содержание занятия (1)
.pdfГЕННЫЕ (МОНОГЕННЫЕ) БОЛЕЗНИ. ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ. КЛИНИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ.
КЛАССИФИКАЦИЯ. ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА. ОСНОВНЫЕ ПРИЗНАКИ МОНОГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, БОЛЕЗНЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ. КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ФОРМ: ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ, ГИПОТИРЕОЗ, МУКОВИСЦИДОЗ, СИНДРОМЫ МАРФАНА, ЭЛЕРСА-ДАНЛО, СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ, БОЛЕЗНЬ РЕКЛИНГХАУЗЕНА И ДР.
ХРОМОСОМНЫЕ, МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ М о н о г е н н ы е б о л е з н и
Наследственные болезни обмена веществ
Моногенные, или «менделирующие», наследственные болезни отличаются от другой наследственной патологии (хромосомной, мультифакториальной) тем, что их наследование подчиняется законам Менделя. Это означает, что они обусловлены изменением одного гена, а их этиологическими факторами являются мутации. Большинство описанных моногенных болезней обусловлено мутациями в структурных генах.
Существующие классификации моногенных болезней несовершенны. Клинический принцип классификации (в зависимости от поражения)
органов и систем: сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, опорно-двигательного аппарата, нервно-мышечные, желудочнокишечного тракта, эндокринной системы, поражения органа зрения, крови и др. Патогенетическая классификация в зависимости от того, в чем проявляется основное патогенетическое звено. Их делят на 3 группы: болезней обмена веществ, врожденные пороки развития моногенной природы и комбинированые состояния. По типу наследования моногенные болезни можно разделить на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х- сцепленные доминантные и Х-сцепленные рецессивные. Иногда заболевания с цитоплазматическим наследованием относят к моногенным. Их объединяет, прогредиентность течения и системность поражения. С такими заболеваниями может встретиться врач практически любой специальности.
К наследственным дефектам обмена относятся моногенно наследуемые болезни, для которых установлена связь между мутантным геном и поврежденной биохимической функцией. В настоящее время их насчитывается около 600 и примерно для 300 идентифицирован поврежденный мутацией белок.
Основным признаком, указывающим на моногенный характер болезней обмена, является менделирующий характер наследования. Следовательно, наследственные болезни обмена веществ можно разделить по типу наследования: аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х- сцепленные доминантные и Х-сцепленные рецессивные. Большинство дефектов обмена наследуются по рецессивному (аутосомному или Х- сцепленному) типу. Доминантный тип наследования встречается при
ферментопатиях редко. Другим признаком наследственных болезней обмена веществ, обусловленным постоянным действием этиологического фактора (генная мутация), является хроническое прогредиентное течение. Таким образом, болезни данной группы протекают с постоянным прогрессированием патологического процесса.
Важным свойством наследственных дефектов обмена веществ является их генетическая гетерозиготность, которая заключается в том, что развитие сходного фенотипа (т.е. клинической картины может быть обусловленно несколькими разными мутациями. Генетическую гетерогенность заметил С.Н. Давиденков еще в 30-е годы. Он обнаружил, что при одной и той же клинической картине тип наследования может быть различным. Это указывает на дефект (мутацию) разных генов, вызывающих схожую клиническую симптоматику.
Самым простым методом, которым можно пользоваться для установления генетической гетерогенности для конкретного заболевания, является анализ родословных с целью установления типа наследования.
Главной причиной генетической гетерогенности болезни является множественный аллелизм данного гена или сочетания двух разных аллелей одного локуса (генетические компаунды). Обнаружению новых аллелей способствуют выяснение биохимической природы мутации, определение первичного биохимического дефекта.
Генетическая гетерозиготность может проявляться при бараках между гомозиготами со сходной клинической формой патологии. При разных патологических локусах или аллелях гена в таком браке появляются нормальные дети. Нередко это наблюдается при врожденной аутосомнорецессивной глухоте, когда браки заключаются между больными. Такие случаи дали возможность говорить о существовании нескольких генетически различных форм при фенотипически сходной картине глухоты.
Характерным признаком многих моногенных болезней, в том числе наследственных болезней обмена веществ, является клинический полиморфизм. Он проявляется при дефектах обмена так же как и при других формах патологии: различные возраст начала заболевания у разных лиц, темпы его течения, последовательность появления симптомов, спектр и степень выраженности и др.
