5 Курс / Ревматология / Рекомендации-аГУС

Нарядуснаиболеечавстрмутациямичающибелков ся

-регуляторов,

приводящихкнарушениюфункциипоконтролюзаактивностью

альтернативногопутикомплемента(

loss-of-function), описанытакжемутации

фактораВиС

3компонентакомплемента,обеспечивающиезначительное

нарастаниеактивности

(gain-of-function)

засчетстабилизацииС3

-

конвертазыи

её

резистентности

кинактивации,

соответственно,что

вызывает избыточную активацсиюкомплементастемы.П

реимущественное

поражпочприаГУСе,пониек

-видимому,обуслособенвленой

чувствительностьюф

енестрированного гломерулярного

эндотелияк

повреждению,обусловленному нарушеннойрегуляци

ейкомплемента.

4.3. Генетическиеа

номалии при аГУС

УпациентовсаГУС

наиболееча

стооколо(

30%случаев

) обнаруживают

мутации гена CFH. Кнастоящемувремидентифицированыболее100

мутаций CFH удетейивзрослыхпациенаГУС,причемнетовлько

наследственным,ноиспорадическим.Большинствомутацийлокализованы

С-концевых экзонах (19-20)молекулы

CFH. Гомозиготныемутации

CFH

редки,чащевсеговстречаетсяноситоднойг льствотерозиготноймутации,

однаковозможносительстводвухб лее

гетерозиготных полиморфизмов

фактораН.

Меньшеечисломутаций

(т.н.мут1ипа)ации

ассоциированос

количественнымдефицитом

CFH (низкийуровень

CFH вплазме),однаков

большинслучаевмутацииособенно(твеС

-терминальныхэкзонах)

сопряженыфункциональнымдефицитомфактора

(мутации2ипа)

.

Носителиэтихмутацийимеютнормальнуюконцентрацию

CFH вплазме.

УровеС3плазмеснуьижен30

-50%пациентсгетеровзиготными

мутациями CFH иболеечасто

–

примутацияхтипа1.

Пациентыс

гомозиготнымимутациямиимеютнаиболеенизки

е уровникак CFH,таки

С3вплазме.Прямаясвязьконцентраций

CFH и С3междусобойотсутс

твует:

уровебытьС3можетнизкнормальномприуровне

CFH инаоборот.

Около10%

больных аГУС (вбольшинствесвоем

– дети)

имутацииеютв

гене,кодирующем

MCP.

Примерноу

10%пациентоввыявляютмутации

CFI. Описамутациигены

фактора I, аналогичныетаковым

CFH,т.е.

приводящие либо кнарушению

синтеза,либок

нарушению функции этогофермента.

Мугенатацииромбомодулина

отмечаютсяу

3-5% больных.

Крто,унебольшогомечислапациентовописанымутф цииктор

а В (1-

4% больных)

и C3 компонентакомплемента

(2-10% больных)

,приводящиек

ихизбыакт.очнойивации

Около 12% больных аГУСимутацииеют

двухи

более геновсистемыкомплемента.

4.4.Анти- CFH-аутоантитела

Приблизительноу 6

-10%пациентовсаГУС,

преимущественно

у детей,

выявляютаутоантителакфакторуН.

ИхдействиенаправленопротивС

-

терминальногорегиона(

экзоны

19-20)молекулы

CFH,всвязичем

приводитктемжепоследс,чтоимуфтавиямН.цииктора

Наличие

подобныхантитсвязаноефицитомл

факторН

-связанных белкови13

(CFHR1 и CFHR3),возникающимвследствсоответствующихмутац й

генов.

Установлено,чтоу больных90%

нти-CFH-аутоантителами

полносотсутьюствуют

CFHR1 и CFHR3,чтообусловленогомозиготной

делецией

вгенах

этихпротеинов.

Примерноутретиб

ольныхс

аутоантителамикфакторуНвыявленытакжемутразличныхциифакторов

комплемента.

ПлазменконцеС3сниженауаятрация40

-60%больных

аГУСс

нти-CFH-аутоантителами,причемвбольшстепутех,ктойни

имеетболеевысокийихтитр

.ОсобенностьюаГ

УС,обусловленного

антителамикфакторуН,являечасрецидивированиетоесязаболевания.

