3. Основные механизмы повреждения клетки.

Выделяют два патогенетических варианта повреждения клеток:

1. Насильственный. Развивается в случае действия на исходно здоровую клетку физических, химических и биологических факторов, интенсивность которых превышает обычные возмущающие воздействия, к которым клетка адаптирована.

2. Цитопатический. Возникает в результате первичного нарушения защитно-компенсаторных гомеостатических механизмов клетки. В этом случае фактором, запускающим патогенетические механизмы повреждения, являются естественные для данной клетки возмущающие стимулы, которые в этих условиях становятся повреждающими.

Общие механизмы повреждения клеток:

• повреждение мембранного аппарата и ферментных систем клетки;

• нарушение энергетического обеспечения процессов, протекающих в клетке;

• дисбаланс ионов и жидкости в клетке;

• нарушение генетической программы клетки;

• нарушение регуляции функции клеток.

І. Мембраногенные механизмы

Происходит нарушение барьерной или матричной функции биологических мембран.

Причины:

• осмотическое растяжение мембраны;

• липидная пероксидация (ПОЛ);

• действие мембранных фосфолипаз;

• адсорбция полиэлектролитов.

ЦП (цепь патогенеза):

мембраногенное действие

↓

нарушение молекулярной упорядоченности липидного слоя мембран,

образование ионофоров, облегчающих диффузию ионов через мембрану, а также каналов и пор;

ослабление электроизолирующих свойств гидрофобного слоя и «электрический пробой» мембран

↓

нарушение функции ионных насосов и каналов;

образование лизофосфолипидов с детергентным действием

↓

повышение проницаемости мембран

↓

потеря клеткой ионов К⁺ и накопление ионов Са²⁺

↓

нарушение поляризации, рецепции и осмотических свойств клетки

↓

набухание клетки

↓

нарушение функций клетки.

Проявление:

• увеличение проницаемости (н арушение барьерной функции, гиперферментемия, ионный дисбаланс, увеличение сорбционной способности, развитие аутоиммунных процессов);

• нарушение рецепторной функции;

• нарушение процессов ионного транспорта и выработки энергии;

• нарушение мембранного потенциала покоя и потенциала действия, остюда нарушение генерации и передачи электрических импульсов;

• нарушение клеточного метаболизма и развитие внутриклеточного ацидоза.

ІІ. Митохондриальные механизмы

Причины:

• токсические вещества;

• ПОЛ;

• гипоксия;

• гипогликемия;

• цианиды, ФОС, тяжёлые металлы;

• токсины некоторых бактерий (дифтерия);

• гормоны щитовидной железы (угнетение окислительного фосфорилирования).

ЦП:

действие токсических веществ, перекисное окисление

липидов, гипоксия

↓

нарушение работы переносчиков электронов

увеличение проницаемости внутренней мембраны

↓

уменьшение скорости потребления кислорода,

разобщение окислительного фосфорилирования

↓

снижение уровня АТФ в клетке

↓

нарушение функции ионных насосов

↓

падение разности потенциалов вхождение в клетку на мембране митохондрии ионов Са²⁺, Nа⁺ и выход ионов К⁺

↓

выход ионов Са²⁺из митохондрий

набухание митохондрий

↓

активация ферментов (фосфолипаз,протеаз, протеинкиназ и др.)

↓

активация, затем дезорганизация метаболизма

↓

абсорбция ионов Са²⁺ на митохондриях

↓

деструкция митохондрий.

Проявления:

• энергодефицит;

• снижение потребления кислорода;

• ацидоз.

ІІІ. «Кальциевые» механизмы

При нормальном функциональном состоянии клетки проникновение в нее ионов Са²⁺ происходит через следующие каналы:

• быстрые потенциалзависимые Са²⁺-каналы; открываются на короткий срок при перезарядке мембраны;

• медленные потенциалзависимыеСа²⁺-каналы; они открыты постоянно при подпороговой деполяризации мембраны и через них проникает избыток ионов при гиперкальциемии.

При повреждении мембран и метаболизма клетки концентрация ионов Са²⁺ внутри клетки возрастает, что служит признаком начинающихся необратимых нарушений. Повышение внутриклеточного содержания кальция может быть результатом его повышенного проникновения в цитоплазму или нарушения его удаления.

Увеличение «входа» ионов Са²⁺ в клетку может наблюдаться при:

• повышении проницаемости мембран;

• нарушении Nа⁺ - Са²⁺-обменного механизма, т.е. градиента концентраций ионов Nа⁺ по обе стороны мембраны, необходимого для переноса Са²⁺.

Нарушение удаления ионов Са²⁺ из цитоплазмы

обусловлено повреждением энергозависимых ионных насосов (недостаточный синтез АТФ, снижение активности Са²⁺-зависимой АТФ-азы. В результате нарушаются:

• транспорт кальция в эндоплазматический ретикулум

• Са²⁺-аккумулирующая функция митохондрий.

Внутриклеточный избыток ионов Са²⁺ приводит к формированию «порочных кругов» нарушений, ведущих к необратимому повреждению клетки.

ЦП:

повышение внутриклеточной концентрации ионов Са²⁺

активация фосфолипазы А₂

↓

нарушение биоэнергетической функции митохондрий

↓

расщепление фосфолипидов с разобщением окислительного фосфорилирования,

выделением ненасыщенных жирных кислот

↓

снижение синтеза АТФ

↓

повышение проницаемости мембран снижение активности ионныхнасосов, в том числе кальциевого

↓

увеличение поступления нарушение удаления ионов Са²⁺в клетку ионов Са²⁺из клетки

нарастание избытка ионов Са²⁺в клетке и нарастание нарушений.

ІV. Ацидотический механизм (физических, токсических, бактериальных воздействий)

Осуществляется при многих повреждениях клетки и развивается вследствие накопления недоокисленных продуктов обмена веществ (например, молочной и других органических кислот). Всегда возникает при гипоксии.

ЦП:

гипоксия

↓

усиление анаэробного гликолиза

↓

накопление кислых метаболитов, уменьшение синтеза АТФ и активности АТФ-аз,

нарушение функции ионных насосов

↓

угнетение лактатдегидрогеназы, накопление ионов Са²⁺ в клетке, активация фосфолипаз

↓

гидролиз фосфолипидов митохондрий

активация кислых лизосомальных гидролаз

↓

накопление продуктов обмена,

увеличение проницаемости мембран

↓

расщепление белков, жиров, углеводов, нуклеиновых кислот.

При значительно выраженном внутриклеточном ацидозе формируется «шоковая клетка». Этому способствует, прежде всего, ишемия, так как при этом не удаляются продукты жизнедеятельности клетки.

Проявление:

• выраженное набухание митохондрий, эндоплазматического ретикулума, а также лизосом с выходом лизосомальных ферментов.