Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

5 Курс / Ревматология / Рекомендации-аГУС

.pdf
Скачиваний:
11
Добавлен:
02.11.2022
Размер:
530.48 Кб
Скачать

Разработчик:

НаучноеобществонефрологовРоссии, АссоциациянефрологовРоссии

Клинические рекомендации «Д иагностика илечени е

атипичногогемолитико -уремического синдрома»

«Утверждено»

18декабря2014г.

2014г.Москва

1

Рабочаягруппа:

КозловскаяН.Л

. - профессоркафн дигемодыолИПО,в.н.с.иотделализаа

 

нефрологииНИЦПервогоМГим.И.М.СеченоваУ,д.м..профессор,

 

 

ПрокопенкоЕ.И.

- профессоркафедрытрансплантологискусственных,нефрологии

 

органовГБУЗМО

МОНИКИим..Ф.Владимирского,факультетусовершенствования

врачей,д.м.н.

 

 

 

ЭмироваХ.М.

- доценткафпедиатрииры

Российскогонационального

исследовательскогомедицун верситетанского

 

им. Н.И.Пирогова ,к.м.н.

Серикова.Ю.

– м.н.с.

отделанефрологииН

ИЦПервогоМГим.И.М.СеченоваУ,

к.м.н .

 

 

 

2

Сокращения:

 

АГ – артериальнаягипертония

 

аГУС – атипичныйгемолитико

-уремическийсиндром

ГУС – гемолитико-уремическийсиндром

ЖКТ – желудочно-кишечныйтракт

ЗПТ – заместительнаяпо

чечнаятерапия

ИП – инфузииплазмы

 

ИСЗП – инфузиисвежезамороженнойплазмы ЛДГ – лактатдегидрогеназа МАГА – микроангиопатическаягемолитическаяанемия МАК – мембраноатакующийкомплекс НМГ – низкомолекулярныегепарины НФГ – нефракционированныйгепарин

ОПН – остраяпочнедостаточностьчная ОПП – остроепочповреждениечное

ПВВГДФ – продленнаявеновенознаягемодиафильтрация ПД – перитонеальныйдиализ ПО – плазмообмен

ПЦР – полимцепнаяр ракциязная рСКФ – раскоростьчетнаяклубочковойфильтрации СЗП – свежезамороженнаяплазма

ТМА – тромботическаямикроангиопатия ТПН – термипочнеальнаядостаточностьчная ТТП – тромботическаямбоцитопеническаяпурпура ЦНС – центральнаянервнаясистема

3

Оглавление:

 

 

1)Методикаоценкирекомен

 

даций……….……………………………………

2) Определен,эпидемиое

логия………………………………………………

3)Этиолог,классификая

ция…………………………………………

4)Механизм развития……………

……………………………………………

5)Клиническаякартина

…………………………………………………………

6)Принципыдиагности

ки………………………………………………………

7)Диффередиагнциальнаяос

 

тика……………………………………………

8)Лечение……………

……………………………………………………………

9)Прогноз………………………

………………………………………………

10)Литература………………

 

………………………………………………

4

МЕТОДОЛОГИЯ

 

Методирекомендацийоценкисилыуровняихпредсказательности,

 

использованнаяприсостд влении

нныхклиническихрекомендаций*

Посилерекомендацииподразделяютсянатрикатегориивубывающем

поряд:уров1эк(спертырекомендуютнь);уровень2эксперты(

предлагают);недифференцированный« уровень»табл.(Сила1).

предсказатрекомподельностиндаций

разделенауровня4 табл(. 2).

