мочеточников или их стеноз, дивертикул мочевого пузыря,крипторхизм (в 79 % случаев), нарушение лобуляции легких, агенезию или аплазиюмозолистого тела (обнаруживаемую при пневмоэнцефалографии или на вскрытии).

При цитогенетическом исследовании в ряде случаев выявляют микроделецию сегмента р13.3 хромосомы 16.

124.Витамин Д-резистентный рахит, клиническая характеристика, методы диагностики, генетический риск.

Семейный гипофосфатемический рахит, или фосфат-диабет, или витамин-D-резистентный рахит

.Х-сцепленный гипофосфатемический рахит – наиболее распространенная форма гипофосфатемии, с частотой встречаемости около 1 : 20000-25000. Заболевание имеет Х- сцепленный доминантный тип наследования. Характеризуется полной пенетрантностью для гипофосфатемии и неполной — для костных изменений. Женщины передают патологический признак дочерям и сыновьям c вероятностью 50%, мужчины — только дочерям с вероятностью 100%. У мальчиков болезнь протекает тяжелее, чем у девочек. мутации в гене PHEX через гипотетический фосфатурический гормон приводят к почечной потере фосфата и нарушениям обмена витамина D

Диагностика

Генетический дефект приводит к нарушениям реабсорбции фосфата в канальцах почек и его всасывания в тонкой кишке. Проявляется это гиперфосфатурией, гипофосфатемией, повышением активности щелочной фосфатазы и развитием рахитоподобных изменений, не

поддающихся лечению витамином D в обычных дозах. Гипокальциемии (недостатка кальция) нет или она незначительна. Концентрация азотистых шлаков и электролитов в крови нормальная. Другие парциальные функции почек нормальные. Уровень цитратов в крови нормальный, в противоположность гипоцитратемии при обычном витамин-D-дефицитном рахите.

На рентгенограмме костей выявляются значительные изменения в эпи- и метафизарных зон. Структура диафизов отличается от таковой при обычном рахите: наряду с зонами роста имеются зоны остеосклероза. Наблюдается утолщение трубчатых костей за счет одностороннего, чаще медиального слоя периоста.

Симптомы гипофосфатемического рахита

Заболевание начинается в конце первого или начале второго года жизни. У больных детей наблюдается мышечная гипотония, варусные деформации костей, особенно нижних конечностей, рахитические “браслеты”, “четки”, нарушение походки - “утиная” походка, отставание в росте. Иногда наблюдаются спонтанные переломы. Зубы прорезываются нормально, но быстро поражаются кариесом. Психическое развитие не страдает.

После закрытия эпифизарных зон роста проявления болезни ослабевают, но у нелеченных больных в зрелом возрасте встречаются тяжелые поражения костей.

У взрослых наследственная гипофосфатемия может сочетаться с остеомаляцией. Клинически она проявляется болью в костях, мышечной слабостью, уменьшением роста из-за сжатия позвонков. Уровень кальция в крови не нарушается, но имеется отрицательный кальций-фосфорный баланс.

125.Мукополисахаридозы (синдром Гурлер, синдром Моркио), клиническая характеристика, генетический риск.

Мукополисахаридозы — группа наследственных болезней соединительной ткани, обусловленных нарушением обмена гликозаминогликанов (кислых мукополисахаридов) в результате генетически обусловленной неполноценности ферментов, участвующих в их расщеплении. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

При М. поражается система лизосомных ферментов (см. Клетка),участвующих в катаболизме гликозаминогликанов. Вследствие ферментативной недостаточности последние накапливаются в большом количестве в органах и тканях, поэтому М. относят к болезням

накопления. В результате нарушается функциональное состояние различных органов и систем, а поскольку гликозаминогликаны входят в состав соединительной ткани, то одним из ведущих проявлений мукополисахаридоза является системное поражение скелета, задержка физического развития, особенно при I-S, IV и VI типах

Мукополисахаридоз типа I-Н (синдром Гурлер). Впервые описан немецким педиатром Гурлер (G. Hurler) в 1919 г. Часто наблюдается у детей, родители которых находятся в кровном родстве. Частота среди новорожденных 1:20000 — 1:25000.

Признаки болезни появляются уже на первом году жизни, а к 1—2 годам все клинические проявления достаточно выражены. Отмечаются скафоцефалия (череп в форме киля лодки), грубые черты лица, шумное дыхание ртом, обусловленное аденоидами и пороками развития лица и носа. Постепенно прогрессирует отставание в росте, формируются неправильное телосложение и деформации скелета: шея короткая, нижние ребра выступают, наблюдаются кифоз грудного и поясничного отделов позвоночника (в положении сидя вид «кошачьей спины»), лопатки расположены высоко, кисти широкие, V палец короткий, искривлен (кисть напоминает когтистую лапу). Постепенно развиваются сгибательные контрактуры, сначала плечевых и локтевых суставов, несколько позже суставов нижних конечностей, вследствие чего больные ходят на полусогнутых ногах на цыпочках. За счет слабости брюшной стенки и значительной гепатоспленомегалии живот увеличен в размерах. Поражение соединительной ткани проявляется пупочными и паховыми грыжами,гидроцеле, изменениями со стороны сердца (систолический шум, приглушенные тоны, расширение границ сердца, на ЭКГ — диффузное поражение миокарда). Выявляются изменения со стороны глаз: помутнение роговицы различной степени выраженности, нередко увеличение размеров роговицы, врожденная глаукома, застойные явления на глазном дне и атрофия сосков зрительных нервов, пигментная дистрофия сетчатки. Наблюдается снижение слуха. Характерно чрезмерное развитие пушковых волос. С возрастом возрастает умственная отсталость вплоть до состояния. напоминающего ювенильную амавротическую идиотию неврологическая симптоматика (повышение тонуса мышц, параличи, нарушение координации движений).

При рентгенологическом исследовании выявляются характерные изменения позвонков и позвоночного столба (тела позвонков кубовидные с закругленными контурами, постепенно уплощаются, XII грудной и I—II поясничные позвонки языкообразные со скошенным передневерхним углом, короткими и утолщенными отростками, углообразный кифоз поясничногрудного отдела); грудной клетки (ребра в передних отделах утолщены, в задних истончены, в результате чего имеют саблевидную и лопатовидную форму); ключиц (они короткие, с утолщенными медиальными концами и изогнутыми и опущенными книзу латеральными); плечевых костей (головки их уменьшены в размерах и смещены кнаружи и дистально от недостаточно развитых суставных впадин лопаток); таза (он как бы сдавлен с боков, крыша вертлужных впадин скошена); бедренных костей (их головки небольших размеров, поэтому возможен подвывих и вывих головки бедра): других длинных трубчатых костей (диафизы и костномозговой канал расширены, кортикальный слой истончен); кистей (пястные кости, средние и проксимальные фаланги широкие и короткие, ногтевые фаланги гипоплазированы); черепа (макроцефалия, краниостеноз, турецкое седло в виде башмака, кости лицевого черепа недоразвиты)

Мукополисахаридоз типа IV (снидром Моркио, болезнь Моркио). Частота до 1: 40 000. Дети рождаются без признаков болезни. Первые симптомы появляются в возрасте 1—3 года, и к 7— 8 годам клиническая картина уже полностью выражена. Отмечаются резкая задержка роста (рост взрослого больного около 100 см), непропорциональное телосложение (относительно короткое туловище, микроцефалия, короткая шея), грубые черты лица, деформация грудной клетки (куриная, бочкообразная, килеобразная), кифоз или сколиоз грудного и поясничного отделов позвоночника). Питание снижено. Возникают контрактуры в локтевых, плечевых, коленных

суставах, отмечается вальгусная деформация нижних конечностей, плоскостопие. Мышечная сила снижена. В случае компрессии спинного мозга помимо мышечной гипотонии отмечается поражение пирамидной системы, возможно развитие параплегии, паралича дыхания. Кожа утолщена, ее тургор и эластичность снижены. Часто выявляются пупочные и паховые грыжи, расхождение прямых мышц живота. Нередко отмечается снижение слуха, дистрофические

процессы в роговице. Почти у всех больных, доживших до 20 лет, развивается глухота. Интеллект не снижен.

