5 Курс / Ревматология / АНЕМИя-ПРИ-ХБП

благодарянизкоймолеку

лярноймассе(100кДа)илинейномустроениюинд

у-

3.2. Лечение почечной анемиис

использованиемсредств,стимулирующих

эритропоэзССЭ()

.

Лечение почечной анемиисиспользованиемССЭнашло

широкое применениев

клиническойпрактике.

Наиболчасдляэтоцеиспользуютйлиепрепара ы

е-

комбинантнэритрчЭПО(оп). оэтинаго

ВРоссиипрепарат

ырчЭПО начали

применятьсяначала90

-хгодов.

ССЭэффективмптомыкупс руютанемии,

снижаютчастоееосложненийулучшпокачестваазаютжизнболи

ь-

ных.

Результатырандомизконтролируемыхсследованийрованныхпродемо

н-

стрировали,чтоприменение

ССЭпозволяетустрананемическийтьндром

снизитьнеобходимостьвгемотрансфузиипациентов

какна преддиализнойст

а-

дии,так

и наГД.

Какужебылоотмечено,корранемииснижаеткциязаболева

е-

мостьисмертностьбольныхнаЗПТ,главнымобразом

засчет

сердечно-

сосудистыхинфекциоослож. нныхений

Профилакткорранемиикцияка

припомощиССЭпредотвращает

/или способсразтгипеномувуетитию

р-

трофиимиокардалевогожелудочка

,атакже снижаетрезкоувеличвсленный

д-

ствиеанемиирдечныйвыброс.

Резульметаты

-анализарандомизированных

,

контролиисследований,проведенногоуемыхцельюизученияэффективности

применССЭупреддиализныхнияпациентовпродем,чтисполнстрировали

ь-

зованиеССЭспособствзначительномуповышеетров яию

Hb,атакжесн

и-

жениюпотребвтрантерапиисфузионнойости

.

Рекомендация:

• Сучетомсостава

иклиническойхарактеристики

больныхвРФ

,

ССЭдолжназначатьсявсемпациентамыХ

БП,имеющимур

о-

веHbнижеь1

0 г/длпоисключенледругихвозможныхпричиня

анемии инормал

изациипоказателейобмж налеза

.

• СососторожностьюбойССЭдолжназпациентамычаться

высокимрискоминсультатом(числеОНМКв намнезе)и

больнымсозлокачественныминовообразованиями,особеннобол

ь-

нымсдодиализнымистадиямиХБП(2

-5)Темне.

менее,данные

состояниянеявляютсяабсолюпротивопоказаниямиными

назнаССЭсучетомвсехвозниюрисковожных,томчисле

переносимостигемотрансфузий.

• Пациентам сХБП низкогориска,пацишемическойентамб

о-

лезньюсердца

ухудшениемси

мптомов стенокардииприсниж

е-

нииуровнягемоглобина,такжепациентамукоторыхулучш

а-

ютсяпоказателикачестважизни

решение оначалетерапии

можетбытьпринятоболеевысокихзначенияхгемоглобина,

ноне>г/дл12

• Решениео

необходимостисроках

начале терапииССЭубольных

надиализеХБПД5должиндивидуальноприниматься,учетом

налсимптомовчия,св анемизанных

ей,риска потребностив

гемотрансфузиях перспективтрансплантации

.

3.2.1Доза.испособвведенияССЭ.

Лечениеанемииобычнопров д

ятвдваэтапа:фазукоррекции,входекоторой

необходимодостичьнижнграницыйуровлевогогемнеболееяглобиначем

замес4,иследующейзанейфазыподдерживающейтерапии.Вфазукоррекции

применяюттакназываемыестартовыедозырчЭПО,которыеобыч

нона30% (20

-

50%)вышеподдерживдоз.Диапазонстартовыдознашейющихстранепри

п/квведенииобычносоставляет50

– 100ед/кгвесанеделюиливсреднем6000

нед/ напациента1 .ВнутрипрепаратыЭПОвводятенраза3неделю.При

подкожномвведе

ниичастотавведенияэпоэтинальфаилибетможетбытьсн

и-

женадоодногоилидвухразнеделю.ДозаЭПОдолжнатитрвс отвеваться

т-

ствиеуровнемгемоглобина.Мониторированиесодержаниягемоглобина

начальнойфазелеченияследуетпроводитькаждыене2

д,вподдерживающей

– 1

развмес.Наначальномэтапетераследуетподдерживатьиискоростьповыш

е-

нияконцгемоглобнтрации1 на

-2г/длвмесяц.Изменеуровгемоглобинаяие

мечемнг1ееа/длилиболеечемнаг2/указываетнанеобходимостьпоэтапной

еженедельнойкоррекциидозыЭПОна25%вбольшуюилименьшуюсторону.