 

Таблица1Оцен. силырекомендаций

 

 

 

Уровень

Оцренкакомендаций

 

 

Состороны

Состороны

Дальнейшее

 

пациентов

врача

направление

 

 

 

использования

Уровень1Эксперты«

Подавляющее

Подавляющем

Рекомендация

рекомендуют»

большинство

убольшинству

можетбыть

 

пациентов,

своих

принятав

 

оказавшихся

пациентов

качестве

 

подобной

врачбудет

стандарта

 

ситуации,

рекомендовать

действия

 

предпочлибы

следовать

медицинского

 

следовать

именноэтим

персоналав

 

рекомендуемым

путем

большинстве

 

путемилишь

 

клинических

 

небольшая

 

ситуаций

 

частьизних

 

 

 

отверглибы

 

 

 

этотпуть

 

 

Уровень2

Большаячасть

Дляразных

Рекомендации,

«Экспертыполагают»

пациентов,

пациентов

вероятно,

 

оказавшихся

следует

потребуют

 

подобной

подбирать

обсуждения

 

ситуации,

различные

учавстиемех

 

высказалисьбы

варианты

заинтересованны

 

зато,чтобы

рекомендаций,

хсторондо

 

следовать

подходящие

привхнятия

 

рекомендуемым

именно.

качестве

 

путем,однако

Каждому

клинического

 

значительная

пациенту

стандарта

 

часть отвергла

необходима

 

 

быэтотпуть

помощьв

 

 

 

выбореи

 

5

принятии решения, котороебудет

соответствоват ьценностями предпочтения мданного пациента

«Недифференцирован

Данныйуровеньприменяетсятехслучаях,когдав

 

 

ныйуровень»

 

основурекомендацииукла

дываетсяздравыйсмысл

“Not Graded”- NG

исследователя-экспертаилитогд,когда

 

 

 

 

обсуждаемаятеманедопусадеквааетного

 

 

 

 

применсистдоказатемыния,используемыхств

 

 

 

 

вклиническойпрактике.

 

 

Таблица 2 Предиктуровнирекомендацийрные

 

 

 

Уровень

Характеристика

Значение/описание

 

 

 

уровня

 

 

 

 

 

предсказательности

 

 

 

А

Высокий

 

Экспертыабсолюуверетом,чтоприныо

 

 

 

 

 

выполданрекомендацииенииой,

 

 

 

 

 

наблюдаемыйэффектпочтиполностью

 

 

 

 

 

совпадетожидаемым.

 

 

В

Умеренный

 

Экспертыожидают,чтоприв полнении

 

 

 

 

 

даннойрекомендации,наблюдаем

 

ыйэффект

 

 

 

скореевсегобудетблизокожидаемому,

 

 

 

 

 

однанеисквозмлючаетсятого,чтожность

 

 

 

 

 

онбудетсуществотличатьсянего. нно

 

 

С

Низкий

 

Предсказываемыйэффектможет

 

 

 

 

 

существотличреа.ннолтьсяного

 

 

Д

Оченьнизкий

 

Предсказаэффектакрайн ние

 

енадежнои

 

 

 

очастоеньбудетотличреа. лтьсяного

 

 

Методы,испоформулировкияьзуемыерекомендаций:

 

 

Консенсус

экспертов.

 

 

 

 

 

ПосколькуаГУСпредставляетсобойорфанноезаболевание,

 

 

 

возможности

проведения проспективных контролируклиничисследскимых

 

ованийпо

оценкеэффмекеготлеченияивностиодов

 

ограничены.

Этозатрудняет

оценкууровняисилыпредсказательности,всвязичем

 

 

внастоящих

Рекотсутствуютмендациях

их обозначения.

 

 

1. ОПРЕДЕЛ,ЭПИДЕМИОЛОГИЯН Е

6

1.1.Определение

Атипичныйгемолитико

 

-уремическийсиндромаГУС)(

 

– хроническое

системноезаболеваниегенетическойприроды,

 

 

 

 

восновекотороголежит

 

неконтролируемая активация альтернативногопути

комплемента,

ведущая к

генерализованномутромбообрсосудахмикр циркуляторногованию

 

 

 

руслакомплем(

ент-опостромботическаяедованнмикроангиопатия)

 

.

