направлен против Аг эмбриона (плода), полученных от отца и потенциально чужеродных

для организма матери.

Каутоиммунным нарушениям, наиболее часто обнаруживаемым у больных

спривычным выкидышем, относят наличие в крови беременной антифосфолипидных, антитиреоидных, антинуклеарных аутоантител. Установлено, что у 31% женщин с привычным невынашиванием вне беременности выявляют аутоантитела к тироглобулину, пероксидазе щитовидной железы. В этих случаях риск самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности возрастает до 20%. При привычном невынашивании беременности в случае наличия антинуклеарных и антитиреоидных АТ показано дальнейшее обследование для выявления аутоиммунного процесса и верификации диагноза.

Общепризнанным аутоиммунным состоянием, ведущим к гибели эмбриона/ плода, в настоящее время служит АФС.

Антифосфолипидный синдром

Эпидемиология

По данным американских авторов, частота АФС в популяции достигает 5%, а среди пациенток с привычным невынашиванием беременности она составляет 27–42%, причём без проведения лечения гибель эмбриона (плода) происходит у 85–90% женщин, имеющих аутоантитела к фосфолипидам.

23 ГЛАВА

РАЗДЕЛ IV

Основным осложнением АФС бывают тромбозы: у 22% женщин с АФС в анамнезе отмечают тромбоз, в том числе у 6,9% — тромбоз мозговых сосудов. Опасность тромботических осложнений возрастает с течением беременности и в послеродовом периоде. Их доля среди всех тромботических осложнений, обусловленных повышением коагуляционного потенциала крови на фоне гиперволемии, достигает 24%.

Классификация, клинические проявления и методы диагностике АФС подробно представлены в главе «Антифосфолипидный синдром».

У больных с АФС обследование и медикаментозную подготовку необходимо проводить до наступления беременности. При положительной пробе на волчаночный антикоагулянт и наличии антифосфолипидных АТ исследование необходимо повторить с через 6–8 нед. В течение этого времени проводят комплексное обследование и лечение других возможных осложнений при привычной потере беременности. При повторных позитивных тестах на волчаночный антикоагулянт и изменений в параметрах гемостазиограммы лечение необходимо начинать вне беременности.

Лечение

Терапию АФС подбирают индивидуально в зависимости от выраженности активности аутоиммунного процесса. Назначают антиагреганты, антикоагулянты, небольшие дозы глюкокортикоидов, при необходимости — плазмаферез. Без проведения терапии рождение жизнеспособных детей отмечают лишь в 6% случаев.

В последние годы зарубежными авторами предприняты попытки разделения больных с АФС на группы на основании анамнестических данных с последующим назначением различных схем лечения.

•У женщин с «классическим» АФС с тромбозами в анамнезе обязательно назначают гепаринотерапию, с ранних сроков беременности (с момента визуализации плодного яйца) под контролем коагуляционных тестов, а также ацетилсалициловую кислоту в дозе 81–100 мг/сут, препараты кальций и витамина D.

•При наличии в анамнезе преэклампсии в дополнение к антикоагулянтной, антиагрегантной терапии показан иммуноглобулин в дозе 400 мг/кг массы тела в течение 5 сут каждого месяца.

•В случае потерь плода без сосудистых тромбозов назначают антикоагулянтные и антиагрегантные лекартсвенные средства в низких, поддерживающих дозах (ацетилсалициловая кислота в дозе до 100 мг/сут, гепарин по 10 000 МЕ в сутки, низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах).

•При циркуляции β2-гликопротеин-зависимых АТ к кардиолипину даже в высоких титрах без тромбозов и невынашивания беременности в анамнезе не

рекомендована медикаментозная терапия, а показано только наблюдение. Основные антикоагулянтные препараты, используемые в акушерской практике,

приведены ниже.

•Эноксапарин натрий в профилактической дозе 20–40 мг/сут, в лечебной дозе 1 мг/кг массы тела (с распределением суточной дозы на 1 или 2 подкожных введения).

•Далтепарин натрий по 2500–5000 МЕ 1–2 раза в сутки или по 50 МЕ/кг массы тела.

•Надропарин кальций в дозе 0,3–0,6 мл (2850–5700 ME) 1–2 раза в сутки, в лечебной дозе 0,01 мл (95 МЕ)/кг массы тела 2 раза в сутки.