СкоростьувеличенияконцентрацииHbг/длмесяцнежелательна>2 .Вэтом

случаенеобхснижобщейдимонениеельнойССЭзына25

-50%Вфазепо.

д-

держивающейтерапиипристабилизацииуров

нягемоглобинаегок нцентрацию

следуопркаждыйеделятьмесяц;упа ХБПиентов,неполучди, ализющих

вер, оятнозможноиболеередкизмереуровнягемогло.Колебаие инаия

концентрацииHbг/длуказывают>1нанеобходимостьпоэтапнойкоррекции

о-

зы на25%вбольшуюилименьшуюсторонуиили()изменекратвведнияости

е-

ниясоответственнотипуССЭ.

ПодкспвведенияожныйсобрчЭПОпредпочтител,таккакпозволяисполент

ь-

зоватьмендозыпрепарашиерчЭПОснизитьоимостьалечения.Средняя

недельнаяо завводимподкрчЭПО,неогожновбходимаяпериодподдержив

а-

ющейтерапии,примернона30%меньшедозыпривнутриспособеведнном

е-

ния.Фармакокинетическиеисслеподт,чтовприанияерждаютподкожномвв

е-

денииперполувыведенияодрчЭПОэпоэтина( альфа

эпоэбе) тина

значительноудлиняется.ПациентамХБП,неполучГД, абольнымкжеющим

наПАПДипослетрансплантациипочки,ЭПОрекомендуютвводподкожно. ть

СписокзарегиствРоссиир,едствированныхмулиэритССЭ() ующихопоэз

короткогоэпоэтин(

ыальфаибета),промежуточногоДА()идлитдельного

й-

ствияметокс( глипкольиэтилен

-эпоэбе)представленаинТабл.6

-2.

Таблица.ЗарегиствРоссиипрепарчЭПОровидругиеССЭатынные

Непатентованноеназвание

Торгоназваниеое

Фистранарма

изготовитель

Эпоэтинальфа

Эпрекс

СилагАГ,Швейц

а-

Эпокрин

рия

Эпоэтинальфа

ГНИИОЧБ,Россия

Эпоэтинальфа

Аэприн

МРФармаС.А,А

р-

Эпокомб

гентина

Эпоэтинальфа

БиоСидус.А.А,

р-

Эральфон

гентина

Эпоэтинальфа

ФармФирмаС «

о-

текс»

Эпоэтинальфа

Бинокрит

СандозГмбХ

-

Ав-

стрия

Эпоэтинбета

Рекормон

Ф.ХоффманЛяРош

Веро-Эпоэтин

Лтд.Швейцария,

Эпоэтинбета

Лэнс-ФармООО,

Эпостим

Россия

Эпоэтинбета

OOO

"ФАРМАПАРК",

Эритропоэтин

Россия

Эпоэтинбета

Медико-

технологический

холдингМТХ" "

Эритростим

ЗАО,

Россия

Эпоэтинбета

ФГУПНПО"Ми"

к-

роген"МЗРФРо

с-

сия

Дарбэпоэтинальфа

Аранесп

АмдженМэньюфэ

к-

чурЛи,митеднг

Пуэрто-Рико

Метоксиполиэтиленгликоль-

Мирцера

Ф.Хоффманн -Ля

эпоэбетаин

РошЛтд,Швейц

а-

рия

Вближайшиегодыколичество

бионалоговсиноним(

- биосимиляр)эпоэтинов

альфаибетаувделичиватьсясвязиистечениемсрокапатентнойзащиты

оригинальныхпреп.Нарсотдельнымиядуатовпреимуществамипоявления

биоаналогнизкая( цена,доступ),особввниманиязаслуогость

живаютвопросы

безоихпримененияасности,посколькубиотехнологичныепрепкрайнераты

сложновосполнроизвестибиоэквстью.Неизбвразличиянтнымивежные

технологииихпроизводства,малейшиенарушлогистикетранспортировка( ния,

хранение)могутизм

енитьиммуногенностьпрепаратоврчЭПО,чточревато

з-

витиемсерьезныхпобочныхэффекиосложнен,втчвмистлекраинной

с-

ноклетаплазиикостногомозгачной(

PRCA)Напр. вТайландеимер26з

511п а-

циентов,получавшихданнымрегистраза2008.

