экзамен фармакология (2)

1. Фармакология как наука. Ее составные части: фармакодинамика и фармакокинетика.

Фармакология – наука о взаимодействии ЛВ и организма.

Общая фармакология – изучает общие закономерности взаимодействия ЛВ с живыми организмами.

Частная фармакология – рассматривает конкретные фармакологические группы и отдельные препараты.

Фармакокинетика –Это раздел фармакологии который изучает различные этапы прохождения лекарств в организме: всасывание, распределение в организме, депонирование, биотрансформация (метаболизм) и выведение ЛВ.

2. Первичная и вторичная фармакологические реакции. Молекула-мишень для лекарственного вещества. Фармакодинамика состоит из первичной и вторичной фармакологических реакций. Первичная фармакологическая реакция представляет собой взаимодействие биологически активных веществ, включая лекарственные вещества, с циторецепторами (или мы просто говорим с рецепторами). В результате такого взаимодействия развивается вторичная фармакологическая реакция в виде изменения метаболизма и функций органов и клеток. По отношению к рецепторам лекарственные вещества обладают: аффинитетом и внутренней активностью. Аффинитет (сродство) – это способность образовывать комплекс с рецептором. Внутренняя активность – это способность вызывать клеточный ответ. Мишень — это молекула с центром связывания для лекарства. Эта молекула может содержать мембранные белки, распознающие гормоны или нейротрансмиттеры (рецепторы), а также ионные каналы, нуклеиновые кислоты, молекулы-переносчики или ферменты.

3. Роль зарубежных и российских ученых в развитии фармакологии. Для развития отечественной фармакологии большое значение имели реформы Петра I, послужившие началу зарождения фарма­цевтической промышленности в России. Первые руководства по лекарствоведению были написаны в России Н.М. Максимович- Амбодиком и А.П. Нелюбиным в конце XVIII и в начале XIX века. Определенный интерес к экс­периментальной фармакологии проявляли клиницисты Н.И. Пиро­гов и А.М. Филомафитский. Они экспериментально изучали действия первых наркотических препаратов — эфира и хлорофор­ма — на организм животных. Огромное значение для развития фар­макологии имели исследования И.П. Павлова в области физиоло­гии сердечно-сосудистой системы и его учение об условных рефлексах. Под его руководством и при непосредственном участии в клинике С.П. Боткина были исследованы многие лекарственные растения (горицвет, ландыш, строфант, лобелия и др.). Кроме того, И.П. Павлов в течение нескольких лет заведовал кафедрой фарма­кологии Военно-медицинской академии и создал крупную школу отечественных фармакологов. После него эту кафедру возглавил Н.П. Кравков. И.П. Павлов и Н.П. Кравков являются основополож­никами современной отечественной фармакологии. Изучая дей­ствие лекарственных веществ в условиях искусственно вызванных патологических состояний, Н.П. Кравков создал новое направле­ние в развитии экспериментальной фармакологии. Применение им нелетучих наркотических веществ в качестве базисных наркотиков легло в основу современных принципов обезболивания.

4. Принципы создания новых лекарственных веществ. Направленный поиск биологически активных соединений.

5. Понятие о лечебном, токсическом, главном и побочном эффектах лекарственного вещества. Лечебный эффект - это основное желательное действие на организм человека

Главное действие ЛС - это эффект препарата, направленный на лечение основного заболевания (например: доксазозин - альфа-1-адреноблокатор применяется для лечения гипертонической болезни).

6. Прямое, косвенное и побочное действие лекарственных веществ

Прямое действие (первичное) – непосредственное воздействие ЛВ на органы и ткани: местное и резорбтивное;

Косвенное действие – действие, при к-ром ЛВ, действуя на один орган или систему приводит к изменению функции другого органа или системы;

Желательное действие – то действие, ради которого применяется ЛВ при данном заболевании;

Побочное действие – остальные фармакологические эффекты, кроме желательного при данном заболевании;

Действие, оказываемое препаратом:

1. Обратимое(большинство ЛС);

2. Необратимое (высокотоксичные);

3. Местное (на месте применения);

4. Резорбтивное (после всасывания в кровоток;

5. Рефлекторное (возбуждение окончания чувствительных нервов);

6. Прямое (изменение функций органов и тканей, на которые направлено действие ЛП);

7. Косвенное (изменение функций тех органов и тканей, на которые ЛП не оказывает прямого действия);

8. Основное (совокупность изменений, для достижения которых применяется ЛС);

9. Побочное (доп. эффекты ЛС, не имеющие леч. эффекта).

Побочные эффекты:

1. Возникающие при терапевтической концентрации:

   1. Фармакодинамические/первичные (при приёме ЛС с широким спектром действия)

   2. Фармакокинетические/ вторичные (например, дисбактериоз при приеме антибиотиков);

2. Возникающие при токсической концентрации (передозировка/кумуляция, усиление прямых фарм.эффектов);

3. Дозонезависимые (пример, лекарственная аллергия)

7. Основные понятия рецептуры: лекарственное сырье, лекарственное вещество, лекарственная форма, лекарственное средство, лекарственный препарат.

Рецептура - это раздел лекарствоведения о правилах выписывания в рецептах различных лекарственных форм.

Лекарственное вещество - это индивидуальное химическое соединение, используемое в качестве лекарственного средства.

Лекарственная форма – состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающие достижение необходимого лечебного эффекта.

Лекарственное средство (лекарство) – вещество или комбинация веществ, которые вступают в контакт с организмом человека или животного, проникают в органы, ткани организма человека или животного, применяются для профилактики, диагностики, лечения заболевания.

Лекарственный препарат - это лекарственное средство в виде лекарственной формы, применяемое для профилактики, диагностики, лечения заболевания.

Лекарственное сырье - естественные вещества растительного, минерального или животного происхождения, или же продукты хим. промышленности, идущие для изготовления лекарств.

8. Доза, виды доз. Дозы в экспериментальной фармакологии и врачебной рецептуре

Доза - количество вещества, введенное в организм за один прием; выражается в весовых, объемных или условных (биологических) единицах.

• Разовая доза – количество вещества на один прием

• Суточная доза - количество препарата, назначаемое на сутки в один или несколько приемов

• Курсовая доза - общее количество препарата на курс лечения

Терапевтические дозы (в которых препарат используют с лечебными или профилактическими целями):

• пороговая (минимальная действующая) - вызывают минимальный терапевтический эффект

• средняя терапевтическая - диапазон доз, в которых ЛС оказывает оптимальное профилактическое и лечебное действие у большинства больных

• высшая терапевтическая - предельная доза, превышение которой может привести к развитию токсических эффектов

1)Загрузочная доза (вводная) - количество ЛС, которое заполняет весь Vd d действующей концентрации.

2) Поддерживающая доза - систематически вводимое количество ЛС, которое компенсирует потери ЛС с клиренсом.

Токсические дозы:

• Минимальная токсическая доза – доза, вызывающая слабо выраженные симптомы интоксикации или отравления в 10% наблюдений;

• Средняя токсическая доза – доза, вызывающая интоксикацию средней тяжести или отравление в 50% наблюдений;

• Максимальная токсическая доза – доза, вызывающая тяжелую интоксикацию в 100% наблюдений, но при этом не возникают летальные исходы.

Летальные дозы:

• Минимальная летальная доза – доза, вызывающая гибель в 10% наблюдений;

• Средняя летальная доза – доза, вызывающая гибель в 50% наблюдений;

• Максимальная летальная доза – доза, вызывающая гибель всех отравленных животных.

Широта терапевтического действия - диапазон доз от минимальной действующей до высшей терапевтической

Экспериментальные дозы:

Чаще всего определяют ED,TD,LD - дозы, вызвавшие эффект (например, гибель) у 1, 50 и 99% исследуемых животных.

• ED1 характеризует минимальную дозу, способную оказывать фармакологический эффект,

• ED50 — дозу, вызывающую эффект у половины исследованных животных,

• ED99 характеризует дозу, вызывающую эффект практически у всех животных.

LD определяется только на животных. Для человека определены значения ED и для ряда ЛВ — значения TD. Чем больше интервал между ED50 и TD50, тем более безопасным является его применение:

ED99 < TD1 - в терапевтических дозах препарат токсических эффектов не вызывает;

ED1≤TD1 - даже в минимальной дозе применение данного препарата сопряжено с развитием токсических осложнений;

ED1>TD1 - препарат токсичен.

Факторы, определяющие эффективность дозы:

• Повторность введения

• Комбинированное применение ЛВ

• Особенности организма (пол, вес, возраст, масса тела, состояние организма, генетические особенности)

Оценка безопасности лекарственных веществ:

Терапевтический индекс - отношение средней смертельной дозы к средней эффективной. Препараты с низким терапевтическим индексом (до 10) следует применять с особой осторожностью, препараты с высоким терапевтическим индексом считаются относительно безопасными.

Фактор надежной безопасности - это отношение минимальной токсической дозы к максимальной эффективной. Показывает во сколько раз может быть превышена терапевтическая доза лекарства без риска развития интоксикации (нежелательных эффектов).

Способы выражения доз в рецептуре и в экспериментальной фармакологии. Международные единицы действия.

Единицы дозирования ЛС:

1) в граммах или долях грамма ЛС

2) количество ЛС в расчете на 1 кг массы тела (например, 1 мг/кг) или на единицу поверхности тела (например, 1 мг/м2)

Жидкие лекарственные препараты дозируют столовыми, десертными или чайными ложками, а также каплями. Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия (ЕД).

По величине дозы, вызывающей эффект определенной величины, судят об активности вещества. Обычно для этих целей на графике зависимости доза-эффект определяют дозу, вызывающую эффект, равный 50% от максимального, и обозначают ее как ЭД50 (ED50). Такие дозы ЛВ используют для сравнения их активности. Чем меньше ЭД50, тем выше активность вещества (если ЭД50 вещества А в 10 раз меньше, чем ЭД50 вещества В, вещество А в 10 раз активнее).

9. Виды и характер действия лекарственных веществ

Характер действия лекарственных веществ

Обратимое действие - временный фармакологический эффект с последующим восстановлением деятельности органа, которое происходит после удаления из организма лекарственного вещества или его активных метаболитов. П (пробуждение из наркоза).

Необратимое действие - в результате полного прекращения функции или значительного нарушения структуры клеток или органелл под влиянием вещества (при местном применении некротизирующих средств с целью прижигания бородавок, противомикробные средства применяются с целью вызвать у микробов необратимое губительное действие)

• Возбуждающее действие - повышение функций организма выше нормального уровня.

• Стимулирующее ( не до нормы, но достаточно для поддержания жизнедеятельности)

• Тонизирующее действие - усиление функций организма под влиянием ЛВ до нормального уровня.

• Возбуждающее (выше нормы);

• Угнетающее (перевозбуждение) переходит в паралич

• Угнетающее действие - понижение повышенной или нормальной функции органов и систем под действием ЛВ ниже нормального состояния.

  • Седативное (не до нормы);

  • Нормализующее (до нормы);

  • Собственно угнетающее (ниже нормы);

  • Парализующее

Виды действия лекарственных веществ

• Желательное действие – то действие, ради которого применяется ЛВ при данном заболевании;

• Побочное действие – остальные фармакологические эффекты, кроме желательного при данном заболевании;

• Местное – действие, развивающееся на месте введения препарата;

• Резорбтивное – действие ЛВ, развивающееся после всасывания (резорбции) ЛВ в кровь.

• Рефлекторное – действие ЛВ на интеро- и экстерорецепторы рефлексогенных зон и через рефлекторные дуги на разные органы и ткани.

• Прямое действие (первичное) – непосредственное воздействие ЛВ на органы и ткани: местное и резорбтивное;

• Косвенное действие – действие, при к-ром ЛВ, действуя на один орган или систему приводит к изменению функции другого органа или системы;

• Общее действие - это, когда лекарственные вещества не имеют выраженного избирательного действия (антибиотики).

• Преимущественное – наиболее выраженное действие ЛВ на один орган со слабо выраженным на другие органы (системы);

• Избирательное – действие ЛВ только на определенный орган или процесс. В терапевтических дозах действие на другие органы и системы почти не выражено или плохо выражено;

• Патогенетическое действие - действие вещества, изменяющее ход развития заболевания.

• Этиотропное (специфическое) - действие ЛВ на причину заболевания;

• Симптоматическое (паллиативное) - воздействие на симптомы заболевания

• Профилактическое действие - минимизация действия различных факторов риска

10. Пути и способы введения лекарственных веществ в организм

Пути введения лекарственных средств

Энтеральные пути введения (через пищеварительный тракт)

• сублингвальный (под язык);х

• трансбуккальный (за щеку);

• пероральный;

• ректальный (через прямую кишку)

Сублингвальное и трансбуккальное введение

Через слизистую оболочку ротовой полости хорошо всасываются (путем пассивной диффузии) липофильные неполярные и незначительно - гидрофильные полярные вещества.