Комментарий

Пенетрантностьвсехмутагеперечисленныхтныховфактсоставоко50%в ояет.

Следуетпод,чтовсемьяхеркнутьидентифицированнымимутациямигенов

комплемтольунеконтаосителейторыхмутразвиваетсяцийаГУС.Дажепри

возникновениизаболеванунесколькчленовсемьодния техжемутациями

егоклиническиепроявлениямогутразличаться.

Значитеполиморфизмк ьиническихый

проявленийнаблюд

аетсятакженеуродствносителейжемутацийнных.Этодает

основанияпредполагатьналичиедополнительныхфакторов

– генетическихилисредовых

– котморыегутказатьвлияниенаразвитиеилипрогрессированиеаГУС.

Такимобразом,

следуетпомнить,что:

4.5.Генетически -фенотипическиекорреляции

ипрогнозаГУС

УпациентовсаГУСдляпостановкидиагнозаприняти

я решенияотактике

леченияидентификациямут цийомплторовнетр. буетсямента

Однакогенетичисслескдованобходдляпределенияпрогнозаие,мо

особенноубольных,которымпла

нируеттранпочкис.плантация

Комментарий

УвзрослыхпациентоваГУСвозрастдебютазаболевнезависитотх рактерания

мутаций.

Однакоудетейпоследнийпределяетвозрначаластболевания.Так,у

большинствадетеймутацфакторовН ями

I,ат

акжеС3итромбомодулина

болезнь

дебютируввозрастедолет5.Дети,укоторыхвыявленыантитефакторуНли

мутациигенаМСР,чащезаболеввозрлет8исаютсте.Наличиеаршемутацийвгенах

тогоилииногофакторамплементанепосредственновлияе

тнахарактертеченияаГУС,

общийпочечныйпрогноз,атакжеопределяетпрогнозупациентовс

транспочкойлантированнойТаблица(

1). Такимобразом,упациентовсаГУСпрогноз

варьирузависимостиотгенотипа.

Так, пациентысмутациями

CFH имеютхудши

й

прогноз,абольныесмутациямиМСР

– лучший.

Смертностьвовремяпервогоэпиз да

болезнисоставляетудетеймутациямифактораН 20

-30%,аувзрослых

–

4%.

ТермипочнеальнойчнойдостатТПН)висходе( строгочностиэпиз да

среди

выжившихдетей

достигают 20-40%,средивзрослых

– 48%Посравнению. ними,

зафикслучаемертиирв оостроговментаноэпизболезниуоддабольногоиогос

мутациямиМСРнезавотвозраста. симо

ТПН развиласьу

25%взрослыхпациентов

этимиму,тогдаациямикаксред

детейпрогрессированиядоТПНнеотмечено

прогннезависимотогозом,какихрегуляторныхбелкахикомпонентахкомплемента

идентифиму,такжевцислучированы

аях,когдавыявитьихнеудалось.

Таблица 1. Прогноз при аГУСвзависимостиот

видамутацийгенах

комплемента

Ген

Рисксмертиили

Рисксмертиили

-5лет

Рискрецидива

-

ТПНвмомент

ТПНчерез3

послетрансплан

острогоэпиз да

Рискрецидива

отначалаболез

ни

тациипочки

иличерезготд

дебюта

CFH

50-70%

50%

75%

75-90%

CFI

50%

10-30%

50-60%

45-80%

MCP

0-6%

70-90%

6-38%

< 20%

С3

60%

50%

75%

40-70%

CFВ

50%

3/3безТПН

75%

100%

THBD

50%

30%

54%

1больной

Анти- CFH-АТ

30-40%

40-60%

35-60%

Вышеуб

-хс

высокимуровнем

Комментарий

Триггерныефакторыидентифицированы

вцелом почтиуполовпацсаГУСиныентов

,

при этом впедиатричкогбочастотальнртихевскойыхявлениядостигает80%.

Наиболеечастымтриггеромслужатинф:впервуюочередькции,дыхательныхпутейи

желудочно-кишечноготракта.

Диареяпредшествуетначалузаболеванияпримерно23

-

30%случаев,причемчастиизнихвыявляется

STEC-инфек.Средпацсоияентов

STEC-инфекцией,обс ледовсвсподозрениемязианныхнааГУСиз

-зафульминантного

течеболезни, аличиясемейногоанамнезаилирецидивовТМА,генетическиедефекты

идентифицированы в 22%случаверхних.Инфекциидыхательныхпукакейриггер

аГУСзарегистрированыу 18%бол

ьных.