репаратырчЭПО,у78%

больныхприменялбиоаналоКитаяпроАрсьзводства,ген,Южнойи ы

о-

реиИндии.ВнезапнутратэффекарчЭПОявтечениеивностигодаразвиласьу

30пациентов,всеониполучалиподкби .Изжаналогиэтих30пациентов

23случая хвыявлпераутоантителакрестныеэндогЭПОсиндроменному

PRCAподаннымбиопсиикостногоозга(Praditpornsilpa K.,

et al, 2011)Несл .

у-

чайно,чтовстранахЕвросоюза2006годавсебиоанаЭПОдолжныпрохоги

о-

дитьполныйциклклиническихиспытан

ийпередсвоейрегистрацией,включая

фармакокинетическиеисследовнадобровольцахминимумнияКРИ2

т-

дельносвнутривеннымподкожнымпутямивведенияпродолжительностью6

месяцевипослеанализомдующиманныхпо вуногтечение12м. нности

Первымпрепаратом,

прошедшполныйциклтакисследованиймх

получив-

3.Стимуляторы2.2.эритропоэзадлительногодействия.

Сцельюразрабболееудсхемткивведбныхпрепаратовниякомплаен

тно-

стибольныхсозданыипродолжаютсозданоССЭв,позатьсяыеволяющиев

о-

дирежетьхсуществующтакихпрепаратоврчЭПО.ОднизпрепаратовимССЭ

второгопокоявлдарбопоэтиненияяетсяальфааранесп( )Молекула. дарбопоэт

и-

наальфасодержитдополнительны2

еN -связанныеуглеводныеце,придочки

а-

ющиеемубольшуюметаболстабильностьinчпvivo,ескуютозвв ляетдить

егораз1внеде2 больнымкакнаиЗПТ,такивпреддиализныйпериод.

ДАд о-

зируетвмикрограммах,стандартнымякоэффициенто

м пересчетамежд

ународ-

ныхединактирчЭПОцвмкгностиДАприконяверсииляется

делениедозы

рчЭПОна

200, (удетейдо18летна240),

однмногиеаковторытмечают,что

эткоэффициентможет

впоследствии измедо300нижеятьсявфазеподде

р-

живающейтерапии.

ДругимС

СЭпролонгированногодействияявляется

CERA илим мрцера(

е-

токси-полиэтиленгликоль-эпоэбе) таин

– активаторрецепторовэритропоэтина

длитдействия.Мльногорцмеетбольшуюполимернуюрацепочкувструкт

у-

ресвоеймолек,чтообуславливаетлыразличияфа

рмакокивзаинетикемоде

й-

ствиирецептораЭПО.КпреиCERAмотущинтолькоесбольшитвамится

й

периодполувыведения

многократнопревышающийэтухарактеристикувсех

имеющиесянасегоддеССЭн,чтояшнийьп зввопрепаратлядитьнчаще1

разавмеся

ц,ноистабильнгемопэффектаио,чсвоюсвь чередьского

даетвозможнзначитрежекостьрректироватьлегодно. зу

Такстабильяуровгемоглобина,характернаяостьдляССЭдлительного

действия,вероятнообъясняетэффект

«сохранениядозы

», заключающийсявп

о-

степенномснижениидозыпрепаратадлительнойподдерживающейтерапии,

наблюдаемыйприлеченииДАмирцерой.

КновомуклассуСЭотносятсяЭПО

-мимет,химсическинтезрованные

пеп,относитеидынебольшиемо,обладающиеекулыьноспособно

стьюстим

у-

лироватьэритроирецепто.Оиздпервыхинныеепарэтогокласса,п тов

е-

гинесатидранее( извкакгематидстный),успешнорошелIIIфазуклинических

исследованийнадиализе( EMERALDдования2)преддиализнойХБП1

(PEARLи2)Кдосто. 1

инствамэтогопрепарататнобсся,чтотельствося

дажевслучаеобразованиякнемуантитпосленебуактднутвотношивные

е-

нияэндогенэритроп,азначитрискгоPRCAоэ сутствуетина.Эпомиметики

оказалисьэффективнымилечениирчЭПО

-индуцированнойPRCAпилотных

исследованиях.Пегин есатидполучилодобрение

FDA СШАв(РФнезарегистр

и-

рован),одпосмаркетингвыявилоаконаблюдениевысокуючастанафету

и-

лаксии,

врядеслучаевфатальной,

неотмечевклиисследованияхнойических

IIIфазы,всвязичем

произвдобровдительтозвалвсерытыпонока

инициативе FDA ивнастоящеевремя

клиническое применениеэтогопрепарата

прекращено.