Преимущества:

•простота и удобство для больного;

•отсутствие воздействия на ЛВ хлористоводородной кислоты;

•поступление ЛВ в общий кровоток, минуя печень, что предотвращает их преждевременное разрушение и выделение с желчью (отсутствие эффекта первого прохождения через печень);

•быстрота всасывания ЛВ вследствие хорошего кровоснабжения слизистой оболочки полости рта, а следовательно, быстрота развития терапевтического эффекта (возможность применения при неотложных состояниях).

Недостатки: из-за небольшой всасывающей поверхности слизистой оболочки полости рта эти пути введения приемлемы лишь для высокоактивных веществ, применяемых в малых дозах, таких как нитроглицерин, некоторые стероидные гормоны

Пероральное введение

• всасывание из желудка или прямой кишки;

• путем пассивной диффузии;

• в основном всасываются липофильные неполярные вещества (полярные - ограничено, тк в эпителии жкт небольшие межклеточные промежутки), однако, для достижения места всасывания вещество должно растворяться в кишечном содержимом, следовательно, вещество в некоторой степени гидрофильное и полярное);

• всасываются ионизированные формы, следовательно всасывание зависит от рН - в желудке хорошо всасываются сильные кислоты, в кишечнике - сильные основания и слабые кислоты;

• после всасывания поступает в портальную вену.

Преимущества: наиболее прост и удобен для больного, не требует стерильности препаратов и специально обученного персонала.

Недостатки:

• внутрь можно назначать вещества, не разрушающиеся в ЖКТ в значительной степени,

• зависимость всасывания ЛВ от состояния слизистой оболочки и моторики кишечника,

• рН среды и состава содержимого кишечника (возможность взаимодействия с компонентами пищи и другими ЛВ), а также частичная инактивация многих ЛВ при первом прохождении через печень

• ЛВ могут оказывать влияние на процесс пищеварения и всасывание компонентов пищи

Назначение внутрь невозможно у некоторых больных (например, при отказе больного от лечения, нарушении акта глотания, отсутствии сознания, у детей раннего возраста). В этих случаях ЛС можно вводить с помощью тонкого желудочного зонда через носовые ходы или через рот в желудок и/или двенадцатиперстную кишку.

Ректальное введение

• При невозможности перорального приема (при рвоте), при неприятном вкусе и запахе ЛВ или его разрушении в желудке и верхних отделах кишечника.

• форме суппозиториев или в лекарственных клизмах (средний объем 50 мл). Если ЛВ обладает местнораздражающим действием на слизистую оболочку прямой кишки, его предварительно смешивают со слизями.

Из прямой кишки ЛВ быстро поступает в системный кровоток в среднюю и нижнюю ректальные вены, минуя печень.

Недостатки:

• не используют для введения высокомолекулярных веществ;

• небольшая всасывающая поверхность;

• кратковременный контакт;

• непостоянные значения биодоступности;

• высокая чувствительность слиз. оболочки к раздражающему действию.

Парентеральные пути введения

• внутривенный;

• внутриартериальный;

• интрастернальный (в грудину);

• внутримышечный;

• подкожный;

• внутрибрюшинный;

• под оболочки мозга;

• некоторые другие.

Внутривенное введение

• ЛВ сразу попадает в кровоток,

• только водные растворы (иначе эмболия);

• вводят медленно после разведения хлоридом натрия

Преимущества: быстрота, большая биодоступость

Недостатки:

• действие ЛВ не может быть быстро прекращено

• возможность инфецирования;

• тромбоз вен в месте инъекции

Внутриартериальное введение

• Дает возможность создать в органе высокую концентрацию действующего вещества.

• для рентгеноконтрастных и противоопухолевых препаратов.

• мб антибиотики.

Интрастернальное введение

• при невозможности внутривенного введения (детей, пациентов старческого возраста.)

Внутримышечное введение

• в ягодичную мышцу (верхний наружный квадрант ягодицы).

• как липофильные, так и гидрофильные соединения. Всасывание гидрофильных - путем фильтрации, липофильные - путем пассивной диффузии.

• скорость всасывания зависит от интенсивности кровотока в месте введения. Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения длительного эффекта - масляные растворы и суспензии.

• нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества.

Подкожное введение

• липофильные и гидрофильные вещества всасываются так же, как и при внутримышечном

• в связи с менее интенсивным кровоснабжением из подкожной клетчатки вещества всасываются медленнее, чем из мышечной ткани. Для ускорения всасывания ЛВ - согревающие компрессы и местный массаж, что стимулирует кровоток в месте введения. Для ускорения всасывания можно одновременно с ЛВ вводить гиалуронидазу

• При подкожном введении веществ, всасывание которых является нежелательным (местных анестетиков), одновременно вводят сосудосуживающие вещества (эпинефрин), что уменьшает кровоток в месте введения.

• вводят водные растворы и с осторожностью масляные растворы и суспензии, которые обеспечивают более медленное всасывание ЛВ в кровь.

• можно имплантировать силиконовые контейнеры, таблетированные стерильные лекарственные формы. медленное высвобождение - постоянная концентрация ЛВ в крови в течение недель и даже месяцев. (контрацептивы).

Внутрибрюшинное введение

• в полость брюшины между ее париетальным и висцеральными листками.

• для введения антибиотиков во время хирургических вмешательств на органах брюшной полости.

Введение под оболочки мозга

• антибиотики, плохо проникающие через ГЭБ.

Ингаляционное введение

• газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли.

• Всасывание в кровь происходит очень быстро (для наркоза)

• бронхорасширяющие средства/глюкокортикоиды

Интраназальное введение

• в полость носа в виде капель или спреев

• всасывание путем пассивной диффузии

• антиконгестанты/препараты пептидных гормонов

Трансдермальное введение

• дозированных мазей или пластырей

• всасываются с ее поверхности, попадают в системный кровоток, минуя печень, и оказывают резорбтивное действие.

• нитроглицерин для предупреждения приступов стенокардии,

• скополамин при морской и воздушной болезни,

• никотин для отвыкания от курения.

11. Фармакокинетика. Всасывание, транспорт, распределение и выведение лекарственных веществ. - сократить

Всасывание - процесс, в результате кот-ого в-во поступает с места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему. Всасывание ЛВ начинается сразу после его введения. От пути введения ЛВ зависят скорость и степень его всасывания, и в конечном итоге скорость развития фармакологического эффекта, его величина и продолжительность.

Зависит от:

• площади всасывания

• степени ионизации,

• полярности

Микротранспорт - через мембраны клеток, внутри клетки, через клетку

Макротранспорт - через кровь и лимфу

Вещества транспортируются в свободном и связанном виде (активны только в свободном).

Специфические системы - глобулины (связываются с определенным субстратом): трансферин - железо; транскортин - глюкокортикоиды.

Неспецифические системы - альбумины, форменные элементы крови: липофильные и заряженные вещества.

Механизмы транспорта через биологические мембраны:

• пассивная диффузия,

• перенос веществ через мембраны c помощью транспортных систем (активный транспорт, облегченная диффузия),

• пиноцитоз

• эндоцитоз

• парацеллюлярный транспорт

Пассивная диффузия

• В-ва проникают через мембраны по градиенту конц

• не требует затраты энергии

• Легко проникают липофильные неполярные вещества.

Пассивная диффузия зависит от их относительной липофильности (коэффициента распределения веществ между органическим растворителем и водой) - вещества с высоким коэффициентом распределения проникают лучше.

Заряженные соединения, хорошо растворимые в водной среде и малорастворимые в липидах (гидрофильные полярные вещества) непосредственно через липиды мембран практически не проникают.

Многие ЛВ являются слабыми электролитами. В водной среде они частично ионизированы. Проникновение слабых кислот и слабых оснований через мембраны зависит от степени их ионизации (определяется значениями рН среды и константой ионизации (Ка) веществ).

Константа ионизации (Ка) характеризует способность вещества к ионизации при определенном значении рН среды (численно равна концентрации водородных ионов в среде, при которой ионизирована половина молекул данного вещества).

На практике используют показатель рКа. Чем меньше рКа слабой кислоты, тем легче она ионизируется даже при относительно низких значениях рН среды. Чем выше рКа слабого основания, тем в большей степени оно ионизировано даже при относительно высоких значениях рН среды.

Пассивная диффузия в водной среде - пассивная диффузия гидрофильных полярных веществ через водные поры (аквапорины), белковые молекулы в мембране клеток, проницаемые для воды и растворенных в ней веществ).Не имеет существенного значения для проникновения ЛВ через мембраны (большинство ЛВ слишком большие и не проходят через водные поры в мембране).

Перенос веществ через мембраны с помощью специальных транспортных систем

Белки-переносчики пронизывают клеточную мембрану и имеют специфические места связывания для определенных веществ, что

обеспечивает их избирательный транспорт через мембраны. Белки переносчики транспортируют вещества, которые не проникают через мембраны путем пассивной диффузии вследствие гидрофильности и больших размеров молекул.

Активный транспорт

Процесс переноса веществ через мембраны против градиента концентрации, требующий затраты энергии. Вещество связывается с белком-переносчиком с одной стороны мембраны. При участии энергии АТФ происходит изменение конформации белковой молекулы и перенос вещества через мембрану. Затем уменьшение силы связывания между переносчиком и транспортируемым веществом приводит к его высвобождению

• Характеризуется специфичностью (с белками переносчиками связываются лишь определенные вещества) и

• насыщаемостью (при достижении определенной концентрации количество переносимого в единицу времени вещества, достигает предельной величины),

• происходит против градиента конц и требует затрат энергии (поэтому угнетается метаболическими ядами).

Облегченная диффузия

• Перенос по градиенту концентрации (от большей концентрации к меньшей)

• При этом изменение конформации белка переносчика и, следовательно, перенос и высвобождение вещества с другой стороны мембраны происходит без потребления энергии.

• Специфичный по отношению к определенным веществам и

• насыщаемый процесс.

Транспортируемые вещества: аминокислоты, сахара, пиримидиновые и пуриновые основания, железо, витамины, леводопа.

P-гликопротеины (АТФ-зависимые транспортные белки) - способствуют удалению из клеток чужеродных соединений. Находятся в мембранах энтероцитов, эндотелиальных клеток, гепатоцитов, эпителиальных клеток почечных канальцев. Они препятствуют всасыванию, проникновению через гистогематические барьеры и ускоряют выведение некоторых ЛВ из организма. Некоторые ЛВ снижают (хинидин, лидокаин, верапамил) или повышают (препараты зверобоя) активность Р- гликопротеинов.

Пиноцитоз

Крупные молекулы вещества соприкасаются с наружной поверхностью мембраны и окружаются ею с образованием пузырька (вакуоли), который отделяется от мембраны и погружается внутрь клетки. Далее содержимое пузырька может высвобождаться внутри клетки или наружу путем экзоцитоза.

Опосредованный рецепторами эндоцитоз

Вещество связывается с рецепторами, локализованными в клеточной мембране, в результате образуются комплексы вещество-рецептор, которые захватываются клетками при участии специальных цитоплазматических белков (инсулин).

Парацеллюлярный транспорт, тканевые барьеры

Проникновение гидрофильных веществ через межклеточные промежутки. Если перемещение гидрофильных веществ происходит под давлением (гидростатическим или осмотическим), используют термин «фильтрация».

Зависит от величины межклеточных промежутков, поэтому при различных путях введения всасываются в неодинаковой степени и неравномерно распределяются в организме:

• Промежутки между эпителиальными клетками слизистой оболочки кишечника невелики, что затрудняет всасывание гидрофильных ЛВ из кишечника в кровь.

• Аналогичными свойствами обладает цилиарный эпителий дыхательных путей, поэтому гидрофильные соединения плохо всасываются с поверхности легких.

• Промежутки между эндотелиальными клетками сосудов периферических тканей (скелетных мышц, подкожной клетчатки, внутренних органов) имеют достаточно большие размеры (приблизительно 2 нм и более) и пропускают большинство гидрофильных ЛВ, что обеспечивает достаточно быстрое их проникновение из тканей в кровь и обратно.

• Эндотелиальные клетки сосудов головного мозга плотно прилегают к друг другу, образуя барьер (гематоэнцефалитический барьер, ГЭБ), препятствующий проникновению гидрофильных полярных веществ.

Распределение

Характер распределения определяется способностью ЛВ растворяться в воде или липидах (т.е. относительной гидрофильностью или липофильностью), а также кровоснабжением органов и тканей.