Вместе с тем необходимо отметить, что назначение антикоагулянтов с целью антитромботической профилактики досрочного прерывания беременности у женщин с тромбофилиями и осложнённой беременностью не находит единодушного признания ведущих специалистов мира (S. Middeldorp. Antitrombotic prophylaxis for women with thrombophilia and pregnancy complications-No // Journal of tombosis and haemostasis. — 2003. — Vol. 1(10). — P. 2073–2074.). Отсутствие единой точки

зрения на возможность профилактики осложнений беременности у женщин с приобретёнными тромбофилиями не позволяет однозначно рекомендовать их длительное введение.

Благодаря ряду специфических эффектов (детоксикация, реокоррекция, иммунокоррекция, повышение чувствительности к эндогенным и медикаментозным веществам) плазмафереза при его проведении вне беременности можно снизить активность аутоиммунного процесса, нормализовать гемостазиологические нарушения перед периодом гестации.

Показания к проведению плазмафереза во время беременности приведены ниже.

•Высокая активность аутоиммунного процесса.

•Гиперкоагуляция как проявление хронического ДВС-синдрома, не соответствующая сроку беременности и не поддающаяся коррекции медикаментозными средствами.

•Аллергические реакции на введение антикоагулянтов и антиагрегантов.

•Активация инфекции (хориоамнионит) во время беременности при назначении глюкокортикоидов.

•Обострение хронического гастрита и/или язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, при котором необходимо снизить дозу глюкокортикои-

дов или прекратить иммуносупрессивную терапию.

Методика проведения плазмафереза включает эксфузию за 1 сеанс 30% объёма циркулирующей плазмы (600–900 мл). Плазмозамещение проводят коллоидными и кристаллоидными растворами. Вне беременности объём удаляемой плазмы равен объёму плазмозамещающих растворов, а во время беременности последний больше объёма удаляемой плазмы в 1,2 раза (с использованием 10% раствора альбумина в количестве 100 мл).

Ведение беременности у женщин с АФС представлено ниже.

•С ранних сроков гестации необходим контроль за активностью аутоиммунного процесса, включающий определение волчаночного антикоагулянта, титра антифосфолипидных, антикардиолипиновых АТ, гемостазиологический контроль с индивидуальным подбором антикоагулянтной, антиагрегантной и глюкокортикоидной терапии.

•При антикоагулянтной терапии в первые 3 нед еженедельно проводят мониторинг общего анализа крови с подсчётом уровней тромбоцитов для своевременной диагностики тромбоцитопении. В дальнейшем необходим мониторинг уровня тромбоцитов не реже 2 раз в месяц.

•По данным ультразвуковой фетометрии можно следить за адекватностью роста и развития плода. С 16 нед беременности фетометрию проводят с интервалом 3–4 нед для контроля темпов роста плода, количества ОВ.

•Во II и III триместрах показано исследование функций печени и почек: определение протеинурии, концентрации креатинина, мочевины, активности ферментов (АЛТ, АСТ) в крови.

•УЗИ в допплеровском режиме для своевременной диагностики и лечения плацентарной недостаточности, а также для оценки эффективности проводимой терапии.

•КТГ с 33–34 нед беременности для оценки состояния плода и выбора сроков и метода родоразрешения.

•В родах необходим тщательный кардиомониторный контроль в связи с наличием хронической гипоксии плода различной степени выраженности, а также повышенного риска ПОНРП, развития острой гипоксии плода на фоне хронической.

•Необходим контроль гемостазиограммы непосредственно перед родами и в родах.

23 ГЛАВА

Другие аллоиммунные процессы

К другим аллоиммунным процессам, ведущим к отторжению плода, относят наличие у супругов повышенного количества (более 3) общих Аг системы главного комплекса гистосовместимости (часто бывает при родственных браках), низкий уровень блокирующих факторов в крови матери, повышенное содержание NKклеток (CD56+16+) в эндометрии и крови матери как вне, так и во время беременности, высокие уровни в эндометрии и крови беременной ряда цитокинов, в частности γ-интерферона, фактора некроза опухоли-α, ИЛ-1, ИЛ-2. В настоящее время данные аллоиммунные факторы, ведущие к ранним потерям беременности, и пути коррекции вышеуказанных состояний находятся в стадии изучения. Нет единого мнения о методах терапии. По данным одних исследователей активная иммунизация лимфоцитами донора не даёт значимого эффекта, другие авторы описывают значимый положительный эффект при использовании лимфоцитоиммунотерапии

итерапии иммуноглобулинами.