Причины обусловливающие клинический полиморфизм, можно разделить на генетические и средовые. Генетические причины связаны с влиянием на проявление действия патологического гена определенного белка регулируется не только геном, кодирующем его линейную структуру, но и другими генами, влияющими на все этапы его биосинтеза. Вторую группу причин клинического полиморфизма составляют факторы внешней среды – условия жизни, климат, питание, проводимая терапия и др.
В зависимости от преимущественного поражения того или иного вида обмена можно выделить следующие большие группы заболеваний: наследственные дефекты обмена липидов, наследственные дефекты обмена витаминов, гормонов, пуринов, пиримидинов, наследственные дефекты
ферментов эритроцитов, дефекты циркулирующих белков (гемоглобинопатии), наследственные дефекты структурных белков (коллагеновые болезни).
Наследственные дефекты обмена аминокислот. Эти дефекты составляют самую большую группу наследственных дефектов обмена. Насчитывается около 60 различных нозологических форм и, хотя каждая из них встречается редко (1 на 20000-1 на 100000 новорожденных), в сумме они составляют значительную часть наследственных болезней. К группе наследственных дефектов обмена аминокислот относятся: фенилкетонурия, тирозинемия, альбинизм, алкаптонурия и др. Все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Патогенез обусловлен недостаточностью того или иного фермента, участвующего в обмене аминокислот. Более чем для 30 нарушений аминокислотного обмена выявлен конкретный биохимический дефект, который служит причиной болезни. Общими нарушениями для всей этой группы являются аминоацидурия (выделение аминокислот с мочой) и ацидоз тканей. Именно эти сдвиги гомеостаза вызывают ряд неспецифических клинических симптомов: рвоту и обезвоживание организма, нарушение функции центральной нервной системы.
Фенилкетонурия (ФКУ). Клинически ФКУ была впервые описана в 1939г. и лишь спустя почти 20 лет было установлено, что первичным биохимическим дефектом при ФКУ является недостаточность фенилаланин-4-гидроксилазы. В результате этого фенилаланил не превращается в тирозин (как в норме),а накапливается в организме. При этом усиливается его метаболизм по другому пути - по пути образования фенилпировиноградной кислоты. Ребенок с ФКУ рождается внешне нормальным, но в первые же недели жизни развиваются клинические признаки неврологической патологии: повышенная возбудимость, усиленные сухожильные рефлексы, гипертонус мышц, дрожание, судорожные припадки, диспепсия. Позже появляются умственная отсталость, микроцефалия, уменьшенная пигментация кожных покровов, волос и радужной оболочки глаз. Важно отметить, что диагноз ФКУ можно поставить до появления развернутой клинической картины. Для этого применяют простой биохимический тест - качественное определение фенилпировиноградной кислоты в моче при помощи хлорида трехвалентного железа. Диагностика ФКУ таким методом возможна только со 2-го месяца жизни. Обнаружить ФКУ у ребенка первых дней жизни
можно с помощью микробиологического теста Гатри. После диагностики заболевания назначают специфическое лечение. При ФКУ применяется диетотерапия, которая является единственным патогенетическим методом лечения.
Лечение заключается в удалении фенилаланина из пищевого рациона, т.е. (исключение грудного молока) и во вскармливании ребенка специальными белковыми гидролизатами. Ранняя диагностика и незамедлительное назначение диетотерапии ( в первые 2-3 мес. жизни) обеспечивают нормальное развитие ребенка.Успехи лечения,
начатого позже, значительно скромнее: в сроки от 3 мес. до года – 26%, от года до 3 лет – 15% удовлетворительных результатов.
Наследственные дефекты обмена углеводов. К этим дефектам относят болезни, обусловленные мутациями генов, кодирующих ферменты, которые участвуют в расщеплении моно- и дисахаридов (галактоземия, фруктозурия и др.). Эти углеводы поступают в организм с пищей.
Галактоземия по частоте (0,01-0,004%) занимает второе место после ФКУ среди наследственных болезней обмена веществ. Первичным биохимическим дефектом является недостаточность галакто-зо-1-фосфатуридилтрансферазы, что приводит к блоку превращения галактозо-1-фосфата. Заболевание возникает при вскармливании молоком в результате непереносимости лактозы, расщепляющегося в кишечнике до галактозы. Клиническая картина: рвота, понос, гепато-спленомегалия с циррозом, катаракта, задержка психомоторного развития, пониженное питание. Диагноз ставят при обнаружении галактозы в моче. Диагностика гетерозиготного носительства основана на определении активности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы в эритроцитах.