Гидрофильные полярные вещества

Распределяются в организме неравномерно. Обычно не проникают внутрь клеток и распределяются в основном в плазме крови и интерстициальной жидкости, куда они попадают из плазмы крови через межклеточные промежутки в эндотелии капилляров (низкая скорость кровотока и большая суммарная площадь эндотелия капиллярной сети способствуют проникновению веществ). Проникают гидрофильные вещества через межклеточные промежутки путем диффузии в водной фазе и/или фильтрации.

В эндотелии капилляров мозга межклеточные промежутки отсутствуют (между клетками имеются так называемые плотные контакты). Гематоэнцефалитический барьер препятствует распределению гидрофильных полярных веществ в ткани мозга. Клетки глии, Р-гликопротеины ограничивают поступление некоторых веществ (дигоксина , циклоспорина , лоперамида) в ЦНС. Лишь немногие гидрофильные ЛВ (например, леводопа) проникают через ГЭБ с помощью активного транспорта.

Участки ГМ, не защищенные ГЭБ: пусковая зона рвотного центра доступна для действия веществ, таких как антагонист дофаминовых рецепторов домперидон (позволяет использовать как противорвотное). При воспалении мозговых оболочек ГЭБ становится более проницаемым для гидрофильных ЛВ (это позволяет вводить внутривенно бензилпенициллин для лечения бактериального менингита).

Другие гистогематические барьеры: гематоофтальмический барьер, гематотестикулярный и плацентарный барьеры.

Липофильные неполярные вещества

Проникают путем пассивной диффузии через мембраны клеток и распределяются как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидкостях организма.

Липофильные ЛВ проходят через все гистогематические барьеры, в том числе диффундируют непосредственно через мембраны эндотелиальных клеток капилляров в ткани головного мозга. Липофильные ЛВ легко проходят через плацентарный барьер. Многие ЛС могут оказывать нежелательное действие на плод, и поэтому прием препаратов беременными женщинами должен находиться под строгим врачебным контролем.

рКа и рН среды для кислот и оснований

Слабые кислоты со значениями рКа менее 8,0 в основном остаются во внеклеточной жидкости, а слабые основания со значениями рКа более 6,0 могут проникать через мембраны и накапливаться внутри клеток.

Интенсивность кровоснабжения органов и тканей

ЛВ распределяются быстрее в хорошо кровоснабжаемые органы, такие как сердце, печень, почки, головной мозг и достаточно медленно - в ткани с относительно плохим кровоснабжением (подкожную клетчатку, жировую и костную ткани).

На равномерность распределения ЛВ в организме влияет:

• Наличие барьеров

• Липофильность

• Наличие субстрата связывания (жиры, рецепторы)

Выведение ЛВ из организма

Экскреция - выделение ЛВ в неизменном виде

Почечная экскреция

Клубочковая фильтрация

ЛВ, растворенные в плазме крови фильтруются под гидростатическим давлением через межклеточные промежутки в эндотелии капилляров почечных клубочков и попадают в просвет канальцев. Если не реабсорбируются, то выводятся с мочой.

Активная секреция

Экскретируется большая часть веществ в почках. Вещества секретируются в проксимальных канальцах с помощью транспортных систем против градиента концентрации. Существуют отдельные транспортные системы для органических (пенициллины, салицилаты) и неорганических (морфин, хинин) кислот. Органические кислоты могут конкурировать друг с другом в процессе выделения, что снижает экскрецию ЛВ.

Реабсорбция

Пассивной диффузией по градиенту через мембраны почечных канальцев. Реабсорбируются липофильные вещества, а гидрофильные выводятся. Выведение слабых к-т и оснований зависит от рН мочи (кислая (гидрокарбонат натрия) - основания, щелочная (хлорид аммония назначают) - кислоты ). Реабсорбция эндогенных веществ (аминокислот, глюкозы) путем активного транспорта.

Выведение через ЖКТ

Многие ЛВ (дигоксин, тетрациклины) выделяются с желчью в просвет кишечника. Часть веществ может повторно всасываться и проходя через печень снова выделяться с желчью - энтерогепатическая циркуляция (некоторые в-ва (морфин, хлорамфеникол) выделяются в виде глюкуронидов, которые гидролизуются в кишечнике и в виде активных метаболитов реабсорбируются) - способствует прологнированному действию лекарств. Некоторыве ЛВ (неомицин) плохо всасываются в жкт и полностью выводятся через кишечник - применяются для лечения и профилактики кишечных инфекций, дисбактериоза. Экскреция кишечником - соли тяжелых металлов, витамин К.

Газообразные и летуче вещества выделяются легкими (ингаляционные препараты). Некоторые в-ва выводятся слюнными, потовыми железами (иодиды), железами желудка и кишечника, слезными железами, молочными в период лактации (снотворные).

Элиминация

Элиминация - выведение ЛП и его метаболитов

Характеризует совокупность процессов, в результате которых активное ЛВ удаляется из организма, объединяет биотрансформацию и выведение. Количественно характеризуется фармакокинетическими параметрами.(кажущийся объем распределения, конс скорости элиминации, период полуэлиминации,клиренс,почечный клиренс, биодоступность вещества)

12. Понятие о кумуляции. Привыкание и пристрастие к лекарственным веществам.

Причины кумуляции:

-депонирование лекарств (химически инертные вещества)

-патологии органов экскреции

-устойчивость к метаболизму

Кумуляция:

1)Материальная - типична для длительно действующих препаратов, которые медленно выделяются или стойко связываются (сердечные гликозиды);

2) Функциональная - накапливается эффект, а не вещество (эт. спирт - белая горячка).

Привыкание:

1. Перекрестное привыкание - если ЛВа взаимодействуют с одними и теми же рецепторами или ферментами;

2. Тахифилаксия - быстрое развитие привыкания при повторных введениях ЛП через короткие промежутки времени;

3. Митридатизм - постепенное развитие нечувствительности к действию ЛС и ядов, возникающее при длительном применении вначале в очень малых, а затем в возрастающих дозах. (царь Митридат)

13. Комбинированное действие лекарственных веществ: синергизм и антагонизм, их виды.

-синергизм (усиление): суммированный и потенциированный (усиление общего эффекта при изменении всасывания (углекислый газ усиливает всасывание алкоголя; местные анестетики с вазоконстрикторами не будут всасываться в кровь); ингибирование ферментов всасывания (сок грейпфрута))

-антагонизм: уменьшение всасывания одного ЛП другим (сорбенты); взаимодействие веществ друг с другом, активация метаболизма ЛП;

Физиологический антагонизм проявляется на уровне биологического субстрата, напр., рецепторов. Он может быть прямым и косвенным, односторонним и двухсторонним.

Примером прямого антагонизма является взаимодействие холиномиметиков и холиноблокаторов. Этот антагонизм является односторонним, так как холиноблокаторы прекращают действие холиномиметиков, но не наоборот.

Косвенный антагонизм обусловлен взаимодействием ЛВ с разным МД. Напр., пилокарпин вызывает сужение зрачка, стимулируя холинорецепторы круговой мышцы радужки, а адреналин расширяет зрачок, стимулируя адренорецепторы радиальной мышцы радужки.

Примером двухстороннего антагонизма является взаимодействие между наркотиками и стимуляторами ЦНС.

Химический антагонизм - это вид химического взаимодействия, в результате которого образуется неактивное соединение и утрачивается фармакологический эффект (напр., при взаимодействии унитиола и сердечных гликозидов). Примером физикохимического антагонизма является нейтрализации действия гепарина протамина сульфатом в результате электростатического взаимодействия. Физический антагонизм обусловлен физическими свойствами ЛВ. Напр., активированный уголь адсорбирует на своей поверхности молекулы многих веществ

14. Толерантность к лекарственным веществам. Механизмы ее развития.

Толерантность - снижение реакции на неоднокатно используемый препарат. (спирт, опиаты)

Причины толерантности:

-снижение количества рецепторов или увеличение

-вещество снижает свое всасывание

-истощение субстрата действующего вещества

-индуцирует фермент выведения

Один из механизмов, ответственных за толерантность, – это ускоренный метаболизм, например, вследствие индукции печеночных ферментов, таких как ферменты системы цитохрома Р-450. Как правило, толерантность приводит к увеличению дозы препарата, необходимой для получения того же эффекта. Другие возможные механизмы включают снижение аффинности связывания между лекарственным средством и рецептором и снижение числа рецепторов. Механизмы, ответственные за толерантность к лекарственным препаратам, не всегда известны.

15. Транспорт лекарственных веществ системой крови и через биологические мембраны.( смотри 11 вопрос)

Микротранспорт - через мембраны клеток, внутри клетки, через клетку

Макротранспорт - через кровь и лимфу

Вещества транспортируются в свободном и связанном виде (активны только в свободном).

Специфические системы - глобулины (связываются с определенным субстратом): трансферин - железо; транскортин - глюкокортикоиды.

Неспецифические системы - альбумины, форменные элементы крови: липофильные и заряженные вещества.

Механизмы транспорта через биологические мембраны:

• пассивная диффузия,

• перенос веществ через мембраны c помощью транспортных систем (активный транспорт, облегченная диффузия),

• пиноцитоз

• эндоцитоз

• парацеллюлярный транспорт

Пассивная диффузия

Вещества проникают через мембраны по градиенту концентрации. Этот процесс не требует затраты энергии. Легко проникают липофильные неполярные вещества. Пассивная диффузия зависит от их относительной липофильности (коэффициента распределения веществ между органическим растворителем и водой) - вещества с высоким коэффициентом распределения проникают лучше.

Заряженные соединения, хорошо растворимые в водной среде и малорастворимые в липидах (гидрофильные полярные вещества) непосредственно через липиды мембран практически не проникают.

Многие ЛВ являются слабыми электролитами. В водной среде они частично ионизированы. Проникновение слабых кислот и слабых оснований через мембраны зависит от степени их ионизации (определяется значениями рН среды и константой ионизации (Ка) веществ).

Константа ионизации (Ка) характеризует способность вещества к ионизации при определенном значении рН среды (численно равна концентрации водородных ионов в среде, при которой ионизирована половина молекул данного вещества).

На практике для характеристики способности веществ к ионизации используют показатель рКа (численно равен значению рН среды, при котором ионизирована половина молекул данного вещества). Чем меньше рКа слабой кислоты, тем легче она ионизируется даже при относительно низких значениях рН среды. Чем выше рКа слабого основания, тем в большей степени оно ионизировано даже при относительно высоких значениях рН среды.

Изменяя рН среды, можно изменить (увеличить или уменьшить) степень проникновения слабых кислот и слабых оснований через мембраны. Это может быть использовано в определенных клинических ситуациях, например, для ускорения выведения некоторых ЛВ почками.

Пассивная диффузия в водной среде - пассивная диффузия гидрофильных полярных веществ через водные поры (аквапорины), белковые молекулы в мембране клеток, проницаемые для воды и растворенных в ней веществ).Не имеет существенного значения для проникновения ЛВ через мембраны (большинство ЛВ слишком большие и не проходят через водные поры в мембране).

Перенос веществ через мембраны с помощью специальных транспортных систем

Белки-переносчики пронизывают клеточную мембрану и имеют специфические места связывания для определенных веществ, что

обеспечивает их избирательный транспорт через мембраны. Белки переносчики транспортируют вещества, которые не проникают через мембраны путем пассивной диффузии вследствие гидрофильности и больших размеров молекул.

Активный транспорт

Процесс переноса веществ через мембраны против градиента концентрации, требующий затраты энергии. Вещество связывается с белком-переносчиком с одной стороны мембраны. При участии энергии АТФ происходит изменение конформации белковой молекулы и перенос вещества через мембрану. Затем уменьшение силы связывания между переносчиком и транспортируемым веществом приводит к его высвобождению

Характеризуется специфичностью (с белками переносчиками связываются лишь определенные вещества) и насыщаемостью (при достижении определенной концентрации количество переносимого в единицу времени вещества, достигает предельной величины), происходит против градиента концентрации и требует затрат энергии (поэтому угнетается метаболическими ядами).

Облегченная диффузия

Перенос веществ через мембраны по градиенту концентрации (от большей концентрации к меньшей) При этом изменение конформации белка переносчика и, следовательно, перенос и высвобождение вещества с другой стороны мембраны происходит без потребления энергии. Специфичный по отношению к определенным веществам и насыщаемый процесс.

Транспортируемые вещества: аминокислоты, сахара, пиримидиновые и пуриновые основания, железо, витамины, леводопа.