ТаблицаФарм. азличныхкокиэритропоэзетика

-стимулирующих

препаратов

Средний(±SE)период

о-

Препарат

Популяция

лувыведения,ч

внутривенно

подкожно

Эпоэтинальфа

Здоровыелица

6,8±0,6

19,4±2,5

Эпоэтинбета

Здоровыелица

8,8±0,5

24,2±2,6

Дарбэпоэтин

Диализныепациенты

25,3±2,2

48,8±5,2

альфа

Мирцера

ПациентысХБП

*

–

69,6 (29,8)**

Здоровыелица

133,0±9,8

137,0±21,9

Диализныепациенты

134,0±19,0

139,0±20,0

*ПацисХБПннадиализенты; Среднее**(

SD).

3.2.3. НизкаячувствительностьтерапииССЭ.

РезистентностькССЭ.

Согласнообщепр,еделениюинятому

под резистентностью кССЭ

подразуме-

вают потребнвиспользованииболеесть20000МЕ/неделю(300МЕ/кг/

п/к

или450МЕ/кг/недв/в.

)эпоэтина

альфаилибета

илиболее1,5мкг/ около( 100

мкг/не)дарбелю

эпоэтинаальф

. Этоболеечемв2,5разапревышаетсреднюю

эффекдозуССЭ,ткакивнуюсчи,чтоподаваетсяболяющегоьшинства

(более90%)пацибезд фицитантовжелезабудутэффективнызн

ачительно

меньшдозыССЭ.Однакоиестиннаячастотаразвитиярезистентностиктерапии

ССЭнеиз,таккаквиесследованияхтна,посвященныхиспользованиюэффе

к-

тивностиразличныхдозССЭ, на ительнаяастьбольныхимелауровеньHb

и-

жепороговых11/дл.

НаиболеечастымипричрезистентностинамикССЭявл

я-

ютсядефицитжелезаабсолютный( либофункциональный)воспалительные

заболевания.

Дляисключпослениядних

контрольСРБдолженпроводиться

е-

гулярно,нережечемкаждыемесяца3

. ПриповышенииСРБболеем5

г/лупац

и-

ентов,находящихсягемодиализе,должнабытьпроверенабиосовместимость

диализныхмембран

икачествоводыдлягемодиализа.

Нарядус

воспалением

имеетсямножествовторостепенныхпричрези;ихстентностичастотаколебле

т-

сявразличныхпопуляциях

,чтозатразработкуудняетивлечебногорсальнго

алгоритма. Вцелом,увеличениенедозыельнойрчЭПОболее12000МЕ/недре

д-

коприводиткповышеуровгемн,ояиюднакоглобувелри,свнаскичивает

я-

занныестерапиейЭПОгипе( , ромбозовтензии,инсультов

,злокачественного

роста).

Рекомендации:

• Рекомендовановыделятьпациентовснедостветомнааточным

е-

рапиюССЭгипо(

- инон -респонд)Прилечфазении. в коррекциировне

рекомендуэскалациядозывышечнамт100%оттандартнойяпе

р-

воначальнойдозы,р

ассчинамассутела.анной

• Припоявленииприобретенныхнизкойзнаковчувствительности

терапииССЭупац,ранеестабильныхентовчу к вительных

е-

рапии,неследуетувелидозуболеечемивана100%ть

тойдозы,к

о-

тораяранобеспечивала

стабильуровегемоглобинаь. ый

• РезистентностькССЭопределяетсякак

евозможностьдостичьц

е-

левогоуровнягемоглобинапридозахЭПО,превышающих300ед/кгпри

п/квведили450ед/кгниипрв/впутивведения

.

• Самымираспространеннымипричинами

недостаточнойэффективн

о-

стери апииССЭявляютсядефицитжелезаабсолютный( либофун

к-

циональный)воспалитзаболевания. ль ые

Такиесостоянвыявлятьсядолжныи,повозможности,

коррегироваться:

•

Вторичныйгиперпаратиреоз

(фиброзныйостеит

)

•

Побочныеэффектыприменнекоторыхдиц(каментови

о-

статиков,иммуносупресс,ингибиторАПФ). оров

3.2.4.Побочные эффектытерчЭПОапии

.

Несмотнарезультатыаннихяисследований,посвященныхизучениюССЭ,

настоящеевремяпринятосчи, чаразвитиястотатьвозможныхнежелател

ь-

побочныхэффектовсуд( ,г рлб,увеличениегивнаяльпотребностиг

е-

паринево

времяГД,нарушениеклиренсадиализатора,гиперка)неуве иемия

и-

ССЭ,былаодинакововысокакэ спериментальноой

й,такивконтрольной

группах.Вероятно,этоявлясл большдтсяколичестватвиемпутствующихго

медикаментозосложн,связанныхчениемХий

БП.