Другая группа болезней обусловлена дефектами ферментов, участвующих в метаболизме полисахаридов, которые синтезируются в организме (гликогенозы - болезни накопления гликогена). Выделяется и особая группа – мукополисахаридозы.
Семейная гиперхолистеринемия. Тип передачи - аутосомно – доминантный. 4-мя классами в генах кодирующих рецептор липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)
Мутации 1-го класса делают соответствующие аллели «недействительными» (полностью отсутствуют рецепторы), 2-го – нарушают транспорт любых синтезируемых рецепторов ЛПНП, 3-го вызывают образование функционально дефектных рецепторов, неспособных связывать ЛПНП, 4-го – формируются рецепторы, во всех отношениях нормальные но они не могут собираться в группы (кластеризоваться) в окоймленных ямках, что нарушает их «втягивание» в клетку после связывания ЛПНП.
В клинике - необычно высокая гиперхолистеринемия. Уже у детей появляются ксантомы на коже, сухожилия, липоидная дуга роговицы, в лубертантном периоде - атеромотозное поражение устоя аорты, стеноз коронарных артерий (клинически типичная картина) коронарной болезни сердца (КБС). По биохимическим признакам выделяют рецепторнегативных и рецептордефицитных болных. У генозигот рецепторнегативных КБС развивается до 10 мг, а рецептордефицитных – после 10 лет.
Гетерозиготная форма часто остается невыявленной до взрослого состояния,пока не развивается сердечно-сосудитсая недостаточность (КБС возникает у мужчин к 50г, у женщин – к 40 г). Лечение гетеро-зигот- плазмаферез, пересадка печени, гетерозигот – препараты снижающие уровень холестерина исключение факторов риска КБС, позже шунтирование.
Признаки, позволяющие заподозрить наследственный дефект обмена веществ, следующие:
Задержка психомоторного развития у детей раннего возраста (умственная отсталость у детей старшего возраста).
Неврологические нарушения – судороги, снижение или повышение мышечного тонуса, спастические парезы.
Диспепсические явления: непереносимость отдельных продуктов и лекарственных препаратов.
Нарушение физического развития детей – задержка прибавки массы тела, неправильный рост, деформация костей туловища и конечностей.
Другие частые проявления – катаракта, нарушение слуха, зрения, специфический цвет и запах мочи, кожные проявления и др.
Синдром Марфана. Это наследственная болезнь соединительной ткани. Частота в популяции 1:10000, 1:15000. Аутосомно-доминантный тип наследования. Мутации в гене 15 q 21. Происходит нарушение синтеза фибриллина.
Для больных типичны высокий рост и длинные тонкие конечности, особенно дистальные их отделы. Часто отмечаются сколиоз, кифоз, воронкообразная или килевая грудная клетка, долихоцефалия, узкое лицо, высокое дугообразное небо, плоскостопие. Порожение глаз включает двусторонний подвывих хрусталика, часто сочетающийся с иридодонезом, сферо- и микрофакию. Отмечаются высокая степень миопии, отслойка сетчатки, гетерохромия радужки, мигалокорнеа и голубые склеры. Характерны поражения крупных сосудов и сердца, из которых чаще всего обнаруживаются расширение восходящей части аорты (реже грудного или брюшного отдела аорты) с развитием расслаивающей аневризмы и недостаточность сердечных клапанов, аномалии развития нервной системы. Нередко встречаются бедренные, паховые и диафрагмальные грыжи, гипоплазия мышц и подкожной клетчатки, мышечная гипотония, нефроптоз, эмфизма легких, пнемоторакс. Лечение и диспансерное наблюдение у окулиста, кардиолога, ортопеда.
Тип наследования аутосомно-доминантный с высокой пенетрантностью и различной экспрессивностью гена.
Дифференциальный диагноз: гомоцистинурия, синдром Элерса-Данло.
Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена). Заболевание проявляется с рождения или в первое десятилетие жизни образованием на коже пятен цвета кофе с молоком, число и размеры которых постепенно увеличиваются. Пятна чаще локализуются на закрытых участках кожи. Иногда в виде веснушек они находятся в подмышечных областях. Вторым характерным признаком являются опухоли на коже, имеющие тенденцию к распространению по ходу периферических нервов, опухоль в спинном и головном мозге (симптомы поражения черепных нервов). Наиболее часто поражаются зрительные нервы и хиазма. Отмечаются нейрофибромы на веках, конъюктиве, роговице, радужная по ходу цилиарных нервов. Интраорбитальные опухоли провоцируют птоз и паралич глазных мышц. Опухоли по ходу спинного мозга могут приводить к появлению различной неврологической симптоматики в зависимости от уровня поражения. Часто отмечаются судороги и умственная
отсталость. Описаны изменения скелета: кифосколиоз, приподнятая лопатка, асимметрия трубчатых костей псевдоартрозы. Специфического лечения нет. В ряде случаев опухоли удаляют хирургическим путем но велика вероятность рецидивов.