P-гликопротеины (АТФ-зависимые транспортные белки) - способствуют удалению из клеток чужеродных соединений. Находятся в мембранах энтероцитов, эндотелиальных клеток, гепатоцитов, эпителиальных клеток почечных канальцев. Они препятствуют всасыванию, проникновению через гистогематические барьеры и ускоряют выведение некоторых ЛВ из организма. Некоторые ЛВ снижают (хинидин, лидокаин, верапамил) или повышают (препараты зверобоя) активность Р- гликопротеинов.

Пиноцитоз

Крупные молекулы вещества соприкасаются с наружной поверхностью мембраны и окружаются ею с образованием пузырька (вакуоли), который отделяется от мембраны и погружается внутрь клетки. Далее содержимое пузырька может высвобождаться внутри клетки или наружу путем экзоцитоза.

Опосредованный рецепторами эндоцитоз

Вещество связывается с рецепторами, локализованными в клеточной мембране, в результате образуются комплексы вещество-рецептор, которые захватываются клетками при участии специальных цитоплазматических белков (инсулин).

Парацеллюлярный транспорт, тканевые барьеры

Проникновение гидрофильных веществ через межклеточные промежутки. Если перемещение гидрофильных веществ происходит под давлением (гидростатическим или осмотическим), используют термин «фильтрация».

Зависит от величины межклеточных промежутков, поэтому при различных путях введения всасываются в неодинаковой степени и неравномерно распределяются в организме:

• Промежутки между эпителиальными клетками слизистой оболочки кишечника невелики, что затрудняет всасывание гидрофильных ЛВ из кишечника в кровь.

• Аналогичными свойствами обладает цилиарный эпителий дыхательных путей, поэтому гидрофильные соединения плохо всасываются с поверхности легких.

• Промежутки между эндотелиальными клетками сосудов периферических тканей (скелетных мышц, подкожной клетчатки, внутренних органов) имеют достаточно большие размеры (приблизительно 2 нм и более) и пропускают большинство гидрофильных ЛВ, что обеспечивает достаточно быстрое их проникновение из тканей в кровь и обратно.

• Эндотелиальные клетки сосудов головного мозга плотно прилегают к друг другу, образуя барьер (гематоэнцефалитический барьер, ГЭБ), препятствующий проникновению гидрофильных полярных веществ.

16. Биотрансформация как первая фаза метаболизма лекарственных веществ в организме.

Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической структуры ЛВ и их ф/х свойств под действием ферментов организма (превращение липофильных веществ в хорошо выводимые гидрофильные).

Происходит под влиянием микросомальных (связанных с микросомами гЭПР) ферментов печени - липофильные; и под влиянием немикросомальных ферментов (в цитозоле или митохондриях) - гидрофильные.

NB! Метаболиты могут вступать в конъюгацию.

Виды метаболизма ЛВ (фазы):

-Несинтетические р-ции (метаболическая трансформация)

-Синтетические р-ции (конъюгация)

Метаболическая трансформация

Смысл 1 фазы - образование химически активных соединений

-ОВР

-гидролиз

Окисление:

Под влиянием ф-тов монооксигеназ/оксидаз смешанных функций (основной компонент цитохром P-450-редуктаза и цитохром P-450-гемопротеин - связывает молекулы ЛВ и О2).

Этот фермент имеет много изоформ (разная избирательность к субстрату (к разным молекулам и участкам молекул), индуцируемых субстратом.

Имеются индукторы и ингибиторы цитохрома Р-450. Индукторы (снижают эффект ЛВ): фенобарбитал, этанол. Ингибиторы (усиливается, пролонгируется эффект): рентгеноконтрастные, интерфероны, грейпфрутовый сок.

Алкогольдегидрогеназа, альдегидоксидаза - участвуют в окислении спиртов и альдегидов, локализуются в растворимых фракциях ЦП.

Аминооксидазы (митохондрии).

Оксидазы смешанных функций обладают низкой субстратной специфичностью.

Может происходить под влиянием немикросомальных ферментов с субстратной специфичностью.

Восстановление:

При участии микросомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных (хлоралгидрат, налоксон).

Гидролиз:

Осуществляется в основном немикросомальными ферментами (эстеразы, амидазы, фосфатазы) в плазме крови и тканях, при этом разрываются соответствующие связи.

Метаболиты могут быть более активными, чем исходные соединения - это свойство лежит в основе использования пролекарств (предшественников лекарств).

Иногда могут быть более токсичными (ЛВ содержащие нитрогруппы).

17. Коньюгация как вторая фаза метаболизма лекарственных веществ в организме.

Биосинтетические реакции

К функциональным группировкам молекул ЛВ или метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой к-ты, глутатиона, глицина, сульфаты) или высокополярные группы (ацетильные, метильные) при участии микросомальных и немикросомальных ферментов (трансфераз).

Конъюгация с глюкуроновой кислотой - наиболее общая. Образование глюкуронидов происходит при участии микросомального ф-та UPD-глюкуронилтрансферазы с низкой субстратной специфичностью. В результате образуются хорошо выводимые конъюгаты, менее активные и токсичные чем ЛВ.

Скорость биотрансформации зависит от пола (у мужчины выше), возраста (низкая активность у новорожденных и стариков), состояния организма (при заболеваниях печени, ослабленности ниже), одновременного приема лекарств ( индукция ф-тов печени от фенобарбитала, рифампицина; снижение активности от циметидина, этанола); генетической предрасположенности (энзимопатия - нарушение структуры и функции фермента).

Присоединение к переносчикам происходит за счет присоединения к субстрату подходящего к ферменту соединения.

Локализация трансфераз - рядом с ферментами 1 фазы, т.к. вследствие 1 фазы образуются токсические активные соединения. Индуцируются субстратом.

Доноры конъюгатных групп: УДФ-альфа-глюкуронид; фосфо-аденозин-фосфосульфат (серная кислота); S-аденозил метионин (метильные группы); серосодержащие аминокты (сера); ацетилКоА (ацетильная); меркаптуровые к-ты (глютатион); гиппуровые к-ты (глицин).

18. Внутриклеточные рецепторы. Их участие в ответе клетки на лекарственное вещество

Внутриклеточные рецепторы являются белками, регулирующими генную активность клетки. Они располагаются:

• в цитоплазме и в мембране органелл. Цитоплазматические рецепторы обнаружены для стероидных гормонов, например, для глюко- и минералокортикоидов, андрогенов и прогестерона. Митохондрии имеют рецепторы к тиреоидным гормонам;

• в ядре — ядерные рецепторы для тиреоидных гормонов, рецепторов для эстрогенов, витамина Д, ретиноевой кислоты.

Рецепторы для стероидных гормонов имеют 3 домена (части):

1) гормон-связывающий — для взаимодействия с лигандом;

2) ДНК-связывающий;

3) домен, активирующий транскрипцию.

Сигнальные молекулы для таких рецепторов гидрофобные и свободно диффундируют через плазмолемму, затем связываются с внутриклеточными белками-рецепторами. После этого изменяется конформация белка, происходит его активация, повышается сродство к ДНК. Такие гормон-рецепторные комплексы связываются со специфическими генами в ядре, и, регулируя их экспрессию, обеспечивают биосинтез ряда ферментов, изменяющих функциональное состояние клетки.

19. Рецепторы плазматических мембран, их участие в развитии ответа клетки на лекарственное вещество.

Рецепторы – протеинкиназы (обладающие ферментативной активностью)

При взаимодействии лиганда с рецептором активируется внутриклеточная часть (домен) рецептора, имеющая каталитическую активность.

1). Рецепторы с тирозинкиназной активностью - при связывании с ними сигнальной молекулы димеризуются, что включает их активность и они фосфорилируют специфичные белки-эффекторы по остаткам тирозина. Активированные рецепторы часто фосфорилируют сами себя, что называется аутофосфорилированием. Пример: инсулин и цитокины, относящиеся к факторам роста.

2). Рецепторы с серин-треонин киназной активностью - способны осуществлять как аутофосфорилирование, так и фосфорилирование внутриклеточных белков. Пример: цитокины (TGFβ, морфогенетические белки кости).

3). Рецепторы, связанные с тирозинкиназами - сами по себе не являются ферментами, но тесно связаны с тирозинкиназами, находящимися в цитозоле. Пример: соматотропный гормон, пролактин.

4). Рецепторы с гуанилатциклазной активностью - образуют вторичный мессенджер цГМФ из ГТФ. Пример: натрий-уретические пептиды.

5). Рецепторы с тирозинфосфатазной активностью. Пример: общий лейкоцитарный антиген CD-45. Он представлен на всех клетках крови, кроме зрелых эритроцитов, и обеспечивает прохождение сигнала от антигена внутрь клетки.

Рецепторы - ионные каналы

Состоят из нескольких субъединиц, которые пронизывают мембрану и формируют ионный канал. При связывании вещества с внеклеточным доменом рецептора ионные каналы открываются, в результате чего изменяется проницаемость клеточных мембран для различных ионов. Пример: Н-холинорецепторы, ГАМКА-рецепторы, глициновые рецепторы, глутаматные рецепторы.

Н-холинорецептор состоит из 5 субъединиц, пронизывающих мембрану - при связывании двух молекул ацетилхолина с двумя а-субъединицами рецептора открывается натриевый канал и ионы Na+ поступают в клетку, вызывая деполяризацию клеточной мембраны (в скелетных мышцах это приводит к мышечному сокращению).

ГАМКА-рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. При взаимодействии рецептора с гамма-аминомасляной кислотой хлорные каналы открываются и ионы Сl- поступают в клетку, вызывая гиперполяризацию клеточной мембраны (это приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС). Таким же образом функционируют глициновые рецепторы.

Рецепторы, связанные с G-белками

Путь сигнальной трансдукции с участием G-белков:

1. Лиганд связывается с рецептором на мембране клетки.

2. Связанный с лигандом рецептор, взаимодействуя с G-белком, активирует его, и активированный G-белок связывает ГТФ.

3. Активированный G-белок взаимодействует с одним или несколькими следующими соединениями: аденилатциклазой, фосфодиэстеразой, фосфолипазами С, А2, D, активируея или ингибируя их.

4. Внутриклеточный уровень одного или нескольких вторичных мессенджеров, таких, как цАМФ, цГМФ, Са2+, IP3 или DAG, возрастает или снижается.

5. Увеличение или уменьшение концентрации вторичного мессенджера влияет на активность одной или нескольких зависимых от него протеинкиназ, таких, как цАМФ-зависимая протеинкиназа (протеинкиназа А), цГМФ-зависимая протеинкиназа (ПКG), кальмодулинзависимая протеинкиназа (КМПК), протеинкиназа С. Изменение концентрации вторичного мессенджера может активировать тот или иной ионный канал.

6. Уровень фосфорилирования фермента или ионного канала изменяется, что влияет на активность ионного канала, обуславливая конечный ответ клетки.

Аденилатциклаза

Мембраносвязанный фермент, гидролизующий АТФ, в результате чего образуется цАМФ, который активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу, фосфорилирующую клеточные белки. При этом изменяется активность белков и регулируемых ими процессов.

По влиянию на активность аденилатциклазы G-белки подразделяются на Gs-белки, стимулирующие аденилатциклазу (β1-адренорецепторы) и Gi-белки, ингибирующие аденилатциклазу (М2-холинорецепторы).

Фосфолипаза С

С фосфолипазой С взаимодействуют Gq-белки, активируют этот фермент (α1-адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов).

Гуанилатциклаза

Этот фермент катализирует реакцию образования цГМФ из ГТФ . Молекулы цГМФ могут активировать транспортные системы мембран клеток или активируют цГМФ-зависимую протеинкиназу G, которая участвует в фосфорилировании других белков в клетке.

20. Роль мембранных белков и липидов в механизме действия лекарственных веществ.

Механизм действия - способ взаимодействия лекарственного вещества со специфическими участками связывания в организме.

Роль мембранных белков

1. Транспорт веществ через мембрану (NaCl переносчики – диуретики; натриевые каналы – местные анестетики).

2. Ферментативная роль – катализ реакций.

3. Рецепторная роль - связывание сигнальных молекул (гормоны, токсины) на наружной стороне мембраны, что служит сигналом для изменения процессов обмена на мембране и внутри клетки.

Роль липидов

1. Являются компонентами цитоплазматической мембраны, обеспечивая транспорт липофильных веществ (О2, СО2, С2Н5ОН, стероидные гормоны, тироксин, ингаляционные наркозные средства)

2. Производные липидов – вторичные мессенджеры (фосфатидилинозитол).

21. Роль вторичных мессенджеров в действии лекарственных веществ.

22. Основы врачебной рецептуры. Твердые лекарственные формы.