Комментарий

 

 

 

 

 

 

 

НарядустипГУСитромбчнымотическоймбоцитопеническойпурпуройТТП()аГУС

 

 

 

 

являеткласзаболеваниемсяическимизгруппытромботическмикроангиопатийТМА(). х

 

 

 

 

ВнастоящеевремяТМАрассма

 

 

 

триваюткакклинико

 

-морфологическийсиндром,

характеризующийпоражениесосудовмикроциркуляторногорусла.

 

 

 

Гистологически ТМА – это особыйтипповрежсосудов,представленнения

 

ыйотеком

эндотелиальныхклетоксих

 

 

отслойкой

базальноймембраны,

расширением

субэндотелиального пространстваснакоплениемвнем

 

аморфногомембраноподобного

материалаобразтр,содеваниеммбовтрожащихфибрбоц, итын

 

 

 

что приводитк

окклюзии просвета сосуда,

вызывая развитие ишемииоргановтканей.

 

 

Клинически

ТМАпр

оявляетсятромбоцитопенией

, развивающейсявследствие

 

потреблениятромбвпроцраспространенногоитовессахтромбообразования,

 

 

 

 

микроангиопатическойгемолитической

 

Кумбс-негативной анемиеймеханический(

гемолиз),лихорадкпоражениемразличй,главнымановых

 

 

 

 

образом,почекиЦНС

.

Внастоящеевремядостигнутызначитуспв еонльныехиэтиманииособенногии

 

 

 

 

патогенезаТМА,чтозволилоотказстнатьсяройменклатуры

 

 

 

еёклассических

форм.Так,типичГУС,раназывавшыйеепостдиарилД+ГУС,слйсяейным

 

 

 

 

дует

называть STEC-ГУС(

Shiga-Toxin продуцирующая Esherihia Coli),атипичныйГУС,ранее

 

именовавшнеассоц« ди»иарееййсяДлиированным

 

 

 

-ГУС,получилназвание

 

«комплемент -опосредованнойТМА»

.

 

 

 

1.2.Эпидемиология аГУС

аГУС – ультраредкое (орфанное) заболевание с распространенностью

около 10%отраспространенности

STEC-ГУС,

чтос ставляет2

-7

случаевна1000000.

 

 

 

 

 

• Заболеваниеможетраз любвозрастеаться, днакомчаще

 

 

 

 

поражаетдетейимолодыхвзрослых.

 

Средизаболевших

60%

составляютдети, 40%

- взрослые

 

 

 

 

• аГУС одинакчастразвиваоумувожечин.Принщинтся

 

 

 

 

манифестациивболеестаршемвозрасте

 

болезнь

несколько

чаще

поражает женщин.

 

 

 

 

 

2.КЛАСС,ЭТИОЛОГИЯФИКАЦИЯ

 

 

 

 

 

2.1. Классификация тромботическмикроангиопатийТМА( ) х

 

 

 

Тромботичеикроангклассификопатиие

 

цируютнапервторичные.

 

 

 

ПерТМАвключаютичныесебятромбтромбоцитопеническуютическуюпурпуру

 

 

 

 

(ТТП),типГУСиатипичныйГУС

,этиологияпатк генезторых

 

установлены.

ТТП,обусловленная

аномалиями ADAMTS-13 (активме5%)нееость

 

 

- генетическими

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7

-приобретенными (аутоантитела, пртиемклопидинаили клопидогреля)

ГУС, индуцированныйинфекцией:

-типичныйГУС= STEC-ГУС: шига (STEC)- иверотоксин (VTEC)-

продуцирующимибактериями

- энтерогеморагической Е.coli , штамм

О157:Нидругиешт

 

 

аммы,также

Shigella dysenteriaeтипа I

 

- Streptococcus рneumoniae ,продуцирующнейраминидазу

 

 

АтипичныйГУС

 