Тип наследования аутосомно-доминантный с высокой пенетрантностью и различной прессивностью гена.
Дифференциальный диагноз: туберозный склероз, другие факоматозы. Синдром Элерса-Дангло. Это болезнь соединительной ткани с разными
типами наследования. Основные клинические характеристики синдрома обусловлены врожденными гиперрастяжимостью соединительной ткани в связи с нарушениями синусного коллагена.
Идентифицировано 10 типов С.Э.Д, при которых имеются нарушения всех систем организма: кожи, суставов, зубов, глаз, сердца внутренних органов и др. Наиболее важными диагностическими признаками является гиперэластичность кожи, подкожные узелки (сферулы) легче прощупываемые на поверхности голени; переразгибание суставов, легкая ранимость тканей, симптомы геморрагического диатеза, проланс. митрального клапана С.Э-Д является типичным примером разнолокусной гетерогенности. Все локусы, мутации в которых вызывают С.Э-Д, имеют отношение к синтезу белков волокнистых элементов соединительные ткани.
Адреногенитальный синдром (АГС). Синдром относится к наследст-
венным болезням обмена. Общим для всех форм (описано 5 типов) синдрома является нарушение синтеза кортизола, регулирующего секрецию АКТГ по типу механизма обратной связи. Избыточное выделение АКТГ приходит к увеличению синтеза стероидных предшественников, из которых синтезируются андрогены. Поскольку надпочечники у плода начинают функционировать на 3-м месяце внутриутробного развития, излишняя продукция андрогенов вызывает вирилизацию наружных половых органов. Развитие внутренних половых органов не нарушается, поскольку оно не зависит от андрогенов. В отсутствие лечения развивается гипонатриемия, гиперкалиемия, дегидратация и возможен смертельный исход вследствие почечной недостаточности. В некоторых случаях отмечается гиперпигментация в области мошонки и вокруг сосков.
Гиперпигментация облегчает диагностику АГС у лиц мужского пола, у которых половые органы имеют нормальное строение при рождении. Если заболевание у мальчиков не распознано при рождении, оно диагностируется после 2 лет жизни, когда отмечаются ускоренный рост и признаки преждевременного полового созревания. Если у девочки с АГС при рождении отмечаются гипертрофия клитора, срастание губно-мошоночных складок, аномальное – расположение отверстия мочеиспускательного канала по типу строения мужских наружных половых органов, то паспортный пол устанавливается, как правило, до 18 мес. жизни и оперативная коррекция половых органов производится в возрасте 2-4 лет. Без лечения больные быстро растут в детстве, но вследствие раннего закрытия зон роста эпифизов имеют низкий рост во взрослом состоянии.
Синдром умственной отсталости с ломкой Х-хромасомы (с-м МартинаБелла (СМБ)). Этиология заболевания - экспансия (увеличение) принцклеотидных повторов (СGG) в области одного из генов Х-хромас. -до 50-200 (премутация), а в последующих поколениях до 1000 и более (в норме в этом гене число повторов варьирует от 6 до 42) далее писать. СНБ сопровождается характерной цитогенетическ. карт. СМБ сопровождается характерной цитогенетической картиной: ломкостью в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы, что внешне напоминает «спутник» данного плеча.
Определенное диагностическое значение имеют удлиненное лицо, высокий выступающий лоб, макро- и долихоцефано выступающий подбородок, толстые губы, большие кисти и стопы макроорхидизм. Могут быть повышенная растяжимость кожи, слабость связачного аппарата суставов, пролапс митрального клапана.
Умственная отсталость оценивается как умеренная или выраженная. Большинство пациентов социально адаптированы, выполняют несложную физическую работу. Пороки развития и нарушения других органов редки: расщелины неба, нистагм, страбизм, птоз, катаракта, кифоз.