• таблетки,

• драже,

• порошки,

• гранулы,

• пилюли

• капсулы

Таблетки

Tabulettae (Таблетка - им. п. ед. ч. Tabuletta,

Таблетки - твердые дозированные лекарственные формы, получаемые прессованием лекарственных веществ или смесей лекарственных и вспомогательных веществ. Предназначаются преимущественно для внутреннего применения. Некоторые виды таблеток используют для наружного применения (после предварительного растворения).

Преимущества: они сохраняются длительное время, маскируют неприятный вкус препаратов, портативны.

При выписывании лекарственных веществ в таблетках можно пользоваться двумя формами прописи

Первый вариант: указывают название лекарственного вещества и его разовую дозу, далее следует предписание о количестве назначаемых таблеток - D.t.d.N.... in tabulettis (Выдай такие дозы числом... в таблетках).

Второй вариант: начинается с указания лекарственной формы, т.е. со слова Tabulettam (вин. п. ед. ч.), затем указывают название лекарственного вещества и его разовую дозу. Пропись заканчивают обозначением числа таблеток - D.t.d.N.... (Выдай такие дозы числом...) и сигнатурой.

Магистральных прописей таблеток не существует.

Примеры рецептов

Выписать 12 таблеток, содержащих по 0,00025 г дигоксина (Digoxinum). Назначить по 1 таблетке 2 раза в день.

1-й вариант

Rp.: Digoxini 0,00025

D.t.d.N. 12 in tabulettis

S. По 1 таблетке 2 раза в день.

2-й вариант

Rp.: Tabulettam Digoxini 0,00025

D.t.d.N. 12

S. По 1 таблетке 2 раза в день.

Драже

Dragée (Драже - вин. п. ед. ч. Dragee)

Драже - твердая дозированная лекарственная форма для внутреннего применения, получаемая путем многократного наслаивания (дражирования) лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы. Драже изготавливают заводским способом.

В качестве вспомогательных веществ применяют сахар, крахмал, пшеничную муку, какао, шоколад, пищевые лаки, красители и др. Масса драже не должна превышать 1,0 г.

Испытания: на распадаемость, а также количественное определение входящих в них веществ.

Пример рецепта

Выписать 20 драже, содержащих по 0,05 г диазолина (Diazolinum). Назначить по 1 драже 2

раза в день.

Rp.: Dragee Diazolini 0,05

D.t.d.N. 20

S. По 1 драже 2 раза в день.

Порошки

Pulveres (Порошок - им. п. ед. ч. Pulvis,

род. п. ед. ч. Pulveris)

Порошки - это твердая лекарственная форма для внутреннего и наружного применения, обладающая свойством сыпучести. В форме порошка могут быть выписаны различные синтетические препараты, продукты жизнедеятельности некоторых микроорганизмов (антибиотики), вещества растительного и животного происхождения.

В порошках не выписывают гигроскопические вещества (кальция хлорид, натрия бромид, калия ацетат и др.), вещества, которые при взаимном смешивании образуют влажные массы и жидкости, легко разлагаются (серебра нитрат в смеси с органическими веществами) или дают взрывчатые смеси.

Порошки для наружного применения

Выписывают не разделенными на дозы. Используют их в виде мельчайших порошков (pulveres subtilissimi) для нанесения на раневые поверхности и слизистые оболочки. Степень измельчения имеет определенное значение. Так, мельчайшие порошки при местном применении не вызывают механического раздражения, обладают большой адсорбирующей поверхностью.

Выписывают такие порошки в количестве от 5,0 до 100,0 г и более. В рецепте при этом указывают название лекарственного препарата, его общее количество и степень измельчения.

Пример рецепта

Пропись простого неразделенного порошка

Выписать 20,0 г мельчайшего порошка стрептоцида (Streptocidum). Назначить для нанесения на рану.

Rp.: Streptocidi subtilissimi 20,0

D.S. Для нанесения на рану.

Порошки для внутреннего применения

Могут быть неразделенными и разделенными. В виде неразделенных порошков назначают вещества, точность дозировки которых не имеет большого значения (например, натрия сульфат, магния окись).

Пример рецепта

Выписать 30,0 г магния окиси (Magnesii oxydum). Назначить по 1/4 чайной ложки 2 раза в день.

Rp.: Magnesii oxydi 30,0

D.S. По 1/4 чайной ложки 2 раза в день.

Обычно выписывают разделенными на отдельные дозы. В рецепте при этом указывают лекарственное вещество с обозначением разовой дозы. Затем дается указание фармацевту о количестве порошков: D.t.d.N.... (Dentur tales doses numero. - Пусть будут выданы такие дозы числом...).

В случае выписывания сложных порошков в рецепте указывают M.f. pulvis (Смешай, чтобы образовался порошок).

Примеры рецептов

Пропись простого разделенного порошка

Выписать 24 порошка панкреатина (Pancreatinum) по 0,6 г. Назначить по 1 порошку 3 раза в день перед едой.7

Rp.: Pancreatini 0,6 D.t.d.N. 24

S. По 1 порошку 3 раза в день перед едой.

Пропись сложного разделенного порошка

Выписать 10 порошков, содержащих по 0,02 г папаверина гидрохлорида (Papaverini hydrochloridum) и 0,01 г фенобарбитала (Phenobarbitalum). Назначить по 1 порошку 3 раза в день.

Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,02

Phenobarbitali 0,01

Sacchari 0,3 M.f. pulvis D.t.d.N. 10

S. По 1 порошку 3 раза в день.

Летучие и гигроскопичные порошки отпускают в упаковке из пергамента, вощеной (Charta cerata) или парафинированной (Charta paraffinata) бумаги, о чем указывают в рецепте (D.t.d.N. in charta cerata).

Гранулы

Granula (Гранула - им. п. ед. ч. Granulum)

Гранулы - твердая лекарственная форма в виде однородных частиц (крупинки, зернышки) округлой, цилиндрической или неправильной формы; предназначены для внутреннего применения. Размер гранул должен быть 0,2-3 мм.

В гранулах выпускают обычно лекарственные вещества, обладающие неприятным запахом, вкусом, оказывающие местнораздражающее действие и т.п., но отличающиеся, как правило, низкой токсичностью.

В рецептах гранулы пользуясь сокращенным вариантом прописи.

Пример рецепта

Выписать 100,0 г гранул натрия пара-аминосалицилата (Natrii para-aminosalicylas). Назначить по 1 чайной ложке 3 раза в день через 1 ч после еды.

Rp.: Granulorum Natrii para-aminosalicylatis 100,0

D.S. По 1 чайной ложке 3 раза в день через 1

ч после еды.

Пилюли

Pilulae (Пилюли - им. п. ед. ч. Pilula, род. п. ед. ч. Pilulae)

Пилюли - твердая дозированная лекарственная форма для внутреннего применения в виде шариков массой 0,1-0,5 г, приготовленных из однородной пластичной массы.

Пилюли состоят из лекарственных веществ и пилюльной массы (Massa pilularum), которая является constituens. В качестве вспомогательных веществ для получения пилюльной массы используют экстракт и порошок солодового корня, крахмал, сахар, камеди, белую глину, воду, спирт, глицерин и др.

Пример рецепта

Выписать 50 пилюль, содержащих по 0,001 г стрихнина нитрата (Strychnini nitras). Назначить по 1 пилюле 2 раза в день.

Rp.: Strychnini nitratis 0,05 Massae pilularum q.s.

ut f. pilulae N. 50

D.S. По 1 пилюле 2 раза в день.

Прочие твердые лекарственные формы

Карамели (Caramel) - твердые лекарственные формы, приготавливаемые путем смешения лекарственных веществ с сахаром и патокой. Для придания карамелям необходимого цвета и органолептических свойств в смесь вводят красящие, вкусовые и ароматические добавки.

Карамели используют главным образом для лечения заболеваний слизистых оболочек полости рта и глотки. Для этого карамели держат во рту до полного рассасывания. Так, фармацевтической промышленностью в виде карамели выпускают противогрибковый и антибактериальный препарат декамин.

Пастилки, или троше (Trochiscius - им. п. ед. ч.; Trochisci - род. п. ед. ч.) - твердые лекарственные формы в виде плотных масс плоской формы, получаемые путем смешивания лекарственных веществ с сахаром и слизями.

В форме пастилок назначают преимущественно лекарственные вещества, применяемые для лечения заболеваний слизистых оболочек ротовой полости. Для этого пастилки держат во рту до полного рассасывания. В ряде случаев пастилки назначают внутрь при лечении некоторых заболеваний пищеварительного тракта.

Капсулы

Capsulae (Капсула - им. п. ед. ч. Capsula, род. п. ед. ч. Capsulis)

Капсулы - оболочки для дозированных порошкообразных, пастообразных, гранулированных или жидких лекарственных веществ, применяемых внутрь.

В капсулах выпускают лекарственные препараты, обладающие неприятным вкусом, запахом или оказывающие раздражающее действие. Используют капсулы желатиновые или из полимеров.

Капсулы желатиновые - Capsulae gelatinosae:

а) мягкие, или эластичные - Capsulae gelatinosae molles s. elasticae;

б) твердые - Capsulae gelatinosae durae;

в) с крышечками - Capsulae gelatinosae operculatae.

Для получения желатиновых капсул, устойчивых к действию желудочного сока и распадающихся в кишечнике, их обрабатывают парами раствора формальдегида или его спиртовым раствором. Такие капсулы называются глютоидными (Capsulae glutoidales).

При выписывании лекарственных веществ в капсулах в рецепте необходимо указать: отпустить в желатиновых капсулах (in capsulis gelatinosis).

Примеры рецептов

Выписать 20 порошков, содержащих по 0,1 г бромкамфоры (Bromcamphora) и 0,05 г хинидина сульфата (Chinidini sulfas) в желатиновых капсулах. Назначить по 1 капсуле 2 раза в день.

Rp.: Bromcamphorae 0,1 Chinidini sulfatis 0,05 M.f. pulvis

D.t.d.N. 20 in capsulis gelatinosis

S. По 1 капсуле 2 раза в день.

23. Основные понятия рецептуры. Мягкие лекарственные формы.

К ним относятся: мази, пасты, кремы, гели, суппозитории, пластыри, линименты.

МАЗИ - UNGUENTA

(Unguentum, Unguenti)

Мази - мягкие лекарственные формы, имеющие вязкую консистенцию и назначаемые для наружного применения.

Мази получают смешиванием basis'a с constituens'ом. В качестве constituens по умолчанию используется вазелин, а если это глазные мази, то ланолин и вазелин для глазных мазей в соотношении 10:90.

Различают простые (2 компонента) и сложные мази.

NB!!! Глазные мази принято выписывать в количестве 5,0-10,0; остальные - 20,0 - 100,0. (официнальные мази)

Rp.: Unguenti Zinci 20,0

D. S. Наносить на пораженные участки кожи.

Rp.: Sulfacyli-natrii 1,0

Lanolini 0,4

Vaselini ad 5,0

M. f. unguentum

D. S. Под веко 3 раза в день.

ПАСТЫ - PASTAE

(Pasta, Pastae)

Пасты - разновидности мазей с содержанием порошкообразных веществ не менее 25% (близкие по консистенции к тесту - pasta по-латыни) и не более 60-65%.

NB!!! Если количество порошкообразных веществ в пасте меньше 25%, то добавляют индифферентные порошки - Amylum, Talcum, Zinci oxydum, Bolus alba (глина белая).

Rp.: Iodoformii 10,0

Amyli

Zinci oxydi aa 5,0

Vaselini ad 50,0

M. f. pasta

D. S. Наносить на пораженные участки кожи.

СУППОЗИТОРИИ - SUPPOSITORIA

(Suppositorium, вин. п. - Suppositorium, Suppositoria)

Суппозитории - дозированные лекарственные формы, твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела. Различают suppositoria rectalia, suppositoria vaginalia и bacilli (палочки).

В качестве constituens чаще всего используют масло какао, жир коричника японского, а также желатиново-глицериновые и мыльно-глицериновые основы.

Ректальные суппозитории - конус или цилиндр с заостренным концом, масса - 1,1-4,0 г, в педиатрической практике - 0,5-1,5 г.\Среди вагинальных суппозиториев можно выделить globuli (сферической формы), ovuli (яйцевидной формы), pessaria (плоские с закругленным концом).

Rp.: Suppositorium cum Ichtyolo 0,2

D. t. d. N 10

S. По 1 суппозиторию ректально утром и на ночь.

Rp.: Promedoli 0,02

Olei Cacao 3,0

M. f. suppositorium rectale

D. t. d. N 6

S. По 1 суппозиторию при болях.

ПЛАСТЫРИ - EMPLASTRA

(Emplastrum, Emplastri)

Пластыри - лекарственная форма в виде пластичной массы, обладающей способностью размягчаться при температуре тела и прилипать к коже, или в виде той же массы на плоском носителе.