При рентгенологическом исследовании обнаруживаются изменения позвонков: в шейном отделе выявляется гипоплазия или аплазия зубовидного отростка, в грудном — сколиоз, поясничном — кифоз; во всех отделах отмечается платиспондилия — уплощение и расширение тел позвонков), чем объясняется характерное укорочение туловища и необычно короткая шея. Изменяются кости таза: вертлужные впадины плоские и широкие, их крыша скошена, крылья подвздошных костей неправильной формы; контуры всех костей неровные; головки бедренных костей уплощены Характерна увеличивающаяся с возрастом вальгусная деформация нижних конечностей. Пястные кости и фаланги укорочены и утолщены; проксимальные концы пястных костей конусообразные, концевые фаланги гипоплазированы. Кости предплечья укорочены; локтевая кость не достигает луче-запястного сустава, отмечается вывих ее головки в локтевом суставе; эпифизы треугольной формы. Дистальные эпифизы костей голени скошены, стопы деформированы.В большинстве случаев летальный исход наступает до 20 лет вследствие сердечно-легочной недостаточности, развивающейся на фоне интеркуррентных заболеваний. Возможна внезапная смерть в результате смещения атланто-окципитального сочленения и повреждения ствола мозга.

126.Семейная гиперхолестеринемия, клиническая характеристика, методы диагностики, генетический риск.

Семейная гиперхолестеринемия - аутосомно-доминантное заболевание, вызванное снижением скорости удаления липопротеинов низкой плотности (ЛНП) из кровотока вследствие мутаций в гене специфического рецептора ЛНП.

У больных СГ наблюдается повышение в крови уровня общего холестерина и холестерина, ассоциированного с ЛНП, развитие атеросклеротической болезни и, как следствие, инфаркта миокарда. СГ - одно из наиболее распространенных моногенных заболеваний человека, частота его гетерозиготной формы составляет 1:500. Спектр мутаций гена рецептора ЛНП специфичен для разных этнических групп.

Следствием нарушения обмена липопротеинов является резкое увеличение содержания холестерина в крови. уровень холестерина крови при редкой гомозиготной форме СГ (1:1 000 000) может повышаться до 600-1200 мг/дл (15 -30 мМ), при значительно более часто встречающейся гетерозиготной форме СГ (1:500) уровень холестерина повышается до 280-500 мг/дл (7 - 12.5 мМ), при нормальном уровне холестерина 120-180 мг/дл (3-4.5 мМ). Повышение уровня холестерина ЛНП у пациентов является причиной развития атеросклероза в сосудах эластического типа. Чаще всего поражаются коронарные сосуды, во вторую очередь - мозговые сосуды и артерии нижних конечностей. Результатом такого повреждения сосудов являются стенокардия, инфаркты миокарда, ишемические мозговые инсульты, перемежающаяся хромота. Клиника ишемической болезни сердца (ИБС) при гомозиготной форме СГ развивается к 15-20 годам, при гетерозиготной СГ, по крайней мере у мужчин, к 40 годам или ранее.

Характерные клинические метки СГ - сухожильные ксантомы, ксантелазмы вокруг глаз, липоидные дуги роговицы при гетерозиготных формах СГ встречаются лишь в 25-30% случаев. Поэтому диагностика СГ основана на определении содержания отдельных классов липидов в плазме крови пациентов, на оценке клинических признаков и семейном анамнезе заболевания. наиболее ранним и вместе с тем чувствительным методом диагностики СГ является определение мутаций в гене рецептора ЛНП, вызывающих это заболевание. Подобная ДНК-диагностика должна проводиться в семьях с отягощенным анамнезом (атеросклероз у членов семьи в возрасте до 60 лет), у пациентов с высоким уровнем холестерина и их детей; она требует определения типа мутации в каждой конкретной Ранняя диагностика СГ, проведенная на основании биохимических или генетических данных,

позволяет осуществлять медикаментозное лечение, которое у молодых пациентов более эффективно, чем у пациентов с развернутыми проявлениями.

127. Понятие о предиктивной (предсказательной) медицине и генах предрасположенности

Гены предрасположенности — это варианты генов (аллели), совместимые с нормальной жизнью, но в неблагоприятных условиях они приводят к различным заболеваниям (атеросклерозу, заболеваниям сердечно-сосудистой системы, онкологическим заболеваниям разной локализации, артериальным и венозным тромбозам, сахарному диабету, ожирению, остеопорозу, к нарушению течения беременности и возможным аномалиям развития плода).

Изучение полиморфизмов (вариантов) генов предрасположенности и составляет основу предиктивной (предсказательной) медицины. Тестируя полиморфизмы генов, выясняя сильные или слабые звенья своего генома, мы можем узнать, какая патология и с какой вероятностью ожидает нас в будущем.

128.Основные механизмы развития фармакогенетических реакций (повышенная чувствительность, толерантность, парадоксальность).

Фармакогенетика изучает индивидуальные различия в ответах на лекарства, обусловленные аллельными вариациями в генах, определяющих метаболизм лекарства, эффективность и токсичность.

Индивидуальные вариации в ответе на лекарства осуществляются двумя путями. Во-первых, за счет фармакокинетических процессов (всасывания, транспортировки, метаболизма и выведения лекарства или метаболитов). Во-вторых, за счет фармакодинамики лекарства. Вследствие аллельных вариаций наблюдаются различия в мишенях (рецепторах, энзимах) или метаболических путях. Таким образом, говоря обобщенно, фармакогенетика изучает любые генетически детерминированные вариации в ответе на лекарства в отношении эффективности и токсичности.

Врач сталкивается с повышенной чувствительностью индивида к лекарству, похожей на передозировку, хотя больному назначена доза, соответствующая его возрасту и полу;

с частичной или полной толерантностью больного к лекарству, даже несмотря на увеличение дозы; спарадоксальными реакциями на лекарство, включающими совсем другие осложнения, чем те, которые могли бы быть обусловлены механизмами действия лекарства.

Генетическое разнообразие человека - основа индивидуальных различий биотрансформации ксенобиотиков, к которым и относятся лекарства. Следовательно, теоретической базой фармакогенетики является функциональная геномика человека, а именно сведения о полиморфизме генов, вовлеченных в биотрансформацию лекарств и в генетический контроль их взаимодействия. Основная задача фармакогенетики - изучение аллельных вариантов генов, определяющих индивидуальные особенности фармако-кинетических и фармакодинамических характеристик организма. Расшифровка генома человека и прогресс фармакологии выдвинули фармакогенетику на одно из первых мест в персонализированной медицине (индивидуализированной лечение). Генетический полиморфизм определяет три главных фенотипа метаболизаторов (лиц, принимающих лекарства): экстенсивные, медленные и быстрые.

Экстенсивные метаболизаторы - индивиды с нормальной скоростью метаболизма рассматриваемых лекарственных средств. К этой группе принадлежит большинство населения. Они являются чаще всего гомозиготами по «дикому» аллелю соответствующего фермента.

Медленные метаболизаторы (иногда нулевые) характеризуются сниженной скоростью метаболизма рассматриваемого лекарственного средства. С генетической точки зрения они являются гомозиготами (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиготами (при аутосомно-доминантном типе наследования) по мутантному («медленному») аллелю соответствующего фермента. У таких лиц синтез фермента отсутствует или синтезируется неактивный («дефектный») фермент, в результате чего лекарственное средство накапливается в высоких концентрациях, что и приводит к появлению нежелательных побочных реакций. Отсюда ясно, что для медленных метаболизаторов доза лекарства должна быть меньшей или назначают другое лекарство.