Нередкозаболеваниями,

предшествующими

развитиюаГУС,являютсягрипп

H1N1 иветрянаяоспа.Важнымфактором,

способствующимразвитилирецидивуаГУС,служитбеременность,которая

предшествуетза

болеваниюпримерноу7%больных,

итрансплантацияорган

ов – у5%

пациентов.

5Клинико.2.

-лабораторные проявления и особенности течения

КлиническаякартинааГУС

характеризуется значительным полиморфизмом

симптомов. Однакоосновнымипроявбоявляютсялениямизни

канемияМАГА( )

тромбоцитопения,микроангиопатическаягемолитичес

остроепочповреждениечноеОПП(),составляющиекласстр ческуюаду

ТМА.

• АтипичныйГУСвбольшинствеслучаевначинавнезапнотся

. Болезнь

можетманифестировать

неспецифическими симптомами – слабостью,

утомляобщимстью, недомоганием,

гриппоподобнымсиндромом.У

взрослыхпациентовнередко(20%случаев) местостертоеет

напротяжении

началосмедленнымпрогрессированием.Приэтом

несконедельидажеькихмесяцев

отмечаются слабовыраженная

анемия, транзиторнаятромбоцитопения,

и сохрафункцияпочек.ная

Возмотакжеразвитиенеполной«»ТМАсотсутствием

, МАГА.

Врядеслучаевописаноразвитие

тромбоцитопенииили,реже

толькопочечныхпризнаковТМАотсутствиегематологических

нарушений.

•

Уб

ольшинствапациеклиническаякартитов

представлена

тромбоцитопе,неиммунМАГАОППнойией

• Тромбоцитопения (менее150000/мм³

, чащемежду300и60000/мм³

,

илиснижениечислатромбоцболеечемна25%отитовсходного

)

являетсяследспоттромбоцитовреблениявием

впроцессах

микроциркуляторного тромбообразования

• Микроангиопатическаягемолитическаяанемия(

гемоглобин менее 100

г/л )какрезультатмеханическгемолизаэритрвследствиегоцитов

аличие

повреждеихмембранприкостромбамитактеия.Н

кийуровеньЛДГкрови

шизоцитов,низкийуровеньгаптогл,высобина

иотрицреКумбсакциятельн я

а

подтверждают

микроангиприргемолиздупатическую

• Вбольшинствеслучаевпоражпочманифестируетниекострой

При

почнечнойдосналитатоолиго/анурчностьюбезлиемнее. и

ется протеинурия, иногдамассивная,

сохраненномдиурезеотмеча

вплотьдоразвитиянефротическогосиндрома,особеннпри

Возможнопоявлениегематурии.

постепенномразвитииаболевания.

приГУСa

Следуотметить,что

ОППможетнебыпервымь

проявбо.лезнинием

Примерно 17%больны

хдемонстрируютлишь

.

умеренмочевосинбезнарушеныйдромфункциипочекя

Заболеванможтакжед бютироватьзолированнойепротеинурией

спризнакаминачальнойХПН.

Половинадетейбольшинство

зав

взрослыхпациентоваГУСнуждаютсяпроведенгемодиали

Терминальнаяпоч достаточностьчнаяу

моментгоспитализации.

многихпациентовразвивается

независимо отхарактера манифестации

болезни.

•

Артергипертензияальная

развивается у

большинствапациентов

независимоотвозраста

и/или

вследствие перегрузки объемомприналичии

олиго/анурии

гиперренинемиивследствие

ишемииткан

почек,

головножелудочномозга,сердца,лёгких,

-кишечноготракта.

Внепочечныепроявления

заболеваниянаблюдаютсяу20%пациентов

,

изкотподверыхчтитретиимеютбольшеодногоэкстраренального

признака.

• Убольшинствапациентовиме

етсявыражеотечси,нныйдром

основнымипроявлениями

которогослужатмассивныепериферические

отекивплотьдоанасаркивыпотполостяхгидроторакс( ,

гидроперикард,асцит)Причиной. отековявляетсярезкоповышенная

сосудистаяпроницаемость,индуцирова

ннаяС3иС5компонентами

комплементачерезосвобождениебольшихколг чествстамина.