Твердые пластыри при комнатной температуре имеют плотную консистенцию и размягчаются при температуре тела.

Различают намазанные и ненамазанные твердые пластыри; первые намазаны на ткань, вторые - в виде конических или цилиндрических блоков. При выписывании намазанных пластырей необходимо указывать их размеры.

Жидкие пластыри (кожные клеи) - летучие жидкости, оставляющие на коже после испарения растворителя пленку.

Выпускаются в бутылях, флаконах, в виде аэрозолей.

(пластырь куском)

Rp.: Emplastri Plumbi simplicis 50,0

D. S. Слегка подогреть, нанести на материал и приложить к пораженному участку кожи.

24. Основные понятия рецептуры. Жидкие лекарственные формы.

К ним относят: растворы, настои, отвары, настойки, экстракты, эмульсии, суспензии, новогаленовые препараты, сиропы, микстуры, слизи, эликсиры, лекарственные формы для инъекций и др.

РАСТВОРЫ - SOLUTIONES

(Solutio, Solutionis)

Раствор - жидкая лекарственная форма, получаемая путем растворения твердого лекарственного вещества или жидкости в растворителе.

В качестве растворителя используют Aqua destillata, Spititus aethylicus 70%, 90%, 95%, Glycerinum, жидкие масла: Oleum Vaselini, Oleum Olivarum, Oleum Persicorum.

Соответственно выделяют водные, спиртовые, глицериновые и масляные растворы. Выделяют также истинные и коллоидные растворы; истинные должны быть всегда прозрачны, не должны содержать взвесей и осадка.

Применение: наружное и внутреннее, инъекции.

Rp.: Solutionis Camphorae oleosae 10% - 100 ml

D. S. Для растирания области сустава.

Rp.: Anaesthesini 5,0

Olei Vaselini ad 50 ml

M. D. S. Наносить на раневую поверхность.

(официнальный раствор)

СЛИЗИ - MUCILAGINES

(Mucilago, Mucilaginis)

Слизь - вязкие, клейкие жидкости, представляющие собой раствор ВМС, получаемый при растворении камедей, извлечения методом настаивания, а также из крахмала при обработке горячей водой.

Чаще всего применяют Mucilago Gummi Armeniacae (слизь камеди абрикосовой), Mucilago Gummi arabici, Mucilago radicis Althaeae, Mucilago Amyli.

Все слизи официнальны, так что концентрация в рецептах не пишется.

Применение: обволакивающие средства, совместно с раздражающими лекарствами; в составе микстур с нерастворимыми веществами. Нельзя назначать одновременно спиртовые препараты, кислоты и щелочи.

Rp.: Chlorali hydrati 1,5

Mucilaginis Amyli

Aquae destillatae aa 25 ml

M. D. S. Для одной клизмы.

СУСПЕНЗИИ - SUSPENSIONES

(Suspensio, Suspensiones)

Суспензии - жидкие лекарственные формы, в которых твердые мелкораздробленные нерастворимые лекарственные вещества находятся во взвешенном состоянии в какойлибо жидкости. От коллоидных растворов суспензии отличает больший размер взвешенных частиц. По этому критерию различают тонкие и грубые суспензии.

Применение: наружное и внутреннее, некоторые - парентерально. Надо иметь в виду, что суспензии можно вводить в/м или в полости тела.

Rp.: Trichomonacidi 0,25

Olei Vaselini ad 50 ml

M. f. suspensio

Sterilisetur!

D. S. Вводить в мочевой пузырь по 10 мл. Перед употреблением взбалтывать.

ЭМУЛЬСИИ ДЛЯ ВНУТРЕННЕГО ПРИМЕНЕНИЯ - EMULSA AD USUM

INTERNUM

(Emulsum, Emulsi)

Эмульсия - жидкая лекарственная форма, в которой нерастворимые в воде жидкости находятся в водной среде во взвешенном состоянии в виде мельчайших капель.

По способу приготовления выделяют масляные и семенные эмульсии. Используются Oleum Ricini, Oleum Amygdalarum, Oleum jecoris Aselli (рыбий жир тресковый). Для хорошего эмульгирования берут 2 части масла, 1 часть эмульгатора и 17 частей воды.

Если количество масла в рецепте не обозначено, то из 10 частей масла делают 100 часте эмульсии: 20 мл масла + 10,0 желатозы + 170 мл воды = 200 мл эмульсии. Для семенных эмульсий эмульгаторы не нужны, отношение количества семян к общему количеству эмульсии - 1:10.

Rp.: Emulsi olei Amygdalarum 200 ml

Codeini phosphatis 0,2

M. D. S. По 1 ст. л. 3 раза в день.

НАСТОИ И ОТВАРЫ - INFUSA ET DECOCTA

(Infusum, Infusi; Decoctum, Decocti)

Настои - жидкая недозированная магистральная лекарственная форма, предназначенная для наружного и внутреннего применения, представляющая собой водное извлечение из мягких частей растений (листьев, травы, цветов и пр.) или водный раствор экстрактов-концентратов.

Отвары - жидкая недозированная магистральная лекарственная форма, предназначенная для наружного и внутреннего применения, представляющая собой водное извлечение из твердых частей растений (коры, корневищ, корней и пр.) или водный раствор экстрактов-концентратов.

Применение: внутреннее и наружное. Они быстро разлагаются, поэтому их выписывают на 3-4 дня и рекомендуют хранить в прохладном месте.

Rp.: Infusi herbae Thermopsidis 0,6 - 180 ml

D. S. По 1 ст. л. 3 раза в день.

НАСТОЙКИ - TINCTURAE

(Tinctura, Tincturae)

Настойки - жидкие, прозрачные, более или менее окрашенные спиртовые извлечения из растительного сырья, получаемые без нагревания и удаления экстрагента.

NB!!! Все настойки официнальны и, в отличие от настоев и отваров, являются стойкой лекарственной формой.

Rp.: Tincturae Stophanthi 5 ml

Tincturae Valerianae 15 ml

M. D. S. По 20 капель на прием, 3 раза в день.

ЭКСТРАКТЫ - EXTRACTA

(Extractum, Extracti)

Экстракт - концентрированная вытяжка из лекарственного растительного сырья.

В зависимости от консистенции различают Extracti fluidi, Extracti spissi, Extracti sicci.

Rp.: Extracti Frangulae fluidi 20 ml

D. S. По 20 капель на прием, 3 раза в день.

МИКСТУРЫ - MIXTURAE

(Mixtura, Mixturae)

Микстуры - жидкие лекарственные формы, которые получают при растворении или смешивании в различных жидких основах нескольких твердых веществ или при смешивании нескольких жидкостей.

Применение: чаще внутреннее.

NB!!! Микстуры с осадками, которые следует взбалтывать - Mixturae agitandae.

NB!!! Слово "Mixtura" в рецепте не употребляется.

Rp.: Codeini phosphatis 0,18

Kalii bromidi 6,0

Aquae destillatae ad 180 ml

M. D. S. По 1 ст. л. 3 раза в день.

Новогаленовые препараты – Praeparata novohalenica

Новогаленовыми называют препараты, полученные заводским путем из лекарственного растительного сырья, но максимально очищенные от балластных веществ. Степень их очистки бывает настолько высока, что их можно применять не только внутрь, но и в виде инъекций. Именно это и отличает их от галеновых препаратов – настоек, отваров, экстрактов. Каждый новогаленовый препарат имеет свое специальное название.

При приеме внутрь их чаще всего дозируют каплями, а в рецептах выписывают без указания лекарственной формы и концентрации.

Дозируются новогаленовые препараты в каплях.

Rp.: Adonisidi 15 ml

D. S. По 15 капель 3 раза в день.

25. Структура и функционирование холинергического синапса. Фармакологическая регуляция синтеза, депонирования и выделения ацетилхолина.

Характеристика холинэргического синапса:

• По способу передачи возбуждения – химический синапс;

• Медиатор синаптической передачи: моноамин – ацетилхолин.

Особенности ультраструктуры синапса:

1. Широкая синаптическая щель;

2. Наличие в синаптической бляшке синаптических пузырьков (везикул), заполненных химическим веществом, при помощи которого передается возбуждение;

3. В постсинаптической мембране имеются многочисленные хемочувствительные каналы (в возбуждающем синапсе-для Na+, в тормозном – для Cl-, K+);

4. Структурные элементы:

• Пресинаптическое окончание – синаптическая бляшка, в везикулах которой содержится ацетилхолин;

• Синаптическая щель, которая содержит фермент – ацетилхолинэстеразу;

• Постсинаптическая мембрана, на которой расположены м- или н- холинорецепторы.

Ацетилхолин (АХ)

Особенности строения

• Наличие атома N, несущего «+» заряд и определяющего основные свойства АХ

• Эфирная группировка, несущая частичный «-» заряд, отстоящая на 3 А от катионного N

Синтез

ЦП окончаний холинергических нервов из ацетил-КоА и холина (холинацетилтрансфераза/холинацетилаза).

Депо

В синаптических везикулах (блок: везамикол - транспорт АХ из ЦП в везикулы).

Выделение

1. Импульс деполяризует пресинаптическую мембрану, открываются потенциалзависимые Ca²⁺ каналы, ионы Са²⁺ проникают в нервное окончание (блок: аминогликозидные АБ).

2. Повышение концентрации Са²⁺ вызывает слияние мембраны везикул с пресинаптической мембраной и их экзоцитоз (блок: ботулиновый токсин; стимул: 4-аминопиридин).

3. Стимуляция АХ холинорецепторов на пост- и пресинаптической мембранах.

Утилизация

Гидролизуется ацетилхолинэстеразой (в плазме, печени и др. -бутилхолинэстеразой/псевдохолинэстеразой/ложной холинэстеразой) с образованием холина и уксусной кислоты. Холин подвергается обратному нейрональному захвату для повторного синтеза АХ (блок: гемихолиний).

Типы холинэстераз (гидролаз)

1. Ацетилхолинэстераза (истинная) - локализована в Х-синапсах на постсинаптической мембране и в нервном окончании. Гидролизует выделившийся и недепонированный АХ.

2. Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза, ложная холинэстераза) - топологически не связана с Х-синапсом. Локализована в плазме крови, печени, коже, гладких мышцах. Гидролизуют сложные эфиры (в т.ч. ЛВ).

АХ гидролизуется с превращением в холин и уксусную кислоту. АХЭ взаимодействует с АХ преимущественно в анионном (глутаминовая кислота)и эстеразном (гистидин и серин) центрах. С анионным центром за счет электростатических сил связывается положительно заряженный четвертичный атом азота ацетилхолина, а с эстеразным центром - углерод его карбонильной группы.

Стадии гидролиза

1 этап - ацетилирование

2 этап образование холина и уксусной кислоты

Ингибиторы анионного и эстеразного центра

Третичные амины: физостигмин, галантамин, ривастигмин, донепезил

Четвертичные амины: неостигмин, пиридостигмин

Допенезил, галантамин и ривастигмин в меньшей степени ингибируют АХЭ периферических тканей, побочные эффекты менее выражены, менее гепатотоксичны.

Ингибиторы анионного центра

Эдрофоний (четвертичный амин)

Короткодействующий.

Ингибиторы эстеразного центра (необратимые)

Фосфорорганические соединения (ФОС): фосфакол, армин, дифлос, экотиопат

Инсектициды: дихлофос, карбофос, паратион

Боевые отравляющие вещества: табун, зарин, зоман,V-газы

Ковалентные связи с эстеразным центром очень прочные и медленно гидролизуются.

Применяются местно (токсичны) при глаукоме.

Свойства в зависимости от структуры

Третичные амины и ФОС - проникают через ГЭБ, выражены центральные эффекты

Четвертичные амины - прямое действие на НХР преимущественно скелетных мышц, меньше ганглиев. В малых и средних стимулируют, в больших блокируют (деполяризующий механизм).