Сенсибилизация (лат. sensibilisatio — чувствительный) — одна из причин качественного изменения эффекта (повышения чувствительности) при повторном введении лекарственных средств, в том числе и аллергические реакции.

К повышенным реакциям относится идиосинкразия (греч. idios — своеобразный; synkrasis — слияние, смешивание), т. е. повышенная генетически обусловленная реакция организма при введении медикаментов в малых дозах, связанная с недостаточной активностью некоторых ферментов.

Быстрые (или сверхактивные) метаболизаторы характеризуются повышенной скоростью метаболизма определенных лекарств. В основном это гомозиготы (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиготы (при аутосомно-доминантном типе наследования) по «быстрому» аллелю соответствующего фермента. Достаточно часто встречаются индивиды с копиями функциональных аллелей, что также приводит к повышенному метаболизму лекарства. Быстрый метаболизм лекарства не позволяет при стандартных дозах достичь его терапевтической концентрации в крови, поэтому доза лекарства для быстрых метаболизаторов должна быть выше, чем для нормальных метаболизаторов.

Привыкание к лекарственным средствам (синоним толерантность к лекарственным средствам) — ослабление эффектов лекарственных средств при их повторном применении. Чем выше толерантность употребляющего к веществу, тем большие дозы ему необходимы для получения ожидаемого эффекта.

Ферменты, обеспечивающие фармакокинетические функции всасывания, распределения и выведения из организма лекарственных средств, называют «транспортерами лекарств». К ним относятся гликопротеин Р, транспортеры органических анионов и катионов и др. Наибольший интерес с фармакогенетической точки зрения представляет полиморфизм

гена MDR1,кодирующий гликопротеин Р (локус 7q21.1). Этот фермент контролирует выброс различных ксенобиотиков из клетки, препятствует всасыванию лекарственных средств из кишечника. Субстратами гликопротеина Р являются сердечные гликозиды, блокаторы медленных кальциевых каналов, статины, макролиды, цитостатики, противовирусные препараты.

Наиболее значимой мутацией гена MDR1 является С3435Т. Замена цитозина на тимин в 26-м экзоне ведет к серьезному нарушению функции гликопротеина Р, что может быть причиной

тяжелой интоксикации в случае применения многих лекарств, патологических реакций на лекарственной средство.

Парадоксальная реакция – ответ на прием лекарственного средства, по направленности противоположный ожидаемому (основному). Парадоксальные реакции проявляются приступами стенокардии при приеме нитратов, антагонистов кальция, β-адреноблокаторов, вплоть до развития инфаркта миокарда и внезапной смерти.

129.Генетика мультифакториальных заболеваний. Особенности расчета генетического риска.

В структуре патологии человека, наряду с наследственными заболеваниями, строго детерминированными генетическими причинами (моногенные и хромосомные болезни) и заболеваниями, вызванными только внешне-средовыми факторами (травмы, ожоги), основную долю (более 90 %) составляют заболевания, развивающиеся при взаимодействии генетических и средовых факторов. Эта многочисленная группа широко распространенных в популяции заболеваний называется болезнями с наследственной предрасположенностью или мультифакториальными. Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц

с определенным генотипом (сочетание «предрасполагающих» аллелей) при провоцирующем действии факторов внешней среды. Наследственная предрасположенность к заболеванию может иметь моногенную или полигенную природу.

Генетической основой моногенных форм наследственной предрасположенности являются мутации единичных генов, которые, как правило, наследуются по аутосомно-рецессивному (например, недостаточность лактазы) или Х-сцепленному рецессивному типу (например, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). Однако строго соответствующего законам

Менделя распределения пораженных потомков в поколениях наблюдаться не будет. Это обусловлено тем, что для проявления данного патологического признака носитель мутации должен обязательно вступить в контакт со специфическим провоцирующим внешним фактором. В отсутствии подобного контакта мутантный ген остается «молчащим» и не проявляется в виде патологического признака.

Этиологической основой полигенных заболеваний с наследственной предрасположенностью является взаимодействие аллелей нескольких генов с комплексом внешнесредовых факторов. Соотношение влияния генетических и средовых факторов различно не только для данной болезни, но и для каждого конкретного больного.

Для родословных семей, отягощенных болезнями с полигенной наследственной предрасположенностью, характерны следующие черты:

•распределение больных и здоровых индивидов в родословной не подчиняется законам Менделя;

•семейное накопление, т.е. в отдельных семьях они будут встречаться чаще, чем в целом в популяции и в родословной будет более одного пораженного;

•риск для здоровых родственников зависит от тяжести течения заболевания у пробанда и его пола - чем тяжелее заболевание у пробанда, тем выше риск заболевания для его родственников; риск для родственников так же выше, если пробанд принадлежит к реже подверженному к данному заболеванию полу;

чем больше число пораженных родственников, тем больше риск заболеть для непораженных кровных родственников;

•для кровных родственников риск определяется степенью родства с пробандом - чем выше степень родства, тем выше риск.

Генетический прогноз при мультифакториальных заболеваниях зависит от следующих факторов:

1)чем ниже частота болезни в популяции, тем выше риск для родственников пробанда;

2)чем сильнее степень выраженности болезни у пробанда, тем больше риск развития болезни у его родственников;

3)риск для родственников пробанда зависит от степени родства с пораженным членом семьи;

4)риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу;

При мультифакториальных заболеваниях, т.е. заболеваниях с наследственным предрасположением, основой оценки риска являются эмпирические данные о популяционной и семейной частоте каждого из них.

Специфический генетический риск до 5% принято считать низким, до 10% —повышенным в легкой степени, до 20% —средним, выше 20% — высоким. Генетический риск средней степени расценивают как противопоказание к зачатию или показание к прерыванию уже имеющейся беременности. Возможность проведения пренатальной диагностики является определяющей для принятия положительного решения в отношении завершения беременности.

130.Виды и уровни профилактики наследственных и врожденных болезней. Пути проведения профилактических мероприятий.

Профилактика - это комплекс мероприятий, направленных на предупреждение возникновения и развития наследственных и врожденных болезней. Различают три ступени профилактики наследственной патологии.

Первичная профилактика наследственных болезней - это комплекс мероприятий, направленных на предупреждение зачатия больного ребенка. Реализуется это планированием деторождения и улучшением среды обитания человека.

Планирование деторождения включает три основные позиции.

1.Оптимальный репродуктивный возраст, который для женщин находится в пределах 21-35 лет (более ранние или поздние беременности увеличивают вероятность рождения ребенка с врожденной патологией).

2.Отказ от деторождения в случаях высокого риска наследственной и врожденной патологии (при отсутствии надежных методов дородовой диагностики, лечения, адаптации и реабилитации больных).

3.Отказ от деторождения в браках с кровными родственниками и между двумя гетерозиготными носителями патологического гена.

Улучшение среды обитания человека направлено главным образом на предупреждение вновь возникающих мутаций. Осуществляется это жестким контролем содержания мутагенов и тератогенов в среде обитания человека.

Вторичная профилактика осуществляется за счет прерывания беременности в случае высокой вероятности заболевания у плода или установлению диагноза пренатально. Прерывание может происходить только с согласия женщины в установленные сроки. Основанием для элиминации эмбриона или плода является наследственная болезнь. Прерывание беременности - решение явно не самое лучшее, но в настоящее время единственно пригодное при большинстве тяжелых и смертельных генетических дефектов.

Третичная профилактика наследственных болезней направлена на предотвращение развития заболевания у родившегося ребенка или его тяжелых проявлений. Эту форму профилактики можно назвать нормокопированием, т.е. развитие здорового ребенка с патологическим генотипом. Третичная профилактика некоторых форм наследственной патологии может совпадать с лечебными мероприятиями в общемедицинском смысле.