Муковисцидоз (кистозный фиброз). Синдром представляет собой множественные поражения желез внутренней секреции, проявляющиеся выделением секретов повышенной вязкости вторичным изменением легких, поджелудочной железы и кишечника. Различаются следующие формы: смешанная (легочно-кишечная), преимущественно кишечная, мекониальный илеус, абортивные и стертые формы. Легочные проявления болезни возникают на 1-3-году жизни и характеризуются рецидивируюшими пневмониями, бронхитами. В 100% случаев развивается эмфизема легких. Кишечные проявления муковисцидоза связаны с нарушением активности ферментов поджелудочной железы. Гнилостные процессы в кишечнике приводят к вздутию живота, появлению обильного жирного стула с резко выраженным гнилостным запахом. У больных могут отмечаться выпадение прямой кишки, биллиарный цирроз. Характерна выраженная гипотрофия. Мелониальный илеус отмечается у 10-20% новорожденный с муковисцидозом. При этом развивается картина кишечной непроходимости: рвота с примесью желчи, неотхождение мекония, увеличение живота. Может развиться мекониевый перитонит.
В качестве диагностических тестов используют определение концентрации натрия и хлора в поте, натрия в ногтях и слюне, активности дуоденатольного содержимого, протеолитической активности кала, копрологическое исследование. Лечение при нарушении функции желудочно-кишечного тракта направлено на коррекцию процессов пищеварения: подбор диеты, замещение ферментов поджелудочной железы и дополнительный прием витаминов. При легочных проявлениях лечение состоит в очищении дыхательных путей от секрета и предупреждении развития инфекции (физические методы, муколитики, антибиотики, эндоскопия и лаваж, бронходилататоры).
Тип наследования аутосомно-рецессивный.
Дифференциальный диагноз: целиакия, хронические бронхолегочные болезни.
Врожденный гипотиреоз.
Это сумма нарушений наследственной и ненаследственной этиологии:
1)амнезия щитовидной железы;
2)эктопия её;
3)дисгормоногенез (наследственные болезни);
4)аутоиммунные процессы. Основные клинические проявленияумственная отсталость, резкое отставание в росте, отечность кожных покровов, при дисгормоногенезе – развитие зоба. Биохимические маркерыснижение в плазме крови тироксина и увеличение тиреоидстимулирующего гормона, (с 3-го по 7-й дни жизни), выявляемые радиоиммунным или имунофермент-ным методами просеивающей диагностики. Заместительная терапиятиреоидином (L- тироксином) доминаты начата у детей с положительным просеивающим тестом даже до окончательного подтверждения диагноза. Задержка лечения опасна. Если начато после 2-го месяца лечение жизни, то оно неэффективных.
ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ
Знания по медицинской генетике, в том числе и по цитогенетике, необходимы акушерам-гинекологам, педиатрам, эндокринологам, психоневрологам, патологоанатомам и другим специалистам. Имеется достаточное количество не только детей, но и взрослых больных, у которых психоневрологические нарушения, нарушения половой сферы или репродуктивной функции связаны с нарушением хромосомного аппарата.
В настоящее время к хромосомным болезням относят такие формы патологии, при которых наблюдаются, как правило, нарушение психики и множественные врожденные пороки различных систем организма человека. Генетической основой таких состояний являются численные или структурные изменения хромосом, наблюдаемые в соматических или половых клетках.
Совокупность же специфических признаков, характеризующих любую хромосомную аномалию, является конституциональной, врожденной, и признаки эти непрогредиентны. Другими словами, врожденные аномалии развития, в основе которых лежат нарушения кариотипа, отличаются от болезней в обычном понимании резким сдвигом процессуальной фазы во времени. Процессуальная фаза в данном случае проходит во время эмбрионального развития. В силу этих соображений употребление термина «хромосомные болезни» необходимо применять при полном осознании его своеобразия.
Одной из важнейших задач медицинской генетики, и в первую очередь клинической цитогенетики человека, является выяснение связи хромосомных аномалий с пороками развития. Положительное решение этой проблемы позволило бы в свою очередь установить роль каждой отдельной хромосомы в эмбриональном развитии человека.
У человека найдены все формы хромосомных и геномных мутаций. Большинство хромосомных болезней возникает спорадически в разультате геномной или хромосомной мутации в гаметах здоровых родителей или при первых делениях зиготы. Хромосомные изменения в гаметах приводят к развитию так называемых полных или регулярных форм нарушения кариотипа, а соответствующие изменения хромосом на ранних стадиях развития эмбриона являются при-чиной возникновения соматического мозаицизма.
В основу классификации хромосомных болезней положены тип хромосомной аномалии и характер дисбаланса хромосомного материала соответствующего кариотипа. Исходя из этих принципов хромосомные аномалии кариотипа делятся на три группы:
1)численные нарушения по отдельным хромосомам;
2)нарушения кратности полного гаплоидного набора хромосом;
3)структурные перестройки хромосом.