, обусловленныйгенетическими нарушениями или

изменениямииммуннойсистемы,приводящикпатологисистемы

 

 

 

 

комплемента:

 

 

 

 

 

- Мутациямигенов

регулятбелкови рныхмпонентовкомплемента

 

 

CFH (фактор H), MCP(мембранныйкофакторныйпротеин)

 

, CFI

(фактор I), THBD (тромбомодулин)

, CFB (фактор B), и C3

 

- Антителами к CFH

 

 

 

 

Нарядуспервичными,сущестмногочисленныеуютторичныеТМА,развитиекоторы

 

 

 

 

х

связано различнымизаболеваниямиилисостояниями

 

. Книмотносятся:

 

§Беременностьироды:

 

преэклампсия-эклампсия, HELLP

-синдром

§Аутоиммунныезаболевания:

системкрасволчанканая

 

(СКВ)

,

системная склеродермия,антифосфолипидныйсиндром

 

(АФС)

Злокачественныеопухоли

 

 

 

 

 

§ Инфекции:

ВИЧ,грипп

H1N1

 

 

 

 

§ Другиезаболевания:

злокартериальнаячествгип, ннаяртензия

 

 

 

гломерулопатии

сгомоцистеинурией

 

 

§Метилмалоноваяацидурия

 

 

§Лекарственнаятерапия:

хинин,интерферон,ингибиторыкальцинейрина

 

(циклоспорин,такролимус)

,ингибиторы mTOR (сиролимус,

 

эверолимус),противоопухолевыепрепараты(

 

цисплатин,гемцитабин,

 

митомицин,

ингибиторы VEGFитирозинкиназы

– бевацизумаб,

сунитиниб,сорафениб),

оральныеконтрацептивы,валациклавир

 

 

§Ионизлучениеирующе

 

 

 

 

 

§Транспласолиднтация

ыхоргановикостногомозга

 

 

 

 

Комментарий:

 

 

 

 

 

 

 

 

Врядеслучаев

возможно сочетание упациентанесколькихпричин,ведущихразвитию

 

 

ТМА.Вчастно сти,устан,чт22%бовлеьноых

 

STEC-HUS имутацииеютгенов

 

системыком,поэтомулементавподобныхсл чаях

 

 

 

 

STEC-инфекциюскорееследует

 

рассматривкактриггермехактивациианкомыйьзм,приведшийлемента

 

 

 

 

кразвитию

аГУС,чемкаксамостоятельноезабо

 

левание.Недавнобылопоказано,чтоприГУС,

 

 

 

ассоциированномбеременностью,болеечемутр хтвертпациентоквыявляютй

 

 

 

 

 

мутациирегуляторныхбелковсистемыкомплемента.Активациякомплементахарактерна

 

 

 

 

длянекоторыхсистемныхзаболеваний,первуюоч

 

 

 

 

ередь,СКВиАФС,чтоп зволяет

 

рассмихкакзаболеваниятривать,коморбидныеаГУС.

 

 

Такимобразом,следуетсчитать

 

генетическиеаномалиикомпричи,афакторомме,предрасполагающимн й

 

 

 

 

развитиюТМА.

 

 

 

 

 

 

 

 

2Класс.2. атипичногоГУСфкация

 

 

 

 

 

 

АтипичныйГУС

 

подразделяют на:

 

 

 

 

8

Семейный

Спорадический

Комментарий

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вструктуре аГУСнадолюсемейногодиагн( пкрайнстимерудвчлеуйехмновго

 

 

 

 

 

 

 

 

семьи)приходится

 

,поразнымданным,

всего 10 - 20%,тогдакакспорадическийаГУС,

 

 

прикоторомотсутствуетсе ей

 

 

ныйанамнез,встречаетсяу

 

 

80-90%пациентовсэтой

 

пато.Слпомнитьогиеду,чтоотсутствией

 

 