Внастоящее время одним из иммуномодулирующих средств на ранних этапах беременности служит прогестерон. В исследованиях доказана роль дидрогестерона в суточной дозе 20 мг у женщин с привычным выкидышем в I триместре беременности при повышенном уровне CD56+16+ клеток в эндометрии.

ПРОФИЛАКТИКА

Женщинам, в анамнезе у которых были 2 и более выкидышей или преждевременные роды, необходимо рекомендовать обследование до наступления следующей беременности для выявления причин, коррекции нарушений и предупреждения последующих осложнений. Методы профилактики зависят от причин, лежащих в основе привычного невынашивания беременности.

ПРОГНОЗ

По данным многоцентровых рандомизированных исследований в соответствии в принципами доказательной медицины, в настоящее время нет достоверных данных о повышении числа рождённых детей у женщин с привычным невынашиванием при назначении предгравидарной подготовки, длительного постельного режима, прогестерона и его аналогов, дексаметазона, низкомолекулярного гепарина и др. Даже без лечения частота рождения ребенка достигает 86%. Однако отказывться от широко распространённой методики лечения нецелесообразно. При выявлении причин, коррекции нарушений вне беременности, мониторинге во время беременности рождение жизнеспособных детей у пар с привычным невынашиванием беременности достигает 95–97%.

СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Антифосфолипидный синдром в акушерской практике / А.Д. Макацария и др. — М.: «Руссо», 2000. — 344 с.

Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова — М.: Триада-

Х, 2000. — 304 с.

Сидельникова В.М., Кирющенков П.А. Гемостаз и беременность / В.М. Сидельникова, П.А. Кирющенков. — М.: Триада-Х, 2004. — 208 с.

Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько. — М.: Издательство РАМН, 2003. — 400 с.

Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Применение метформина для лечения больных с яичниковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазией эндометрия / Г.Е. Чернуха, В.Н. Сметник // Проблемы репродукции. — 2000. — Т. 7, 1. — С. 36–40.

American College of Obstetricians and Gynecologists. Management of recurrent early pregnancy loss. ACOG practice bulletin no. 24 / American College of Obstetricians and Gynecologists. — Washington, DC, 2001.

Medical Guidelines For Clinical Practice For The Diagnosis And Treatment Of Hyperandrogenic Disorders / American Association Of Clinical Endocrinologists // Endocrine Practice. — 2001. — Vol. 7, N 2.

23 ГЛАВА

РАЗДЕЛ IV

A multicenter. placebo-controlled pilot study of intravenous immune globulin treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy / D.W. Branch et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2000. — Vol. 182. — P. 122.

Therapy for miscarriage associated with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant (Protocol for a Cochrane Review) / M. Empson [et al.] // The Cochrane Library. — Vol. 3. — 2003.

Homer H.A., Li T.C., Cooke I.D. The septate uterus: a review of management and reproductive outcome / H.A. Homer, T.C. Li, I.D. Cooke // Fertil. Steril. — 2000. — Vol. 73. — P. 1.

Nowicki S., Locksmith G., Nowicki B. Antiphospholipid Antibody Syndrome and Pregnancy / S. Nowicki, G. Locksmith, B. Nowicki // e-medicine. — 2004.

Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis / Rey E. [et al.] // Lancet. — 2003. — Vol. 361. — P. 901.

Scott J.R., Pattison N. Human chorionic gonadotroph;n for recurrent miscaiage (Cochrane Review) / J.R. Scott N. Pattison // The cochrane Library. — Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2004. — Issue 2.

Van der Spuy Z.M., Le Roux P.A. Cyproterone acetate for hirsutism (Cochrane Review) / Z.M. Van der Spuy, P.A. Le Roux // The Cochrane Library. — Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2005. — Issue 1.

Gian Carlo Di Renzo, Lluis Cabero Roura. Guide lines for the management of spontaneus preterm labor. In: “The IX World Congress on Contraversions in Obst-Gyn and Infertility. Barcelona, 2007. — P. 27.