• Почти у половины больных развивпорЦНСажениеется

разной

степенивыраженности

(сонливость,раздражительность,

судороги,

нарушениязрения

,гемипарезилигемиплегия,ст

уп,ко).рма

Вряде

постепенноарастающей

илиострой

сердечнойнедостаточности.

Небольшчислоокол( ое

3%)

пациентов синтрамиокардиальнойТМА

демонстрирует развитиеострого

инфармиокардат

,котможетрый

статьпричинойвнезапнойсмерти

.

• ЛегочнТМАможетстатьпричинойяразви

тиягеморрагического

альвеолитаилиострогореспираторногодистресс

-синдрома взрослых.

Нарастающаявследствдыхательнаяэтихпричинедостаточность

в

рядеслучаевтребует

применения искусственнойвентиляциилегких.

ДостачастоупациентоваГУСчнораз

виваютсядвусторонние

инфильтратывлегких,чтозатрудняетверифдиагнозакацию

требуетдифференцдиагностикиьнойваскулитами

инфекционнойпатологие.

диареей,тошнрв,хотяйв зможноразвитиеабдоминального

болевогосиндро.Нередкоотмечается

развитиеострогопанкреатита

с характернымиклиническими

признаками вплотьдопанкреонекроза.

Описостроеазвитиесахарно

годиабета.Реженаблюдаются

ишемическнекрозыпечен. ие

• РедкимпроявлениемаГУСявляетпоракожисразвенитием

обширныхнекротическихочагов.В

стречаетсяакжедигитальная

ишемическприводящаягангрен, ама утаальрукног.цииев

панкреатитом,печеночнымцитолитическимсиндромом,желудочно

-

кишечнымкровотечением.

Рекомендация1

.

ДиагнозатипичногоГУС

– этодиагнозисключения.Он

устанавливается

наосновании

характерной клиническойкартины

долженбыть

подтвержденлабораторнымиданными,искл

ючающими другиеТМА

.

Комментарий

В связитем,что

все ТМА

независимоотихпатогсходныенезаютклинико

-

лабопраторныеоявленияобщуюгистологкарт,чрезвычаиважнонуческуюйно

предифференциальнаяставляетсядиагностикамеждуосновнымиформамипе

рвичной

ТМА –

ТТП,

STEC-ГУСиаГУС

.УвзрослыхпациентовТМАнеобходимотакже

исклюзначизабтельноеслотьисостоянийлеваний,прикот зможнорыхазвитие

вторичныхТМА,первуюочередь,связанныхбеременностьюиродами,системными

заболеваниямиСКВ(,АФС,

склер),злокачественнымидермияновообразованиями,ВИЧ

-

инф,сепскц,злокисомейартериальнойчествгип,лекарственнойртензией

терапией,ДВС

-синдромом.

Удетей

в кругдифференциально

-диагнпоискастического

,

кромеТТП,

STEC-ГУСиаГУС,

следует включать метилмалоновую ацидурию (дефектный

метаболизмкобаламина)

иГУС,ассоциированны

й спневмококко

м,продуцирующим

нейраминидазу.

Такимобразом,диагностикааГУСосуществляетсядвэтапа.На

первомэтапенеобходимоустановитьналичиеТМА,

навтором

–

провести

дифференциальнуюдиагностикумеждупервичнымиторТМАпервичныхчными

ТМАТТП(,

STEC-ГУСиаГУС)междусобой.

Рекомендация2

.ДиагностикаТМАналичииованатромбоцитопении

микроангиопатическогогемолиза

(МАГА)

всочетан ииспризнакамипоражения

почек и/илиэкстрапоражения.енального

Комментарий

3.Есличисло

Тромбоцитопениюконстатируютпри

количестве тромбоцитов<150

.000/мм

тромбоципревышаетэтозначение,тообихпотребленииможносудить

снижению

количества тромбоцитов>25%отбазальногоуровня

(еслионизвестен)В.редкихслучаях

возможноразвитиеМАГАбезтромбоцитопении.