заболевания

уро

дственников неисключает

 

егонаследственныйхарактер.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. ПАТОФИЗИОЛОГИЯАГУС

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.1. Регуляциясистемыкомплевнормента

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Актсикомстемывация

 

 

плементаосуществляетсятремяосновнымипутями:

 

 

 

 

 

 

 

классическим,лектиновымальтернативным.Общейточкой, которой

 

 

 

 

 

 

 

 

сходятсявсетрипути,являетсярасщеплениеС3компонентакомплемента.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Наруше,лежащиевосразнияоаГУСв,касаютсяеитияальтернативного

 

 

 

 

 

 

 

 

путиактивации.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вотличиепервыхдву,активацначинаетсятейкоторыхпосле

 

 

 

 

 

 

 

 

 

связыванияиммуннымикомплеилиикроорганизмамисами,

 

 

 

 

 

 

 

 

альтернативныйпуть

находитсостояниив по акттоянной, вации

 

 

 

 

 

 

 

исходныйуровенькоторниз..(меойкхоло«анизм

 

 

 

 

 

 

 

стогохода»),что

 

обеспечивается спонтанным гидролизом С3компонентакомплемента.

 

 

Образующийсяприэтомфрагмент

 

С3 b

можетсвязыватьсякакпатогенами,

 

 

 

такиссобственнымиклеткорг.На зма

 

 

 

 

ачужероднойнапример( ,

 

 

бактериаль)поверхностий

 

С3 b связываетсяфакторомВ

 

 

 

(CFB),в

 

результчегообрС3азуетсяте

 

 

-конвертаза

(комплекс

С3

bВb).

Последняя

многократноусиливает

 

 

асщеплениеС3

засчет

формирования т.н.петл«

и

амплификации».

ПриприсоединениикС3

 

-конвертазедополнительных

 

фрагментовС3

 

b образуетсяС5

-конвертаза (С3 bВb(С3

b)

– энзиматический

комплекс,расщепляющийС5

-компоненткомплемента.ПрирасщепленииС5

 

 

 

 

 

образуетсяС5

 

b фрагмент,запускающийсборкумембраноатакующего

 

 

 

 

 

 

комплекса С5

b9 (МАК)

,который вызываетлизисбактериальныхклеток.

 

 

 

 

 

Поверхность клетокхозяина

 

внормезащищенаот

 

локальнойамплификации

 

идепозиции

С3

b.Этузащитуобеспечивает

 

жесткий контрольсостороны

 

рядарегуляторныхфакомторов,представленныхлементакак

 

 

 

 

 

 

 

 

 

плазменными,такмембраносвязаннымибелками,фикснарованными

 

 

 

 

 

 

 

 

поверхносэндотелиакле.Основокпльазменнымипротеинамих,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

регулирующальтернативныйпутьакткомплементавации,служат

 

 

 

 

 

 

 

 

 

факторыН (

 

CFH)и

I

(CFI),мембраносвязанными

мембранный

кофакторныйпротеин(

 

 

MCP)итромбомодулин(

THBD).

 

 

 

Факторкомп

 

лемента H

(CFH)

- основной

регуляторный фактор

альтернативного путиактивациикомплемента.

 

 

Он блокируетбразование

 

С3 -конвертазыи

напрямую

ускоряетеераспад.

 

Крто, гоме

факторН

 

являетсякофактором

 

CFI

винактивации

C3b,

 

которая

приводитк

 

образованию

неактивного фрагмента

iC3b,несп

особногосвязываться

 

9

фактором ВдляобразованияС3

 

-конвертазы.

Молекула

CFH имедвет

 

областисвязывания

 

С3 b.Первлокализуетсяв

 

N-концевойчасти,где

 

 

связывание

С3 b

регулируетамплификациюаль ернативного

 

 

 

 

пути

комплемента вплазме.Втораяобластьсв находитсязывСан

 

 

 

 

 

 

-концевой

частимолекулы,в и1920

 

 

экзонах,связываниекоторыми

 

 

нарушает

способность С3 b фиксироваться

на поверхнэндотелия,чтприводитксти

 

 

 

 

 

локальнойинактивации

 

альтернативногопути

.