Предотвращение развития наследственного заболевания (нормокопирование) включает в себя комплекс лечебных мероприятий, которые можно осуществлять внутриутробно или после рождения.

Для некоторых наследственных заболеваний (например - резус-несовместимость, некоторые ацидурии, галактоземия) возможно внутриутробное лечение.

Наиболее широко предотвращение развития заболевания используется в настоящее время для коррекции (лечения) после рождения больного. Типичным примером третичной профилактики могут быть фенилкетонурия, гипотиреоз. Можно еще назвать целиакию - заболевание, которое развивается в начале прикорма ребенка манной кашей. У таких детей имеется непереносимость злакового белка глютена. Исключение таких белков из пищи полностью гарантирует ребенка от тяжелейшей патологии желудочно-кишечного тракта.

Профилактика осуществляется в нескольких организационных формах: медико-генетическое консультирование; периконцепционная профилактика; пренатальная и преимплантационная диагностика; преклиническая диагностика; диагностика гетерозиготных состояний; диспансеризация семей с наследственной патологией; проверка на мутагенность и гигиеническая регламентация факторов среды; пропаганда медико-генетических знаний среди медицинского персонала и населения.

В настоящее время в практическом здравоохранении в России программы профилактики врожденной и наследственной патологии реализуются в медико-генетическом консультировании, пренатальной диагностике, неонатальном скрининге на наследственные болезни обмена. Остальные формы еще не введены

131 Организационные формы и методы профилактики наследственных и врожденных болезней.

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ ФОРМЫ ПРОФИЛАКТИКИ

Профилактика осуществляется в нескольких организационных формах: медико-генетическое консультирование; периконцепцион-ная профилактика; пренатальная и преимплантационная диагностика; преклиническая диагностика; диагностика гетерозиготных состояний; диспансеризация семей с наследственной патологией; проверка на мутагенность и гигиеническая регламентация факторов среды; пропаганда медико-генетических знаний среди медицинского персонала и населения.

В настоящее время в практическом здравоохранении в России программы профилактики врожденной и наследственной патологии реализуются в медико-генетическом консультировании, пренатальной диагностике, неонатальном скрининге на наследственные болезни обмена. Остальные формы еще не введены.

Медико-генетическое консультирование

Медико-генетическое консультирование представляет собой специализированную медицинскую помощь населению и является в настоящее время основным видом профилактики врожденной и наследственной патологии. Генетическое консультирование - это врачебная деятельность, направленная на предупреждение появления больных с врожденной и наследственной патологией.

Вмедико-генетическую консультацию, как правило, обращаются:

•здоровые родители, у которых родился больной ребенок;

•семьи, где болен один из супругов, и родителей интересует прогноз здоровья будущих детей;

•семьи практически здоровых детей, у которых по линии одного или обоих родителей имеются родственники с наследственной патологией;

•родители, желающие узнать, прогноз здоровья братьев и сестер больного ребенка, (не возникнет ли аналогичное заболевание у них в дальнейшем, а также у их детей);

•семьи, в которых супруги являются кровными родственниками;

•беременные женщины с повышенным риском рождения аномального ребенка (пожилой возраст; перенесенное на ранних сроках беременности серьезное заболевание, прием лекарственных препаратов, работа на вредном предприятии и др.).

У родителей и медицинских работников должна быть настороженность в отношении наследственной патологии, когда у ребенка обнаруживаются следующие признаки:

•задержка (нарушение) физического или психического развития;

•врожденные пороки развития внутренних и наружных органов;

•специфический цвет или запах мочи и тела;

•частые инфекционные заболевания;

•изменения кожи, волос, ногтей, зубов;

•аномалии скелета;

•патологии органов зрения, катаракта, атрофии;

•увеличение печени и селезенки.

Кроме перечисленных выше признаков, заподозрить наследственную патологию и направить семью на медико-генетическую консультацию необходимо: при аналогичных случаях заболевания у родственников; при наличии самопроизвольных абортов, мертво-рождений, детей с пороками развития; в случаях внезапной смерти; родителей в возрасте (женщин старше 35, мужчин старше 45 лет); при первичном бесплодии.

При наличии любого из перечисленных состояний крайне важно обратиться к врачу-генетику, который поможет исключить или подтвердить наследственное заболевание и определит нужные рекомендации.

При консультировании возникают не только генетические, диагностические, но и этические вопросы: вмешательство в тайну семьи при составлении родословной; обнаружение носителя патологического гена; несовпадение паспортного и биологического отцовства; необходимость стерилизации и искусственного оплодотворения при высоком генетическом риске.

Медицинские работники, особенно средний медицинский персонал, проводящий много времени с больным и членами его семьи, должны быть осторожны в интерпретации любых данных.

Пренатальная диагностика

Пренатальная диагностика - это дородовое определение врожденной или наследственной патологии у плода. С организационной точки зрения все беременные (без специальных показаний) должны обследоваться для исключения наследственной патологии просеивающими методами (ультразвуковое обследование, биохимические исследования сыворотки беременных).

Особое внимание должно быть уделено проведению специальных методов дородовой диагностики по строгим показаниям для исключения конкретных наследственных заболеваний, уже имеющихся в данной семье.

Показаниями для проведения пренатальной диагностики являются:

•наличие в семье точно установленного наследственного заболевания;

•возраст матери старше 35 лет, отца - старше 40 лет;

•наличие у матери Х-сцепленного рецессивного патологического гена;

•беременные, имеющие в анамнезе спонтанные аборты, мертво-рождения неясного генеза, детей с множественными врожденными пороками развития и с хромосомной патологией;

•наличие структурных перестроек хромосом у одного из родителей;

•гетерозиготность обоих родителей при аутосомно-рецессивных заболеваниях;

Впренатальной диагностике используют неинвазивные и инва-зивные методы.

Неинвазивные методы пренатальной диагностики. Ультразвуковое исследование плода становится обязательным компонентом обследования беременных женщин. С развитием и совершенствованием оборудования и методики УЗИ становится возможным диагностика хромосомных болезней и врожденных пороков развития во втором триместре беременности. С помощью УЗИ диагностируются пороки развития конечностей, дефекты невральной трубки, дефекты передней брюшной стенки, гидро- и микроцефалия, пороки сердца, аномалии почек.

Для диагностики врожденной и наследственной патологии УЗИ необходимо проводить в динамике на ранних и более поздних сроках беременности. Сроки проведения УЗИ в России определены приказом Министерства здравоохранения. Это 10-13, 20-22 и 30-32 недели беременности.

Биохимические методы включают определение уровня альфа-фетопротеина, хорионического гонадотропина, несвязанного эст-радиола, ассоциированного с беременностью плазменного белка-А, сывороточного активина-А в сыворотке крови беременных. Эти методы являются просеивающими, как предварительные для выявления врожденных пороков развития (дефекты невральной трубки, дефекты передней брюшной стенки), многоплодной беременности, внутриутробной гибели плода, маловодия, угрозы прерывания, хромосомных заболеваний плода и других патологических состояний. Оптимальные сроки исследования - 17-20 недель беременности.

Инвазивные методы. К инвазивным методам относятся: хорио- и плацентобиопсия, амниоцентез, кордоцентез и фетоскопия.

Хорио- и плацентобиопсия проводятся в период с 7-й по 16-ю неделю беременности с целью получения клеток для пренатальной диагностики. Клетки ворсин хориона и плаценты несут такую же генетическую информацию, как и клетки плода. Анализ этих клеток цитогенетическими, биохимическими или молекулярно-генетичес-кими методами используется для дородовой диагностики многих наследственных болезней.

