- •Ба. Определение
- •Клеточная мембрана
- •Β−адренорецепторы
- •Гормоночувствительная аденилатциклазная сигнальная система (ацс)
- •Краткая история β−агонистов
- •Эффекты респираторных β2−адреномиметиков
- •Микрокинетическая диффузионная теория g. Andersen
- •Фармакогенетика
- •Режим дозирования ингаляционных короткодействующих β2−агонистов (saba)
- •Режим дозирования пролонгированных ингаляционных β2−агонистов
- •Основные бронхорасширяющие препараты
Краткая история β−агонистов
История применения β−агонистов — это последовательная разработка и внедрение в клиническую практику лекарственных средств со все более возрастающей β2−адренергической селективностью и увеличивающейся продолжительностью действия.
Впервые симпатомиметик адреналин (эпинефрин) был использован в лечении больных бронхиальной астмой в 1900 году. Кратковременность действия и большое количество побочных эффектов явились стимулом к поиску более привлекательных препаратов.
В 1940 г. появился изопротеренол. Он разрушался в печени так же быстро, как и адреналин (при участии катехолометилтранферазы), и поэтому характеризовался небольшой продолжительностью действия, а образующиеся метаболиты (метоксипреналин) обладали βблокирующим действием.
Первым селективным β2−агонистом стал в 1970 г. сальбутамол. Затем появились тербуталин и фенотерол. У новых препаратов сохранилось быстродействие (начало через 35 минут) при заметном увеличении продолжительности (46 часов). Это улучшало возможности контроля за симптомами БА в течение дня, но не спасало от ночных приступов.
Появившаяся возможность приема отдельных β2−агонистов внутрь (сальбутамол, тербуталин, формотерол, бамбутерол) в некоторой степени решала проблему ночных приступов БА. Однако необходимость принимать более высокие дозы (> в 20 раз) способствовала появлению нежелательных явлений, связанных со стимуляцией α− и β1−адренорецепторов. Кроме того, была выявлена и более низкая терапевтическая эффективность этих препаратов.
Значительно изменило возможности терапии БА появление пролонгированных ингаляционных β2агонистов сальметерола и формотерола. Первым на рынке появился сальметерол, действие которого продолжалось в течение 12 ч, но начиналось медленно. Вскоре к нему присоединился формотерол, со скоростью развития эффекта, аналогичной сальбутамолу. Уже в первые годы применения пролонгированных β2−агонистов было отмечено, что они способствуют урежению обострений БА, уменьшению количества госпитализаций, а также снижению потребности в ингаляционных кортикостероидах.
Наиболее эффективным путем введения препаратов при БА, в том числе β2−агонистов, признан ингаляционный. Важными преимуществами этого пути являются:
возможность непосредственной доставки препаратов к органу−мишени;
минимизация нежелательных эффектов.
Из известных в настоящее время средств доставки наиболее часто используются дозированные аэрозольные ингаляторы, реже − дозированные порошковые ингаляторы и небулайзеры. Пероральные β2-агонисты в виде таблеток или сиропов применяются крайне редко, главным образом как дополнительное средство при частых ночных симптомах БА или высокой потребности в ингаляционных короткодействующих β2−агонистах у больных, получающих высокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) (> 1000 мкг беклометазона/сутки).
В бронхах имеются неиннервируемые β2−адренорецепторы, стимуляция которых вызывает бронходилатацию на всех уровнях бронхиальной иерархии. β2−рецепторы широко представлены в дыхательных путях. Плотность их увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов, а у больных БА плотность β2−рецепторов в ДП выше, чем у здоровых. Это обусловлено возрастанием уровня цАМФ и уменьшением содержания внутриклеточного Са2+ в гладких мышцах дыхательных путей. АР представляют собой трансмембранные рецепторы, в основе структуры которых лежит полипептидная цепочка из нескольких сотен аминокислот. β2−АР образует в клеточной мембране гидрофобный участок, состоящий из 7 трансмембранных доменов; N−-терминальный участок находится вне клетки, С−терминальный — в цитоплазме. Структура, отвечающая за взаимодействие с β2−агонистом, располагается на наружной поверхности клетки. Внутри клетки β2-АР связаны с регуляторными G−протеинами различных типов. Gпротеины взаимодействуют с аденилатциклазой, которая отвечает за синтез цАМФ. Это вещество активирует ряд ферментов, обозначаемых как цАМФ−зависимые протеинкиназы, одна из которых (протеинкиназа А) угнетает фосфорилирование легких цепей миозина, гидролиз фосфоинозитида, активирует пераспределение кальция из внутри− во внеклеточное пространство, открытие больших кальцийактивируемых калиевых каналов. Кроме этого, β2−агонисты могут связываться с калиевыми каналами и непосредственно вызывать релаксацию гладкомышечных клеток независимо от повышения внутриклеточной концентрации цАМФ [24, 28].
Многочисленные β2−рецепторы найдены на поверхности тучных клеток, нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов.
Первым селективным β2−агонистом стал: Сальбутамол