Фармакологические свойства

• Возбуждение МХР

• Стимуляция с последующим угнетением автономных ганглиев и скелетных мышц (НХР)

• Стимуляция с последующим угнетением холинергических структур ЦНС

• Миоз, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления

• ЖКТ: усиление перистальтики, особенно в толстом кишечнике

• Скелетные мышцы: сокращение денервированной мышцы (непрямое и прямое действие четвертичных аминов)

• Экзокринные железы: низкие дозы стимулируют, большие - увеличение периода покоя

• Гладкие мышцы: повышения тонуса (бронхиол)

• ССС: брадикардия, гипотензия

• ЦНС: возбуждение (судороги), сменяющееся угнетением (потеря сознания и угнетение дыхания) - третичные амины и неполярные ФОС

Применение антихолинэстеразных ЛС

• Глаукома (физостигмин)

• Миастения Гравис (неостигмин, пиридостигмин, оксазил)

• При послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря (неостигмин, пиридостигмин, дистигмин)

• После полиомиелита

• При дегенеративных процессах в ЦНС (болезнь Альцгеймера) (допенезил, галантамин)

• Как антагонисты недеполяризующих курареподобных средств (неостигмин, эдрофоний)

26. Холинорецепторы, их типы, локализация. Фармакологические свойства ацетилхолина.

Фармакологические свойства АХ

Действие проявляется в возбуждении парасимпатической нервной системы (ПСНС).

На фоне атропина (блокада МХР) действует на НХР: тахикардия, сужение сосудов, повышение АД (из-за возбуждения симпатических ганглиев, выделение А надпочечниками и стимуляции каротидных клубочков).

Плохо проникает через ГЭБ (четвертичное аммониевое соединение).

27. М-холинорецепторы, их подтипы, строение, функционирование и локализация. М-холиномиметики, их фармакологические свойства.

Карбахол (карбахолин)

Аналог АХ, действует продолжительнее (не разрушается ацетилхолинэстеразой).

Применение: капли при глаукоме

МХ-R

Локализация

• ЦНС

• эффекторные клетки парасимпатической нервной системой

• потовые железы, пилоэректорные мышцы, вазодилятаторы скелетных мышц

P.S.:

М1 - ЦНС (кора и гиппокамп); ганглии

М2 - сердце (предсердия)

Механизмы действия

М1 - с Gq белками (активация фосфолипазы С, ­Са⁺⁺, ­ДАГ)

М2 - с Gi белками (ингибирование аденилатциклазы, ¯ цАМФ,­ проводимости для К⁺ и ¯ активности Са⁺⁺-каналов)

М3 - с Gq белками (активация фосфолипазы С ­ IP3, ­Са⁺⁺)

Десенситизация МХР

• разобщение рецептора с G-белком и эффекторным ферментом без снижения количества рецепторов на поверхности клетки

• секвестрация рецепторов с клеточной мембраны

МХ-миметики

• Мускарин

• Пилокарпин

• Ацеклидин

• Ксаномелин

Фармакологические свойства аналогично АХ.

Центральное действие: тремор, повышение двигательной активности, гипотермия; улучшение когнитивных функций (М1 ГМ)

Мускарин - не проникает через ГЭБ, при отравлении: сужение зрачков, спазм аккомодации, повышение тонуса бронхов и секреции желез (удушье), брадикардия, снижение АД (м3), слюнотечение и потоотделение, спастические боли в животе, диарея, тошнота, рвота.

Пилокарпин – является частичным агонистом м-ХР, избирательно действует на секрецию экзокринных желез, в меньшей степени – на тонус гладких мышц ЖКТ и частоту сокращений сердца. Вызывает миоз и отток внутриглазной жидкости, сокращение ресничной мышцы, спазм аккомодации.

Ацеклидин - выражено влияние на тонус гладких мышц. повышает тонус ЖКТ, мочевого пузыря, матки, обладает сильным миотическим действием.

Ксаномелин - центральный м-холиномиметик

Применение:

• при открыто- и закрытоугольной (закрыт доступ к углу передней камеры глаза) глаукоме в виде глазных капель для снижения внутриглазного давления (пилокарпин, ацеклидин).

• При ксеростомии - сухость слизистой рта (пилокарпин)

• реже для подавления атриальной тахикардии, для стимуляции ЖКТ и тонуса мочевого пузыря в послеоперационный период (ацеклидин)

• при болезни Альцгеймера (ксаномелин)

При передозировке миметиками: атропин и атропиноподобные средства

28. М-холинорецепторы, их подтипы, строение, функционирование и локализация.

!см. 27 вопрос!

29. М-холиноблокаторы, их фармакологические свойства.

МХ-блокаторы

1. Природные: атропин, скополамин, платифиллин

2. Полусинтетические: гоматропин

3. Синтетические: метацин, ипратропиум, циклопентолат, тропикамид, пирензепин, амизил, дарифенацин (селективный м3-антагонист), толтеродин, оксибутенин

Фармакологические свойства (атропин)

Блокируют МХР на мембранах клеток эффекторных органов, препятствуя взаимодействию с АХ.

Сердце: брадикардия (стимуляция вагуса), переходящая в небольшую тахикардию (до 80-90 ударов в мин.), вследствие блокады м-ХР предсердий. ЧСС не меняется при физической нагрузке, повышение атриовентрикулярной проводимости (уменьшение тормозного влияния вагуса на СА узел). Тахикардия возникает из-за блокады М2 (повышение автоматизма СА узла)

Сосуды: тонус не меняется т.к. большинство сосудов не имеет холинергической иннервации. (блокада М3 - препятствует взаимодействию с миметиками, не дает расширяться).

Артериальное давление: практически не изменяется

Экзокринная секреция: снижение секреции слюнных, бронхиальных желез, потовых желез (устранение влияния СНС). Сухость во рту, сухость конъюнктив и кожи. (блокада М3)

Гладкие мышцы: снижение тонуса гладких мышц бронхов, желче- и мочевыводящих путей. Предотвращение бронхоконстрикции при анестезии, Действие на гладкие мышцы желче- и мочевыводящих путей незначительное (блокада М3)

ЖКТ: менее выраженное угнетение перистальтики и желудочной секреции (блокада М1). Повышение дозы не вызывает полного угнетения перистальтики. Эффект более выражен на фоне кишечной колики. (Перистальтика кишечника и желудочная секреция регулируется не только АХ, но и другие регуляторами: серотонином, гистамином, простагландинами)

Глаз: мидриаз, паралич аккомодации, уменьшает секрецию слезной жидкости, расслабление ресничной мышцы (блокада М3)

ЦНС: возбуждающее действие от небольшого беспокойства (малые дозы) до дезориентации и появления симптомов психоза.

Передозировка: возбуждение, раздражительность, гиперактивность, повышение температуры тела, сухость кожных покровов, тахикардия, нарушение ближнего видения, обстипация, нарушение мочеиспускания, повышение внутриглазного давления, фотофобия, сухость слизистых рта и носоглотки.

Антидот: антихолинэстеразные средства (физостигмин).

Скополамин в отличие от атропина, в малых дозах вызывает выраженный седативный эффект. У скополамина выражено противорвотное действие.

Применение

• Атриовентрикулярный блок вагусного происхождения, синусовая брадикардия (атропин)

• премедикация при анестезии (атропин, скополамин)

• в офтальмологии при исследованиях глазного дна и лечении воспалительных ( циклопентолат, тропикамид, платифиллин)

• при язвах и гиперацидных гастритах для снижения секреции желудка (пирензепин(М1), атропин, платифиллин)

• при бронхоспазмах (ипратропиума бромид, атропин)

• при печеночных, кишечных и почечных коликах (атропин, метацин)

• как антидот при отравлении антихолинэстеразными средствами

• при морской болезни (скополамин)

• как транквилизатор (амизил)

• при болезни Паркинсона - блок МХР экстрапирамилальной системы(бензтропин, атропин)

30. Н-холинорецепторы, их подтипы, строение, функционирование и локализация.н-Холиномиметики их фармакологические свойства.

Н-холинорецепторы (никотиновые, ионотропные)

Гетерогенность

• Н_н - «ганглионарные»(нейрональные) - локализованы в вегетативных ганглиях, хромафинных клетках надпочечников и в синокаротидной зоне, они возбуждаются малыми дозами никотина и блокируются ганглиоблокаторами

• Н_м «мышечные» - локализованы на скелетных мышцах, избирательно блокируются α-бунгаротоксином и курареподобными средствами

• Центральные рецепторы

Локализация

Также локализуются в ЦНС

Н-холинорецепторы находятся на постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (симпатических и парасимпатических), в мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, концевых пластинках скелетных мышц и в центральной нервной системе. При этом Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев существенно отличаются от Н-холинорецепторов скелетных мышц.

Строение

Сопряжены непосредственно с ионными каналами.

Представляют собой пентамерные структуры, образованные четырьмя типами белковых субъединиц (α; β; γ либо ε; δ). Обычно на двух из них (на альфа) имеются центры связывания ацетилхолина.

Выявлены 17 типов субъединиц никотиновых рецепторов (α1—9, β1—4, γ, δ, ε). Они могут образовывать множество разных сочетаний, наиболее важные: (α1)₂β1δε (мышечный тип), (α3)₂(β4)₃ (ганглионарный тип), (α4)₂(β2)₃ (ЦНС-тип) и (α7)₅ (другой ЦНС-тип).

Механизм действия

При связывании 2 молекул АХ с α-субъединицей открывается Na+ канал → деполяризация постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц → мышечное сокращение

Патологии

• Болезнь Альцгеймера.

• Миастения гравис

• Паркинсонизм

Н-холиномиметики

• никотин

• лобелин

• цитизин

• тетраметиламмоний

• диметилфенилпиперазин

Никотин

Алкалоид из листьев табака. Стимулирует Н_н-холинорецепторы.

Влияние на ЦНС

-Взаимодействие с пре- и постсинаптическими рецепторами типа α4β2 и α7 в коре и гиппокампе (ответственны за когнитивные функции).

-При стимуляции вызывают пре- и постсинаптическое возбуждение.

-Возбуждающее действие на ЦНС

-Стимуляция дыхательного центра (прямое действие (на продолговатый мозг) и рефлекторное: стимуляция малыми дозами никотина аортального и каротидного клубочков)

-Возбуждение рвотного центра

-Анальгезирующее действие

-У животных никотин повышает обучаемость.

-Большие дозы угнетают ЦНС и могут привести к летальному исходу вследствие угнетения дыхательного центра и паралича дыхательных мышц.

-В спинном мозгу никотин стимулирует ингибиторные клеток Реншоу в передних рогах спинного мозга, угнетая спинальные рефлексы и вызывая релаксацию скелетных мышц

Автономные ганглии

В малых дозах – стимуляция, в больших - кратковременная стимуляция с последующим длительным угнетением из-за десенсибилизации по деполяризующему механизму.

Нервно-мышечная передача

В дозах, значительно превышающих те, которые необходимы для возбуждения ганглиев, сначала облегчается, а затем угнетается.

Сердечно-сосудистая система

Эффекты обусловлены активацией симпатических ганглиев, надпочечников и рецепторов аортального и каротидного клубочков.

• тахикардия (вначале может быть кратковременная брадикардия), увеличение сердечного выброса

• повышение тонуса сосудов, увеличение артериального давления

• усиление гликогенолиза и липолиза, повышение агрегации тромбоцитов

• усиление коронарного кровотока (из-за расширения коронарных сосудов, но если сосуды не расширены может возникнуть ишемия)

ЖКТ

Стимуляция моторики и перистальтики за счет активации парасимпатической нервной системы

Экзокринные железы

Усиление секреции за счет активации парасимпатической НС, усиливается бронхиальная и желудочная секреция, слюнных желез (при снижении секреции бикарбонатов), что является фактором, способствующим образованию язв. Стимуляция может смениться ингибированием при повышении дозы

Бронхи

Уменьшается тонус гладких мышц

В больших дозах может вызывать тремор, судороги, тошноту, рвоту (действие на триггерную зону рвотного центра)

Лобелин

Третичный амин, алкалоид растения лобелия вздутая. Действует на рецепторы каротидных клубочков, возбуждая дыхательный и сосудодвигательный центры.

Цитизин

Вторичный амин, алкалоид растений ракитник и термопсис, схож с лобелином, но сильнее возбуждает дыхательный центр.

Применение

Для облегчения отвыкания от курения, для рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центра при реанимации

31. Н-холинорецепторы, их подтипы, строение, функционирование и локализация. Ганглиоблокаторы, их фармакологические свойства. Катя

Н-холиноблокаторы

Механизмы блокады

1.Конкурентный

-антидеполяризующий механизм (ганглиоблокаторы, большинство курареподобных средств, α-бунгаротоксин)

-деполяризующий механизм (суксаметоний, декаметоний, большие дозы никотина и ингибиторов холинэстеразы)

2.Неконкурентный (гистрионикотоксин)

Классификация

По гетерогенности:

1. ганглиоблокаторы - блокируют вегетативные ганглии, н-холинорецепторы мозгового вещества надпочечников и каротидного клубочка

2. периферические миорелаксанты, или курареподобные средства (блокируют н-холинорецепторы скелетных мышц)

Ганглиоблокаторы

Нарушают передачу возбуждения с пре- на постганглионарные симпатические и парасимпатические волокна, уменьшают выброс адреналина и норадреналина, препятствуют рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодвигательного центров.