Амниоцентез - процедура получения амниотической жидкости (15-20 мл) путем пункции амниотического мешка через переднюю брюшную стенку или через влагалище на 16-20 неделе беременности. После 20-й недели количество «жизнеспособных» клеток значительно уменьшается. Клетки плода, содержащиеся в плодной жидкости, выращиваются на специальных средах для последующей диагностики всех Х-хромосомных болезней. Диагностика генных болезней молекулярно-генетическими методами возможна и без культивирования клеток. Молекулярно-цитогенетические методы (флуоресцентная гибридизация in situ - FISH) используют для диагностики хромосомных болезней. При проведении амниоцентеза возможны осложнения (гибель плода, инфицирование полости матки). Однако этот риск не превышает 0,5-1%.

Кордоцентез - взятие крови из пупочной вены плода проводится на 15-22 неделях беременности, некоторые специалисты проводят эту процедуру на более ранних сроках. Культивирование лейкоцитов дает возможность провести цитогенетический анализ. Кроме того, по образцам крови возможна биохимическая и моле-кулярно-генетическая диагностика наследственных болезней без культивирования.

Фетоскопия используется при проведении биопсии кожи или печени, либо при переливании крови плоду. С ее помощью может осуществляться прямое наблюдение плода, диагностика заболеваний кожи, нарушения развития половых органов, дефектов лица, конечностей и пальцев. Однако в настоящее время фетоскопия как метод дородовой диагностики применяется редко.

Преимплантационная диагностика

Преимплантационная диагностика - диагностика наследственных болезней на ранних стадиях развития зародыша (5 -7 день после оплодотворения). С ее помощью проводится первичная профилактика в семьях с высоким риском наследственной патологии, а также в случаях преодоления бесплодия при экстракорпоральном оплодотворении.

Получение преимплантационных эмбрионов возможно двумя путями: нехирургическим маточным лаважем и оплодотворением в пробирке. От зародыша отделяют 1-2 клетки и проводят анализ клеток с использованием ПЦР, FISH и других методов. Это позволяет диагностировать целый ряд наследственных болезней на ранних стадиях развития.

Неонатальный скрининг наследственных болезней обмена

Наиболее успешно программы ранней (доклинической) диагностики наследственных болезней были использованы в отношении наследственных болезней обмена веществ у новорожденных. Их осуществление базируется на массовом характере обследования, безотборном подходе к обследованию, двухэтапном подходе к диагностике.

Массовому просеиванию подлежат наследственные заболевания обмена:

приводящие к гибели или стойкой утрате трудоспособности и инвалидизации (без раннего выявления и своевременного лечения);

встречающиеся с частотой не реже чем 1:20000 новорожденных;

для которых разработаны адекватные и экономичные методы предварительного (скрининг) выявления и эффективные подтверждающие методы;

для которых разработаны методы лечения, реабилитации и адаптации.

Массовый скрининг проводится для доклинического выявления фенилкетонурии, гипотиреоза, врожденной гиперплазии надпочечников (адреногенитальный синдром), галактоземии и муковисцидоза согласно приказу (№ 185 от 22 марта 2006 г.) Минздравсоцразвития РФ.

Данный приказ регулирует вопросы организации проведения в государственных и муниципальных учреждениях здравоохранения массового обследования новорожденных детей на наследственные заболевания в целях их раннего выявления, своевременного лечения, профилактики инвалидности и развития тяжелых клинических последствий.

Ниже приводятся рекомендации по забору образцов крови при проведении массового обследования новорожденных на наследственные заболевания.

1. Забор образцов крови осуществляется специально подготовленными работниками (средний медицинский персонал).

2. Образец крови берут из пятки новорожденного ребенка через 3 часа после кормления на 4-й день жизни у доношенного и на 7-й день - у недоношенного ребенка.

3. Забор образцов крови осуществляется на специальные фильтровальные бумажные тест-бланки, которые выдаются медико-генетической консультацией государственным и муниципальным учреждениям здравоохранения.

4. Перед забором образца крови пятку новорожденного ребенка необходимо вымыть, протереть стерильной салфеткой, смоченной 70-градусным спиртом.

5. Прокол пятки новорожденного ребенка осуществляется одноразовым скарификатором, первая капля крови снимается стерильным сухим тампоном. Мягкое надавливание на пятку новорожденного ребенка способствует накоплению второй капли крови, к которой перпендикулярно прикладывается тест-бланк, пропитываемый кровью полностью и насквозь в соответствии с указанными на тест-бланке размерами. Вид пятен крови должен быть одинаковым с обеих сторон тест-бланка.

6. Тест-бланк высушивается в горизонтальном положении на чистой обезжиренной поверхности не менее 2 часов без применения дополнительной тепловой обработки и попадания прямых солнечных лучей.

7. Работник, осуществляющий забор образцов крови, на тест-бланке, не затрагивая пятен крови, шариковой ручкой, разборчиво, записывает следующие сведения:

- наименование учреждения здравоохранения, в котором произведен забор образцов крови у новорожденного ребенка;

- фамилия, имя, отчество матери ребенка;

- адрес выбытия матери ребенка;

- порядковый номер тест-бланка с образцом крови;

- дата родов;

- номер истории родов;

- дата взятия образца;

- состояние ребенка (здоров/болен - диагноз);

- доношенный/недоношенный/срок гестации;

- вес ребенка;

- фамилия, имя, отчество лица, осуществляющего забор крови.

8.Тест-бланки ежедневно собираются и проверяются на качество забора крови и правильность их заполнения медицинским работником.

9.Во избежание загрязнения тест-бланки упаковываются, не соприкасаясь пятнами крови, герметично, в чистый конверт и в специальной упаковке с соблюдением температурного режима (+2

-+8 °С) доставляются для проведения исследований в медико-генетическую консультацию не реже одного раза в 3 дня.

10.Исследование образцов крови проводится в медико-генетической консультации в срок до 10 дней после забора образца крови. Данные рекомендации по забору образцов крови необходимо знать медицинским работникам, не только с точки зрения технического осуществления забора, но и с точки зрения заполнения документации на тест-бланке. Неаккуратно, неразборчиво и неправильно оформленный тест-бланк может повлечь за собой тяжелые последствия, а именно: перепутанные фамилия, адрес и другие необходимые сведения при заполнении приведут к тому, что результат анализа может быть неправильно направлен. Так, например, положительный результат будет получен семьей, где у новорожденного нет данного заболевания, это наименьший вред, но в случае получения отрицательного результата анализа семьей, где есть больной ребенок это преступление. Своевременно не назначенное лечение больному ребенку приведет к развитию тяжелых клинических последствий.

Периконцепционная профилактика

Периконцепционная профилактика - это комплекс мероприятий для обеспечения оптимальных условий для созревания зародышевых клеток, образования зиготы, имплантации зародыша и его раннего развития.

Показаниями для периконцепционной профилактики являются:

наличие в семье риска по врожденным порокам развития, таким как дефекты невральной трубки, расщелины губы и неба, пороки сердца и др.;

привычное невынашивание беременности, рождение детей с гипотрофией;

сахарный диабет и некоторые другие эндокринопатии;

хроническая соматическая патология у одного из родителей;

работа одного из супругов на вредном производстве.

Периконцепционная профилактика возможна при условии, что супруги планируют беременность. За 3-4 месяца до зачатия супруги проходят подробное медицинское обследование, в том числе на наличие инфекции. Профилактическое лечение с применением специального комплекса витаминов, микроэлементов супруги проходят за 2-3 месяца до зачатия. Желательно соблюдать сбалансированное питание. При наступлении беременности женщина проходит обследование по программе пренатальной диагностики.

132. Система медико-генетической службы в России, уровни, принципы организации. Организация медико-генетической помощи в Краснодарском крае.

Медико-генетическая служба России.

В Российской Федерации формирование медико-генетической службы носит многоуровневый характер - от областных медико-генетических консультаций до федеральных центров.