Наиболеечастойклиническойпробявпоявлениеемойяетсяилиусугубление

имеющейсяартериальнойгипер

тензии нафонетерапиичЭПО.Пр близительно

у3 0%пацитрповышениентовбуетсядозгипотензивныхпрепаратов.Темне

менее,отказрчЭПОиз

-заразвитиянеконтролируемойгипертензии

– явление

крайне редкое.Кфакторрискотносятсяпредсуществующаям гип

ертензия,

быстроеповышение

Hb,присутствиенативныхпочек,выраженнаяанемия

началелечен.Причиныг пертеявполнеяс.Кфанзииы,кторамоторые

о-

гутиметьзначение,относятсяобразвитиегипоксическойтноевазодилятации

прикорранемии,повыкции

шениевязккро,прямоестивоздрчЭПОйствие

насосудистоерусло,повышениесердечнвыбр. осаго

Блокаторыкальциевых

а-

наловпролонгиродействиячрезэффектычайноанногоприлечениипевны

р-

тензии,связаннойвведениемрчЭПО.

Рекомендации:

Увсехпац

иентовс

ХБП обязательнодолжноконтрАД,ослироваться

о-

бевначаленолече,такженвсемияпротерапиияжендост и

и-

женияоптимальногоуровняHb.

•

Увсехбольных

ХБП можетпотребоватьсяантигипертензивная

терапиялибоувеличендозировкиужепр ен ма

емыхантиг

и-

пертензивныхпрепаратов.

• ВозмоснижениедозыССЭ,особенновслучаяхбыстрогоув

е-

личеконцентрацииияHb.

3.4.Дополнивспомогательная( ) рапи

ДляпациентовнаГД

характерен дефолатовицит,однакоф

олиеваякислота,

как

и витамины В6,В12обычнонеоказвыраженноговаютэффнал анчениекта

е-

мисключени,за редкихслучаеввыраженногодемфицолки,слтаевотый

В12илиВ6.

L-карнитинможетспособствоватьповышеуровгемоглобинаяию

кровиупа

-циент,нахнаогемодиалидящихсяв

зе,иприкомбинированномлеч

е-

нииL -карнитиномэпоэтиномвозмоснидозыжпоследнегоноение.Из

-зао

т-

сутствиярезультахорошконтисследованийроли,противоречивыхуемых

данимножестфакторовых,оказылияниерезультатющих,общиерек

о-

мендации поназначениюL

-карнитупацнагемодиализеентовнапреждевр

е-

менны. ВнутривеннвведениевитаминаСрекослучаяхмендовано,когдане

известнапричинарезистк ентностипаратам

ЭПО иприэтомнаблюдаютсяп

о-

вышенныйуровеньферритина

,однако птимальнаядозавитаминаСпокане

установлена.

КтомужепривведениивитамСс на

ледуетопасатьсяразвития

вторичноксалогоза

.Крто, гоме

уровеньвитаминаСплазмевесьмаслабоко

р-

релируетсуровнемгемоглобинаилисответомтерапию

ЭПО. Добавление

и-

тамЕилинаиспользовзамещевитЕцеллюлозныхминомиедиализных

мемоглибсохранитьы

антиоксидантнуюемкостькрови

,нопоканепрод

е-

монстрихвлияниенастепроваанилиснижениемьопотребностив

ССЭ.

Наконец,л

ечениегоростамономупо

жилыхпацие,находящихсягемодтов

и-

ализе,можетстимулиэритропоэзвать

.

Рекомендации:

• Дополнительноесистематическоеприменвитамн нов

,вкл ю-

чаявитамС,фола, итнDЕаминов, L

-карнитина обычно

неприводиткповышениюуровняHbбольныхсХБП

инерек

о-

мендуется

•

Применениеадрогенов

вкачесадьювантнойтерапиикССЭ

для леченияанемииприХБПрекомендовано

3Гемотрансфузии.4. .

Трансфузииэритроцмассыкакмелечетодарнойия

почечнойанемиистаб л

ь-

нымпациентамдажеприуровнезкгемоглобипоказа.Помиморинаы

с-

ков,с язанныхспотенцизаражениерельвируснымитеральными

н-

фекциями,анаф аллеактическиреакциягическими,

гемотрансфузии

иммунизируютбольных

и

ухудшаютрезультрансплантациипочкиаты.

Ктому

же,померепостарениянаселения,обеспечдонорскойкровьюиеекомпние

о-

нентамибудет

снижаться,потребностивихпереливаниивозрастать.Помн

е-