Первые две группы относятся к геномным мутациям, а третья группа – к хромосомным мутациям. Большая часть хромосомных аномалий, возникающих в хромосомных наборах человека, связана с нарушением числа хромосом. Эти нарушения могут быть двух типов:
1)п о л и п л о и д и я увеличение хромосомного набора кратно гаплоидному набору;
2)а н е у п л о и д и я – увеличение их, уменьшение числа хромосом в результате добавления или утери одной или нескольких хромосом. Общего типа численных нарушений возникают в хромосомном наборе человека в результате патологии метоза и мейоза.
Полиплоидия возникает в результате нарушения нормального миотического цикла: удвоение хромосом не сопровождается делением ядра и клетки. Примерами полиплоидии являются триплоидия (69, ХХХ) и тетроплоидия (92, ХХХХ) которые встречаются в материале спонтанных абортусов или плодов и у мертворожденных.
Анеуплоидия возникает в результате нерасхождения хромосом в мейотических делениях их в митозе. Термин «нерасхождение» означает отсутствие разъединения хромосом (в мейозе) либо хроматид (в митозе) в анафазе. В результате нерасхождения возникают геметы с аномальным набором хромосом.
Структурные изменения хромосом у человека встречаются намного реже, чем численный. Структурные перестройки могут быть хромосомным и хроматидными, сопровождаться изменением количества генетического материала (делеции и дупликации) или только сводиться к перемещению его (инверсии, транслокации). В перестройку может вовлекаться одна или больше хромосом с несколькими разрывами и соединениями.
Любая из хромосом кариотипа человека может вовлекаться в численные или структурные изменения. Исходя из этого, можно наблюдать очень большое разнообразие описанных хромосомных форм.
Патогенез и клинические особенности хромосомных болезней
Характер и тяжесть проявления хромосомных болезней зависят от вида аномалий и вовлеченных хромосом. Хромосомные синдромы обычно характеризуются множественными пороками развития независимо от типа хромосомной аберрации. В патогенезе хромосомных болезней основное место занимает нарушение физического (соматического) и психического развития. Общим для всех форм хромосомных аномалий является множественность поражения различных систем и органов.
При изучении корреляции фенотипа с кариотипа было сделано важное заключение о том, что тем более количество хромосомного материала утрачено или приобретено, тем сильнее отклонения в развитии, тем раньше в онтогенезе они проявляются. Нехватка генетического материала сказывается на организме тяжелее, чем его избыток. Тяжесть клинической картины зависит и от качественного состава. Например, полные трисомии у живорожденных чаще обнаруживаются по аутосомам 8; 13; Это связано с тем, что данные хромосомы содержат больше гетерохроматина, чем эухроматина. Основу последнего составляют активные районы, содержащие гены, которые контролируют развитие признаков организма. И, естественно, скорее погибнет та клетка, в которой имеется нехватка генов определяющих продукцию таких белков, которые участвуют в ключевых биохимических реакциях, обеспечивающих жизнеспособность клетки.
Нарушение генного баланса, вызванное аномалиями в системе половых хромосом, гораздо менее фатально для развития организма, чем это имеет место при аутосомных аберрациях. Поэтому наличие гоносомных аберраций в кариотипе человека совместимо не только с рождением, но и с нормальной жизнеспособностью и даже иногда с нормальным фенотипом.
Отмечена прямая корреляция между числом лишних хромосом Х и степенью умственной отсталости. Если наличие одной лишней хромосомы Х не всегда сопровождается олигофренией (синдромы ХХY, ХХХ), то наличие лишних двух хромосом Х уже всегда дает катрину умственной отсталости (средние значение IQ у больных с кариотипом 48, ХХХХ 52,5, а с кариотипом 49, ХХХХY-35,2). Синдром Шерешевского-Тернера более редок среди умственно отсталых женщин – в среднем 0,6 на 1000 человек.
Причины умственной отсталости при ауто- и гоносомных аберрациях, очевидно, заключаются в грубых нарушениях генного баланса и вытекающих отсюда нарушениях множества ферментных функций.
Клинические проявления одних и тех же форм хромосомных болезней сильно варьируют: от летального эффекта до незначительных отклонений.
В формировании клинических (фенотипических) проявлений хромосомных аномалий участвуют многие факторы. Среди них в первую очередь следует отметить :
1)генотип организма;
2)генный состав индивидуальной хромосомы, вовлекаемой в хромосомную аберрацию;