Функциональные взаимосвязи МГС:

- Специализированные НИИ (глазных болезней, эндокринологии, хирургии, молекулярной генетики, ЛОР-патологии и др.);

-Кафедры медицинской генетики;

-Научные учреждения смежного профиля (биохимии, энзимологии, иммунологии, цитологии и др.).

ВРоссийской Федерации функционируют в соответствии с приказом МЗ РФ №316 семь федеральных центров —

1.Республиканский центр наследственных болезней у детей (московский НИИ педиатрии и детской хирургии),

2.Научный медико-генетический центр РАМН (Москва),

3.НИИ медицинской генетики СО РАМН (Томск),

4.Республиканский центр неонатального скрининга (Москва),

5.НИ центр акушерства, гинекологиии и перинаталогии РАМН (Москва),

6.Научно-практический центр медико-социальной реабилитации больных с врожденной и наследственной патологией (Московский стоматологический институт),

7.НИИ акушерства и гинекологии им.Д.-О.Отта (Санкт-Петербург).

Вэтих центрах оказывается специализированная,но соответствующим разделам диагностика (диагностика наследственной патологии, пренатальная диагностика, массовый скрининг и др.). Многоуровневая система организации медико-генетической службы в России направлена на иерархическое возрастание (от низшего к высшему) глубины обследования ребенка и в конечном итоге установление точной нозологической принадлежности патологии. Становится очевидным, что дифференциальную диагностику наследственной и ненаследственной патологии могут проводить медико-генетические учреждения, располагающиеся на базе крупных многопрофильных больниц или научно-исследовательских институтов клинического профиля, имеющие специалистов различных профилей и мощные лабораторно-функциональные подразделения. Успешность их работы значительно повышается при тесном взаимодействии с научными подразделениями специализированного типа (институты и кафедры глазных болезней, ЛОРпатологии, хирургии и т.п.). Однако следует отметить, что данная модель (иерархическая лестница) — не догма, она может изменяться в зависимости от медико-демографических показателей, этнических особенностей регионов, возможностей кадрового и финансового обеспечения и т.д.

Эффективность оказания медико-генетической помощи детям и семье может быть успешной при взаимном и тесном контакте научных учреждений генетического профиля и практических лечебнопрофилактических учреждений, оказывающих медико-генетическую помощь детям.

Медико-генетическое консультирование Учитывая огромный груз врожденной и наследственной патологии в обществе медико-генетическая помощь должна быть направлена на предотвращение рождения больного ребенка с высоким риском развития наследственного заболевания. Поэтому одной из важнейших задач клинической генетики и практических медико-генетических учреждений и специалистов генетиков является профилактика врожденных и наследственных заболеваний в семье и уменьшение «генетического груза» в обществе. Профилактика наследственной патологии в целом, несомненно, является важнейшим разделом современной медицины и организации здравоохранения. Появление генетической консультации как самостоятельной специальности обычно связывают с именем S.C. Reed (1947), который дал определение и сформулировал основные задачи медико-генетического консультирования.

В настоящее время во всем мире, согласно данным литературы, насчитывается более 1200 генетических консультаций, в России их более 80, и они практически функционируют в каждом регионе страны. Термин «медико-генетическая консультация» включает в себя два понятия:

генетическую консультацию как врачебное заключение и консультацию (кабинет) как учреждение, где проводится прием семей с наследственной патологией. Примерно 7,5-8 % населения нуждается в медико-генетическом консультировании, включая проспективное консультирование.

Первый уровень медико-генетической помощи –максимальное использование достигнутых возможностей диагностики, лечения и предупреждения наследственной патологии.

Медико-генетическая помощь детям должна быть обеспечена на всех этапах - от выявления наследственных болезней (аномалий) до их лечения в специализированной клинике, последующего систематического диспансерного наблюдения и проведения генетического (проспективного или ретроспективного) консультирования семей. Эффективность профилактики наследственных болезней и генетически детерминированных синдромов базируется на двух взаимосвязанных принципах:

•знании генетических основ врожденной и наследственной патологии

•разветвленной сети медико-генетических учреждений, осуществляющих практическую работу по оказанию медико-генетической помощи населению.

Игнорирование первого принципа приводит к тому, что никакая сеть генетических учреждений не сможет успешно функционировать без научно-обоснованных путей профилактики; необходимость выполнения второго принципа состоит в том, что без внедрения в практику научные достижения не достигнут цели. Кроме того, широкая сеть медико-генетических учреждений необходима для обеспечения постоянной взаимосвязи между врачом-генетиком и другими врачами лечебнопрофилактических учреждений, особенно между педиатрами и акушерами-гинекологами. Наряду с этим развития и совершенствования медико-генетической службы требует складывающаяся экологическая обстановка в стране. В основе формирования медико-генетической службы должен лежать дифференцированный подход к созданию ее отдельных звеньев. При этом можно выделить несколько уровней, каждый из которых должен включать необходимый объем клиниколабораторных исследований. Первый уровень - это уровень общей сети лечебнопрофилактических учреждений. Основная задача на нем сводится к выявлению врожденных пороков развития и наследственных заболеваний с выраженным клиническим фенотипом (болезнь Дауна, полидактилия, адреногенитальный синдром, расщепление губы и нёба и др.) Решение этой

задачи осуществляется родильными домами, детскими поликлиниками и стационарами. Отчасти эту задачу помогают решать женские консультации путем выявления женщин высокого риска и отбора на пренатальную диагностику.

Врач любой специальности, особенно врач-педиатр должен знать показания для отбора больных и направления на консультацию к врачу-генетику. Эти показания следующие:

1)Нарушения процессов роста и развития

2)Пороки развития

3)Упорно текущий, не поддающийся обычному лечению рахит

4)Ожирение в сочетании с поражением глаз, ЦНС и пр.

5)Хроническая бронхолегочная патология неясного генеза

6)Умственная отсталость неясного генеза (исключая последствия внутричерепной родовой травмы и инфекционных заболеваний

7)Заболевания, сопровождающиеся изменением цвета и запаха мочи

8)Заболевания почек (семейные случаи)

9)Болезни близнецов

Показания для медико-генетического консультирования:

1)Определение риска рождения повторного больного ребенка

2)Прогноз потомства от кровнородственных браков

3)Наличие в семье наследственных заболеваний и прогноз будущего потомства

Эти показания позволят не только уточнить диагноз, но и своевременно определить медикогенетический прогноз врожденной и наследственной патологии.

Второй и третий уровень медико-генетической помощи.

Второй уровень - уровень областных лечебно-профилактических учреждений, где врачамиспециалистами различного профиля выявляется основная масса врожденных и наследственных дефектов путем использования биохимических методов, селективного скрининга, а также более широкого спектра функциональных методов исследования. Третий уровень - это областные (краевые, республиканские) медико-генетические консультации, располагающие клиниколабораторными возможностями для идентификации наследственных форм патологии с помощью методов биохимического анализа, исследования структуры хромосом (кариотипирование). На этом уровне выявляется основная масса хромосомной патологии и часть моногенных болезней. Областные МГК обеспечивают медико-генетическую помощь на территориях с числом рождений 50 000 - 100 000 в год (примерно 3,5-7 млн жителей).

Основными задачами медико-генетического консультирования являются:

-внедрение массового скрининга новорожденных на ФКУ, врожденный гипотиреоз, адреногенитальный синдром, галактоземию и муковисцидоз с охватом не менее 95 % родившихся и обеспечение выявленных больных лечением;

-диагностика болезни Дауна и других хромосомных болезней в группах высокого риска;

-внедрение методов УЗИ плода, определение альфа-фетопротеина и других маркеров в сыворотке крови беременных;

-медико-генетическое консультирование семей;

-внедрение методов селективного скрининга в группах риска;

-подготовка кадров специалистов по медицинской генетике;

-пропаганда медико-генетических знаний;

-развитие медико-социальной реабилитации семей, имеющих больных детей. Межобластные медико-генетического консультирования наряду с задачами областной МГК

имеют дополнительные цели: диагностика и лечение некоторых более сложных форм наследственной патологии, пренатальная диагностика ряда форм наследственных заболеваний, испытание и внедрение новых методов диагностики, приборов, лекарственных средств; методическое руководство и практическая помощь МГК прикрепленных территорий; обобщение опыта медико-генетической работы в регионе.