НаличиеМАГАустанавливоснованиивыявлепацютнентовияемией

шизоцитоза (числошизоцитовмазкепериферкроввыше0,ической

1

%) и/или

повышенногоур вня

ЛДГ

и/илиснижени

я

гаптоглобина. ПриподозрениинаТМА

необходимоопределениевсехтрехуказма,поскркернныхвотсутствльку

вие

изменеод иогонвыполненныхеийисследовдвухдругихдиТМАанияхгноз

установитьневоз

можноложноотрицательный( результат!)Всем.больнымТМА

необходимотакжевыполнятьреакциюКумбсадляисключеиммуприродыннойия

гемолиза.

УпациентовсМАГАтромбоцналОППидругчлтопениейпр знаковх

поражизолированногояпоч, екилисочет

анииссимптомамипораженияЦНС,

сердца,ЖКТ,легкихслужитоснованиемдлядиагностикиТМА.

Рекомендация3

. Вслучае

констатации ТМА диагноз аГУС можноверифицировать

,

только исключив STEC-ГУС и ТТП.Диагноз STEC-ГУС можетбытьотвергнутна

основанииисключенияналшигачия

-товкровисстулена.

Комментарий

Скринингна

STEC-ГУС

необходимвсембольным

с признаками поражения

ЖКТ,

особенно сдиареей

. Лабораторные исследоследуетвыполнятьпервыеаниясутки

госпитализации больноговстационардоначалаантибактертерапии. альной

Для

исключения STEC-ГУС показаны:

§

посевкадвыявленияая

культуры STEC (насреду

Mac Conkey для E.coli O157:H7)

§

определениешига

-товксинаале

илиректмальномзке

методомПЦР

§ определениешига

-токсинавсывороткекрови

§ определение всывороткекрови

антклителпополисахариду

наиболее

распространенного вданномрегионе

серотипа E. Coli - O157:H7 )

Рекомендация 4. ДляисключенияТТПвсембольнымТМА

необходимо

определение активности ADAMTS-13.

Комментарий

Исследованиеактивности

ADAMTS-13 следуетвыпначалаолнятьплазмотерапии.

Активность ADAMTS-13 внормесоставляет80

-110%Снижение. еёдо5%мен е

свидетельствуетпользудиагнТТП.Убольныхзауровнемкимактивности

ADAMTS-13 показаноопределениевкровианти

-ADAMTS-13-антител дляверификации

генетическойилиаутоимформыТТП,чтоопредуннойтактикулеляетэтогочения

заболевания.УпациентовсаГУСактивность

ADAMTS-13 можетбытьснижена,однако

еёпоказатель

всегда превышает5%Снижениеактивности.

ADAMTS-13,помимоаГУС,

можетнаблюдатьсяприсистемныхзаболеванияхкатастрофический( АФС,СКВ),

сепсисе,ДВС

-синдроме.

Вслучаяхневозможностинемедленногоисследования

активностиADAMTS13упац ента

сТМА

и

крайнейт

яжестьюсостояния,

обусловливающугроживысокийзнирисктяжпочечныхилыхй/иливнепочечных

осложнений,

следует использправило,соответствииватькоторымзначения

креатининасыворотки>150

-200мкмоль/ (1,7

-2,3мг/дл)всочетаниичислом

тромбоцитов>30

000/1мклпрактическиисключаютдиагнозТТП

.

Исключение STEC-ГУС иТТПупациентасневызывающейсомнениТМАпозволяет

диагностировать атипичныйгемолитико

-уремическийсиндром

Рекомендация 5. ВсемпациентамвновьвыявленнТМАнеобходий

моисследовать

кровьнасодержаниеС3С4

компонентовкомплемента

.

Комментарий

СнижениесодержанияС3

принормальномуровне

вкровибольныхсклинико

-

лабораторныпризнакаТМА ми

С4 отмечается неболеечем

у50%пациентовсаГУС.

НормальныйпоказательС3

неисключаетди ГУСгноза,выявленнснижениеэтого

компонентакомплеменможетслужидополнительнымаргументомвпользу

этого

диагноза.

Рекомендация 6Больным. спризнакамиТМА,особеннодетямподросткам,

необходимовыполнятьисследаут вание

антителкфакторуНанти(

-FH-антитела).

Коментарий

АутокфакНнобнатителаорупруживаютиблизительно10

-15%больныхаГУС,

преимущественнодетейподростков

.Своевремвыявленноеие

анти-FH-антитела

имеетважноезначдлявыборатактикиниелечения

Рекомендация 7. Биопсияпочкинеявляетсяобязательнойдлдиагностики

аГУС.