Такимоб

разом,

CFH

принадлключрольвзащеэндотелиальныхжваяитклетокактивации

 

 

 

 

 

 

 

 

 

комплемента.

Кртустановл, гомеважноено

 

 

 

значение CFH врегуляции

функциитромзасчетбоцитовлокирактивацомплементаянаихи

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

поверхности,что,своюочередь,

 

 

 

 

риводиткуменьшениюфункциональной

 

 

 

актисповностинижениюобствуетрискатромбообразования.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Факторкомплемента

I (CFI) – сериновпроте, аяза

 

котораярасщепляет

 

 

С3 b,приводякформированиюнеактивного

 

 

 

 

 

iC3b

вприсутствии

 

растворимых/илимембраносвяз

 

 

анныхкофакторов.

 

 

 

 

 

 

Мембранныйкофакторный

 

 

 

протеин

(MCP)

интегральный

трансмемббелок,которанный

 

 

 

экспрессируетсянаповерхностиклеток,

 

 

 

 

где связывает С3 b и являетсядополнительным

 

кофактором для CFI.

 

 

Тромбомодулин (thrombomodulin, THBD) – эндотелиальныйгликопротеинс

 

 

антикоагулянтными,противовоспалительнымицит

 

 

 

 

 

 

опротективными

свойствами,

который

служит

также

регуляторным

белкомсистемы

 

 

комплеме,выполфункциимембраносвязанногояятакофактора

 

 

 

 

 

 

 

CFI.

Связывает С3 b,ускоряяегоинактивацию

 

 

CFI впрису

тствии CFH.

 

 

Такимобразом,

 

регуляция

 

альтернативногопути

 

 

комплемента

осуществляется четырьмябелками

 

факторами

H, I, MCP и THBD,

взаимодействпреобразованиюкоторыхприводит

 

 

 

 

 

 

C3b внеактивную

молекулу iC3b,блокируятемсамымключевоймеханактизм

 

 

 

 

 

 

вации

образованиевсе

 

ольшихколичествС3

 

-конвертазыспоследующ

 

ей

безудержной продукцией МАК.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.2.Системакомплементапри

 

аГУС

 

 

 

 

 

 

 

АтипичныйГУС

заб,олеваниесновукот рогоставляетнетически

 

 

 

 

 

 

обусловленныйдефектрегуляцииальтернативногопутикомпл

 

 

 

 

 

 

 

емента,

результатом чего являетсяегохронеконтролируемаяичестивация.

 

 

 

 

 

 

Предп,чтолагается

имеющиеся

упациентовсаГУС

 

 

мутациивгенах,

 

 

кодирующихрегуляторные

 

белки

(CFH, CFI, MCP, THBD),приводятк

 

нарушению защитыэндотелиальныхклетокакти

 

 

 

 

 

 

вациисистемы

 

 

комплемента вследствдефицитаили,чаще,функциональныхнарушений

 

 

 

 

 

 

 

этихпротеинов

результате

этого

наповерхнклетокэнд стителия

 

 

 

 

усиливаетсяобразованиеМАК,вызываю

 

 

 

 

щееихповреждениесобнажением

 

 

 

субэндотелиального матрикса,трансформа циейатромбо

 

тического фенотипа

впротромбо

тический

и

последующим

образтр.ованиеммбов

 

 

Дополнительныйвкладпроцесстромбообразованияупациентовс

 

 

 

 

 

 

 

 

 

мутациямифактораНможетвноситакжекомплементаивацияьна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

поветромбоцхности,приводящаякуситов

 

 

 

 

 

лениюихфункциональной

 

 

активности.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10