Четвертый уровень - федеральный, здесь играют важную роль специализированные медикогенетические центры (МГЦ), имеющие мощное лабораторное оборудование и располагающие генетическим стационаром. На этом уровне МГЦ должны располагать комплексом современных методов диагностики (автоматизированная биохимическая диагностика, молекулярно-генетические, цитологические, молекулярно-цитогенетические, иммунологические, инструментальные и другие методы исследования). В соответствии с этими уровнями осуществляется также дифференцированное медико-генетическое консультирование. Медико-генетические центры располагаются на базе крупных детских больниц, НИИ, курируются кафедрами вузов и научноисследовательских институтов. Основная деятельность центра направлена на активное выявление детей с заболеваниями наследственного генеза путем использования тест-систем, программ биохимической диагностики, селективного скрининга, проведения дифференциальнодиагностических мероприятий по всему спектру наследственной патологии. Таким образом, основными задачами медико-генетического центра являются: - координация деятельности всех учреждений, участвующих в оказании медико-генетической помощи; - внедрение в практику современных методов лечебно-профилактической помощи детям; - организация активного выявления детей с заболеваниями наследственного генеза; - организация и проведение эпидемиологических исследований для определения частоты и распространенности

наследственных заболеваний; - создание медико-генетических регистров с использованием компьютерных технологий для эффективного медико-генетического наблюдения за семьями с высокой степенью генетического риска; - повышение квалификации медицинских работников и пропаганда медико-генетических знаний. Основными структурными подразделениями центра являются: консультативная поликлиника, специализированный стационар, лабораторный комплекс.

Каждое из подразделений имеет свои задачи и выполняет свои функции. Особое внимание должно быть обращено на формирование мощной лабораторной базы, обеспечивающей современный уровень диагностики наследственных болезней у детей. Центр должен располагать возможностями идентификации как моногенных болезней, так и хромосомной патологии, особенно при осуществлении пренатальной диагностики.

133. Принципы организации массового неонатального биохимического скрининга наследственных болезней обмена.

Неонатальный скрининг в Российской Федерации:

٠фенилкетонурия ٠врожденный гипотиреоз ٠адреногенитальный синдром ٠галактоземия ٠муковисцидоз

Наиболее успешно программы ранней (доклинической) диагностики наследственных болезней были использованы в отношении наследственных болезней обмена веществ у новорожденных. Их осуществление базируется на массовом характере обследования, безотборном подходе к обследованию, двухэтапном подходе к диагностике.

Должно быть:

- 100% обследование новорожденных;

- качественный и своевременный забор крови на специальные бланки в родильных домах, детских поликлиниках, отделениях детских больниц;

- своевременная отправка образцов крови в лабораторию медико-генетической консультации;

- обязательное повторное обследование детей при наличии положительных результатов на заболевание

Массовое обследование новорожденных на НБО – начальный этап системы диагностических,

лечебных и профилактических мероприятий направленных на борьбу с тестируемым заболеванием.

Для массовых программ решающую роль играет чувствительность, а для селективных программ - специфичность.

Общие характеристики скринингового подхода к диагностике наследственных болезней:

1)массовый и безотборочный характер обследования,

2)профилактическая направленность,

3)двухэтапность (по меньшей мере) диагностики

Массовому просеиванию подлежат наследственные заболевания обмена:

приводящие к гибели или стойкой утрате трудоспособности и инвалидизации (без раннего выявления и своевременного лечения);

встречающиеся с частотой не реже чем 1:20000 новорожденных;

для которых разработаны адекватные и экономичные методы предварительного (скрининг) выявления и эффективные подтверждающие методы;

для которых разработаны методы лечения, реабилитации и адаптации.

Лабораторные методы массового скрининга:

1)Микробиологический метод Гатри,

2)Хроматография на бумаге или другом носителем (селикагель и др.),

3)Флуорометрический метод (более чувствительный), основанный на образовании флуоресцирующего комплекса фенилаланина с лейцил-аланином. В России на основе этого метода используются аппараты типа Флюороскан, Дельфия, “Victor” «Авто-Дельфия».

4)Тандемная масс-спектрометрия(MS/MS)

5)Газовая хроматография с тандемной массспектрометрией(GC/MS)

+см. вопрос № 131 (неонатальный скриниг НБО)

134.Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней, этапы, уровни, современные возможности.

Пренатальная диагностика - совокупность всех методов обследования состояния эмбриона или плода, направленных на выявление врожденных пороков развития, наследственных болезней и любых других форм (инфекционных, травматических) заболеваний, развивающихся внутриутробно.

Цель такой диагностики - предупреждение рождения детей с врожденными и наследственными заболеваниями.

Пренатальная диагностика наследственных болезней - комплексная быстро развивающаяся область медицины, использующая и УЗИ, и оперативную технику (хорионбиопсия, амнио- и кордоцентез, биопсия мышц и кожи плода), и лабораторные методы (цитогенети-ческие, биохимические, молекулярно-генетические).

При организации и развитии системы пренатальной диагностики должны выполняться следующие условия.

- Врачи, определяя показания к исследованиям, должны знать вероятность ложноположительных и ложноотрицательных диагнозов, или, другими словами, ограничения метода.

- Пренатальная диагностика должна включать два этапа:

•первый этап - выявление и отбор женщин (точнее, семей) с повышенным риском неблагополучного в генетическом плане исхода беременности при медико-генетическом консультировании или первичном обследовании беременных, в том числе с использованием методов просеивающей диагностики;

•второй этап - уточняющая пренатальная диагностика. Любые методы уточняющей диагностики (инвазивные или неинвазивные, лабораторные, дорогостоящие, трудоемкие) применяют только у женщин с факторами риска.

- Специалисты по пренатальной диагностике (акушер-гинеколог, врач-генетик, врач лаборант-генетик) должны знать диагностические ограничения метода не вообще, а конкретно в их лаборатории (ультразвуковая техника, возможность взятия образцов тканей и клеток плода и др.).

- Специалисты должны строго соблюдать стандарты определения показаний и выполнения процедур и лабораторных анализов, осуществлять текущий контроль качества работы, а также иметь статистику исходов беременностей и расхождений диагнозов (контроль после абортов или после рождения).

Методы пренатальной диагностики:

Непрямые методы - акушерско-гинекологическое, серологическое исследование, а также анализ эмбриоспецифических маркеров [PAPP-А (ассоциированный с беременностью плазменный белок А ), АФП (а-фетопротеин), ХГЧ (хорионический гонадотропин человека), несвязанный эстриол).

Перечисленные маркеры составляют суть так называемых просеивающих лабораторных методов.

Прямые методы - неинвазивное или инвазивное исследование плода.

Неинвазивное исследование практически ограничено УЗИ, хотя в редких случаях применяют рентгенографию и др.

К инвазивным методам относятся хорион- и плацентобиопсия, амнио- и кордоцентез, биопсия тканей плода.

Для каждого метода есть показания и противопоказания, разрешающие возможности и осложнения. Выбор метода и вся тактика пренатальной диагностики должны быть строго индивидуализированы в соответствии с конкретной ситуацией в семье и с состоянием беременной.

135. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней, этапы, уровни, современные возможности.