ОдонаможетподкодиагнозвердитьТМАсомнительныхнеясныхситуациях.

Комментарий

Биопсияпочки

можетпомочьвверификациидиагнозаследующихслучаях:

§ Сомненийвдиагноз

еаГУС

§

ОтсутствиеполабораторногосимптомокомплексаТМА

(чащевсего

тромбоцитопении)

§

Подозрения навторичнформТМАые

§

ПодозрениянахроническуюТМА

Streptococcus pneumoniae атакуетN

-ацетил-нейраминовуюкислотуповерхностиклеток,

делаядоступнымдлявзаимодействиясобстве

ннымиIgMантителамикриптантиген

(холодовой)

Томсена-Фриденрейха (Tантиген)

- компонентклеточныхмембран

эри,тро,мбоцитоввэндклетоктеиальныхуб.ПоложительныйчковтестнаТ

-

активациюсвидетельоповышенномрискеразвитиятвуетГУСопред

еляет

терапетакв(тиведСЗПкучинеотмытыхниескуюэритпроцпривтопоказанов

этойформеГУС).

ЧастотаметилмалацидурсредноворожденныхновиистранахЕвропый1:48000

- 1:61000ВРоссийскойФедерацииточн. частотаз болеваниянеопределен

а.При

подозрениинаметилмалоновуюац пациентовдуриисТМАнеобхпроведениедимо

анализауровнейаминокислот

-

изолейцметионина,валина, треонинавкрови,

определенсодевк ацжанияовиелкарнитиновгомоцистеина,почечнойэкскреции

гомоцистинаиорганическихкислот

- метилмалоновой, 3

-гидроксипропионовой, 3

-

гидрокси-n-валериановой,метиллим,пропионилглицина.Дляподтвержденияной

диагнозамедико

-генетическогоконсультирвозмпр мжноведелвакулярноние

-

генетичисследованиядляского

выявлмутацийгенMUT,ахя В MMAA, MMA

ММАСНС,

DHC, MCEEУспехтерапГУСпрэтойф.иирмепрделяется

использовспециализированныхемпродуктовнаосновеаминокбезметионина, слот

треон,вал,изолейцина,назначенлевокарниглиицитина

дляусиления

связываниятоксичногопропионил

-радикала,корревторичнойкарнитиновойции

недостаикофакторнойочностиерапиивитамВ12. ном

7. ЛЕЧЕНИЕ

ЦелямитерапииаГУС,помимообеспечениялучшейвыживаемостибольных,

являютсяингибиция

неконтролируеактивациикомплемента, ой

купированиеклинико

-лабопраторныхоявленийТМА,сохранение

улучшенпоражефункцииорга(нныхов

втомчисле,

предотвращение

развитиятермипочнеальнойчнойдостаточности,

избавлениеот

потребности вдиализных методахлечения

,недопущениепоражениядругих

внутреннихорганов,кромепоч),улучшкачестважизнипацние. ентов

7Лечениевзрослых.1 пациентоваГУС

Рекомендация11.

ВсебольныеспризнакамиТМАдолжныбыть

госпитализированы

в многопрофильныест

ацисхорошонарыоснащенным

отделереанимацииинтенсивнойемтерапии.

Комментарий: Госпитализациявподобныестационарыобуслнеобходимостьювлена

примендиализныхелечтодовнияге(ниямодиализ,

продленнаявеновенозная

гемодиафильтрация)

,искусственн ойвентиляциилегкихИВЛ()

иплазмотерапии

(ПТ) .

Рекомендация12.

ВсемвзрбольнслымвпервыемявленнойТМАили

рециаГУС,диагнкотороговомбылустазранее, овленазначается

плазмотерапия (ПТ)

. Плазмотерапияможетпроводиться

режимах

инфузий

свежезамороженнойплазмы(

ИСЗП,ИП )илиплазмообмена

(ПО) ,причемрежим

плазмообменаболеепредпочтителен.

Комментарий: Хотяпроспективные

клиническиеисследованияполечениюаГУССЗП

отсутствуют,ПТтечнениесколькдесятилетийэмпирическихспользуетс

якак