Пренатальная диагностика - это дородовое определение врожденной или наследственной патологии у плода. С организационной точки зрения все беременные (без специальных показаний) должны обследоваться для исключения наследственной патологии просеивающими методами (ультразвуковое обследование, биохимические исследования сыворотки беременных).

Особое внимание должно быть уделено проведению специальных методов дородовой диагностики по строгим показаниям для исключения конкретных наследственных заболеваний, уже имеющихся в данной семье.

Показаниями для проведения пренатальной диагностики являются:

•наличие в семье точно установленного наследственного заболевания;

•возраст матери старше 35 лет, отца - старше 40 лет;

•наличие у матери Х-сцепленного рецессивного патологического гена;

•беременные, имеющие в анамнезе спонтанные аборты, мертво-рождения неясного генеза, детей с множественными врожденными пороками развития и с хромосомной патологией;

•наличие структурных перестроек хромосом у одного из родителей;

•гетерозиготность обоих родителей при аутосомно-рецессивных заболеваниях;

Впренатальной диагностике используют неинвазивные и инва-зивные методы.

Неинвазивные методы пренатальной диагностики. Ультразвуковое исследование плода становится обязательным компонентом обследования беременных женщин. С развитием и совершенствованием оборудования и методики УЗИ становится возможным диагностика хромосомных болезней и врожденных пороков развития во втором триместре беременности. С помощью УЗИ диагностируются пороки развития конечностей, дефекты невральной трубки, дефекты передней брюшной стенки, гидро- и микроцефалия, пороки сердца, аномалии почек.

Для диагностики врожденной и наследственной патологии УЗИ необходимо проводить в динамике на ранних и более поздних сроках беременности. Сроки проведения УЗИ в России определены приказом Министерства здравоохранения. Это 10-13, 20-22 и 30-32 недели беременности.

Биохимические методы включают определение уровня альфа-фетопротеина, хорионического гонадотропина, несвязанного эст-радиола, ассоциированного с беременностью плазменного

белка-А, сывороточного активина-А в сыворотке крови беременных. Эти методы являются просеивающими, как предварительные для выявления врожденных пороков развития (дефекты невральной трубки, дефекты передней брюшной стенки), многоплодной беременности, внутриутробной гибели плода, маловодия, угрозы прерывания, хромосомных заболеваний плода и других патологических состояний. Оптимальные сроки исследования - 17-20 недель беременности.

Инвазивные методы. К инвазивным методам относятся: хорио- и плацентобиопсия, амниоцентез, кордоцентез и фетоскопия.

Хорио- и плацентобиопсия проводятся в период с 7-й по 16-ю неделю беременности с целью получения клеток для пренатальной диагностики. Клетки ворсин хориона и плаценты несут такую же генетическую информацию, как и клетки плода. Анализ этих клеток цитогенетическими, биохимическими или молекулярно-генетичес-кими методами используется для дородовой диагностики многих наследственных болезней.

Амниоцентез - процедура получения амниотической жидкости (15-20 мл) путем пункции амниотического мешка через переднюю брюшную стенку или через влагалище на 16-20 неделе беременности. После 20-й недели количество «жизнеспособных» клеток значительно уменьшается. Клетки плода, содержащиеся в плодной жидкости, выращиваются на специальных средах для последующей диагностики всех Х-хромосомных болезней. Диагностика генных болезней молекулярно-генетическими методами возможна и без культивирования клеток. Молекулярно-цитогенетические методы (флуоресцентная гибридизация in situ - FISH) используют для диагностики хромосомных болезней. При проведении амниоцентеза возможны осложнения (гибель плода, инфицирование полости матки). Однако этот риск не превышает 0,5-1%.

Кордоцентез - взятие крови из пупочной вены плода проводится на 15-22 неделях беременности, некоторые специалисты проводят эту процедуру на более ранних сроках. Культивирование лейкоцитов дает возможность провести цитогенетический анализ. Кроме того, по образцам крови возможна биохимическая и моле-кулярно-генетическая диагностика наследственных болезней без культивирования.

Фетоскопия используется при проведении биопсии кожи или печени, либо при переливании крови плоду. С ее помощью может осуществляться прямое наблюдение плода, диагностика заболеваний кожи, нарушения развития половых органов, дефектов лица, конечностей и пальцев. Однако в настоящее время фетоскопия как метод дородовой диагностики применяется редко.

136. Инвазивные и неинвазивные методы пренатальной диагностики.

Инвазивные исследования обычно проводят в амбулаторных условиях. При этом необходимо иметь результаты лабораторных исследований (анализ крови и мочи, тесты на сифилис, СПИД, гепатиты В и С, анализ влагалищного мазка и прочие - по показаниям).

Различают следующие виды инвазивной пренатальной диагностики:

хорионбиопсия (биопсия ворсин хориона);

плацентцентез;

амниоцентез;

кордоцентез;

биопсия тканей плода

Исследования проводятся под местной анестезией под контролем ультразвукового изображения. Производится пункция прокол) передней брюшной стенки либо доступ осуществляется через канал Б шейке матки: выбор зависит от места прикрепления плаценты в матке. Далее не касаясь плода, осуществляют забор материала для исследования - частиц ворсин хориона или плаценты, амниотической жидкости или крови из пуповинной вены. К плоду при инвазивных исследованиях не прикасаются, если целью исследования не является биопсия тканей плода! Далее беременная некоторое время (4-5 часов) остается под наблюдением специалистов. Для профилактики возможных осложнений женщине могут назначаться специальные лекарства. Если в ходе наблюдения отмечаются те или иные осложнения: возникает угроза прерывания беременности, отслойка плаценты и др. – то женщину госпитализируют в стационар и проводят лечение осложнений.

Неинвазивные методы пренатальной диагностики

скрининг материнских сывороточных факторов

Ультразвуковое исследование плода, оболочек и плаценты

Сортинг (секвенирование) фетальных клеток

Неинвазивный пренатальный ДОТ-тест

137.Периконцепционная профилактика врожденных и наследственных болезней, этапы, методы, эффективность.

Периконцепционная профилактика

Периконцепционная профилактика - это комплекс мероприятий для обеспечения оптимальных условий для созревания зародышевых клеток, образования зиготы, имплантации зародыша и его раннего развития.

Показаниями для периконцепционной профилактики являются:

наличие в семье риска по врожденным порокам развития, таким как дефекты невральной трубки, расщелины губы и неба, пороки сердца и др.;

привычное невынашивание беременности, рождение детей с гипотрофией;

сахарный диабет и некоторые другие эндокринопатии;

хроническая соматическая патология у одного из родителей;

работа одного из супругов на вредном производстве.

Периконцепционная профилактика возможна при условии, что супруги планируют беременность. За 3-4 месяца до зачатия супруги проходят подробное медицинское обследование, в том числе на наличие инфекции. Профилактическое лечение с применением специального комплекса витаминов, микроэлементов супруги проходят за 2-3 месяца до зачатия. Желательно соблюдать сбалансированное питание. При наступлении беременности женщина проходит обследование по программе пренатальной диагностики.

В медико–генетическом центре разработан план обследования семей, включающий в себя следующее:

I. Медико–генетическое обследовaние (кариотипирование супругов, определение носительства мажорных мутаций фенилкетонурии и муковисцидоза, молекулярное тестирование генов предрасположенности, проведение HLA–типирования, определение уровня гомоцистеина в плазме крови);

II. Оценка состояния здоровья супругов:

–консультации специалистов (гинеколог, андролог, эндокринолог, терапевт, иммунолог и т.д.);

–выявление степени инфицированности супружеской пары;

–определение в сыворотке крови иммуноглобулинов к вирусу краснухи, Toxoplasma gondi и др;

–определение уровня антифосфолипидных и антиспермальных антител;

–определение уровня гормонов в сыворотке крови;

–исследование эякулята;

–ультразвуковое исследование органов малого таза, почек и т.д.