По химическому строению:

• четвертичные аммониевые соединения: гексаметоний, азаметоний, трепирий

• третичные амины: триметафан, пахикарпин, пемпидин

• сульфониевое соединение: триметафана камфорсульфонат (Арфонад)

По длительности действия:

1. Короткодействующие – триметафан, трепирий (5-15 минут)

2. Препараты средней продолжительности действия - гексаметоний (3-4 часа)

3. Длительно действующие – пемпидин, пахикарпин (до 8 часов)

Фармакологические свойства

Симпатика:

-тахикардия (введение на фоне тахикардии, обусловленной повышением активности симпатической нервной системы вызывает брадикардию)

-снижение тонуса сосудов, ортостатическая гипотензия; в большей степени расширяются сосуды кожи, снижение кровотока в органах брюшной полости и почках, снижение АД и ВД

Парасимпатика:

-снижение тонуса, перистальтики и секреции ЖКТ

-угнетение секреции бронхиальных желез

-снижение сократительной способности мочевого пузыря, увеличение количества остаточной мочи

-неполный мидриаз и частичный паралич аккомодации

-снижение потоотделения

-эректильная и эякуляторная дисфункция

Применение

• как средство для управляемой гипотонии в анестезиологии

• можно применять при спазмах периферических сосудов, облитерирующем эндоартерите, гипертонической болезни, язвенной болезни желудка, некоторых формах бронхиальной астмы, отеке легких или мозга

32. Н-холинорецепторы, их подтипы, строение, функционирование и локализация. Катя

см. 30 вопрос

33. Курареподобные средства, их механизм действия и фармакологические свойства. Катя

Курареподобные средства (периферические миорелаксанты)

Блокируют передачу нервных импульсов с двигательных нервов на мышцы.

Классификация

1. недеполяризующие средства -тубокурарин, атракурий, векуроний, панкуроний, пипекуроний

2. деполяризующие средства - суксаметоний, декаметоний

Недеполяризующие миорелаксанты

Локализуются на концевой пластинке скелетных мышц, препятствуя взаимодействию с АХ и деполяризации (мышцы не сокращаются). При повышении концентрации АХ, он способен вытеснять миорелаксант (конкурентное действие).

Тубокурарин - основное действующее вещество яда кураре (растения стрихнос и хондодедрон). Большинство курареподобных средств - четвертичные аммониевые соединения с двумя положительно заряженными атомами азота (катионные центры), взаимодействуют с анионными структурами Н-холинорецепторов скелетных мышц.

Классификация

По химическим группам

-бензилизохинолины (тубокурарин, атракурий, мивакурий)

-аминостероиды (пипекуроний, векуроний, рокуроний)

По продолжительности действия

• Длительного действия (30 мин и более) - тубокурарин, пипекуроний. Выделяются почками

• Средней продолжительности (20-30 мин) - атракурий, векуроний, рокуроний. Выделяются желчью

• Короткого действия (10 мин) - мивакурий. Разрушается псевдохолинэстеразой крови

Последовательность расслабления:

1. мелкие быстро двигающиеся мышцы пальцев, глаз, мимические.

2. крупные мышцы конечностей, шеи, туловища

3. дыхательные мышцы: межреберные и диафрагма

Побочные эффекты

Связаны со способностью высвобождать гистамин и гепарин, блокировать вегетативные ганглии.

• падение артериального давления (может быть внезапным и значительным)

• тахикардия и аритмия

• бронхоспазм (гистамин)

• гиперсекреция бронхиальных желез (гистамин)

• повышенная кровоточивость (гепарин)

Передозировка купируется антихолинэстеразными средствами

Деполяризующие миорелаксанты

Суксаметония йодид - удвоенная молекула АХ.

Взаимодействует с Н-холинорецепторами как АХ, вызывает стойкую деполяризацию, так как не разрушается ацетилхолинэстеразой, нарушение нервно-мышечной передачи и расслабление скелетных мышц. АХ усиливает деполяризацию и блок.

Последовательность релаксации

1. вначале возбуждение мышц, особенно груди и туловища, фасцикуляции (подергивания)

2. релаксация мышц шеи, конечностей

3. небольшая слабость лицевых, мимических мышц, мышц языка, гортани и глотки

4. Нарушения дыхания не происходит

Действие кратковременное, так как разрушается псевдохолинэстеразой с образованием холина и янтарной кислоты. При генетической недостаточности этого фермента действие может быть длительным.

Побочные эффекты

• брадикардия – предотвращается введением атропина;

• гиперкалиемия (из-за стойкой деполяризации при входе калия) может вызвать желудочковые аритмии и даже остановку сердца

• угнетение дыхания

• послеоперационные мышечные боли

• Повышение внутриглазного давления

• рабдомиолиз и миоглобинемия

• пролонгированный паралич скелетных мышц

• злокачественная гипертермия – выход Са из депо вызывает сильный мышечный спазм и опасное для жизни повышение температуры. Дантролен предотвращает выход Са из депо

При передозировке - введение плазмы крови с псевдохолинэстеразой

Диоксоний

Препарат смешанного действия, дает кратковременную деполяризацию, сменяющуюся недеполяризующим блоком

Применение миорелаксантов

-расслабление скелетных мышц при хирургических вмешательствах, эндотрахеальной интубации

-при бронхо-, ларинго- и эзофагоскопии

-при отравлении судорожными ядами и при лечении острых судорог (столбняк, эпилептические припадки)

-в диагностических целях для дифференцировки мышечного спазма и нарушения функций костно-суставного аппарата

34. Холинэстераза, ее типы. Антихолинэстеразные средства. Их фармакологические свойства и механизм действия. Реактиваторы холинэстеразы Катя

Типы холинэстераз (гидролаз)

1. Ацетилхолинэстераза (истинная) - локализована в Х-синапсах на постсинаптической мембране и в нервном окончании. Гидролизует выделившийся и недепонированный АХ.

2. Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза, ложная холинэстераза) - топологически не связана с Х-синапсом. Локализована в плазме крови, печени, коже, гладких мышцах. Гидролизуют сложные эфиры (в т.ч. ЛВ).

Антихолинэстеразные средства — группа лекарственных веществ, тормозящих активность холинэстеразы (фермента, расщепляющего ацетилхолин, вещество, передающее возбуждение в нервной системе).

Ингибиторы анионного и эстеразного центра

Третичные амины: физостигмин, галантамин, ривастигмин, донепезил

Четвертичные амины: неостигмин, пиридостигмин

Допенезил, галантамин и ривастигмин в меньшей степени ингибируют АХЭ периферических тканей, побочные эффекты менее выражены, менее гепатотоксичны.

Ингибиторы анионного центра

Эдрофоний (четвертичный амин)

Короткодействующий.

Ингибиторы эстеразного центра (необратимые)

Фосфорорганические соединения (ФОС): фосфакол, армин, дифлос, экотиопат

Инсектициды: дихлофос, карбофос, паратион

Боевые отравляющие вещества: табун, зарин, зоман,V-газы

Ковалентные связи с эстеразным центром очень прочные и медленно гидролизуются.

Применяются местно (токсичны) при глаукоме.

Фармакологические свойства

• Возбуждение МХР

• Стимуляция с последующим угнетением автономных ганглиев и скелетных мышц (НХР)

• Стимуляция с последующим угнетением холинергических структур ЦНС

• Миоз, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления

• ЖКТ: усиление перистальтики, особенно в толстом кишечнике

• Скелетные мышцы: сокращение денервированной мышцы (непрямое и прямое действие четвертичных аминов)

• Экзокринные железы: низкие дозы стимулируют, большие - увеличение периода покоя

• Гладкие мышцы: повышения тонуса (бронхиол)

• ССС: брадикардия, гипотензия

• ЦНС: возбуждение (судороги), сменяющееся угнетением (потеря сознания и угнетение дыхания) - третичные амины и неполярные ФОС

Отравление

Вызываются боевыми веществами и инсектицидами (овощи и фрукты)

Симптомы: брадикардия, гипотензия, затруднение дыхания, нервно-мышечная блокада, нарушение сознания, миоз, психо-моторное возбуждение, диарея, спастические боли в животе. Смерть от паралича дыхательного центра.

Антидот: атропин

Реактиваторы холинэстеразы

Пралидоксим, дипиридоксим, пальдом, изонитрозин

Содержат оксимную группировку =N-OH, образующую ковалентную связь с ФОС. Не проникают через ГЭБ (кроме изонитрозина - устраняет центральные и периферические эффекты ФОС). Эффективны несколько часов, потом изменяются химические связи между АХЭ и остатками ФОС и комплекс становится устойчивее.

Не применяются при отравлениях средствами обратимого действия.

Применение антихолинэстеразных ЛС

• Глаукома (физостигмин)

• Миастения Гравис (неостигмин, пиридостигмин, оксазил)

• При послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря (неостигмин, пиридостигмин, дистигмин)

• После полиомиелита

• При дегенеративных процессах в ЦНС (болезнь Альцгеймера) (допенезил, галантамин)

• Как антагонисты недеполяризующих курареподобных средств (неостигмин, эдрофоний)

35. Структура и функционирование адренергического синапса. Фармакологическая регуляция синтеза, депонирования, выделения и обратного захвата норадреналина. Катя

Адренергические синапсы

Образованы окончаниями постганглионарных симпатических (адренергических) волокон и эффекторными клетками. Аксоны ганглионарных клеток вблизи эффекторных клеток разветвляются с образованием варикозных утолщений, которые и участвуют в образовании синапсов. В них имеются везикулы с норадреналином (медиатором).

Везикулы: малые (синтез НА из дофамина), большие (экзоцитоз НА).

НА синтезируется из тирозина (синтезирован из фенилаланина в печени), проникающего в варикозные утолщения активным транспортом. Сначала образуется диоксифенилаланин - ДОФА (тирозиндгидроксилаза), затем дофамин (ДОФА-декарбоксилаза), который проникает в везикулы и превращается в НА.

При действии импульса деполяризуется пресинаптическая мембрана, Са поступает в варикозные расширения и происходит экзоцитоз везикул и выделение НА в синаптическую щель.

НА стимулирует адренорецепторы на постсинаптических мембранах эффекторных клеток. Большая часть подвергается обратному нейрональному захвату. В ЦП варикозного утолщения НА окислительно дезаминируется под действием МАО, локализованной на внешней мембране митохондрий, но больше захватывается везикулами. Небольшая часть захватывается эффекторными клетками (экстранейрональный захват), где НА метаболизируется (О-метилирование) катехол-орто-метилтрансферазой (КОМТ) в ЦП.

Вещества, воздействующие на передачу возбуждения в адренергических синапсах

Метирозин (альфа-метил-п-тирозин) - ингибитор тирозингидроксилазы (превращения тирозина в ДОФА);

Карбидопа и бенсеразид - ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы (превращения ДОФА в дофамин);

Резерпин (симпатолитик) - блокирует транспортные системы мембран везикул (уменьшение захвата везикулами дофамина и синтеза НА, нарушение проникновения и депонирования НА в везикулах);

Тирамин, эфедрин, амфетамин (симпатомиметики) - повышают высвобождение НА;

Адреномиметики, адреноблокаторы - прямое действие на рецепторы;

Кокаин, трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин) - ингибиторы обратного захвата НА;

Ниаламид - ингибитор МАО (разрушения НА);

36. Адренорецепторы, их типы и распределение в организме. Фармакологические свойства адреналина. Катя

Адренорецепторы

α1 и β1 локализуются на постсинаптических мембранах эффекторных клеток, стимулируются норадреналином. Β1 преимущественно в мембране кардиомиоцитов.

α2 и β2:

• внесинаптические - на мембране эффекторных клеток без симпатической иннервации, возбуждаются адреналином хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (альфа еще и НА)

• пресинаптические (на мембране варикозных утолщений) - α2 тормозят выделение НА (отрицательная обратная связь), β2 - стимулируют.

Локализация

α1 — в артериолах сосудов, слизистых оболочек, внутренних органов

α2 — пресинаптические рецепторы

β1 — в сердце, в почках

β2 —в бронхиолах, на клетках печени

β3 — в жировой ткани

α, β адреномиметики

Адреналин - α1,α2,β1,β2 в большей степени бета стимулирует

Норадреналин - α1,α2,β1 в большей степени альфа стимулирует

Адреналин (Эпинефрин)

Расширяет зрачки, но снижает внутриглазное давление из-за уменьшения продукции внутриглазной жидкости. Вызывает расслабление бронхов (β2), снижает тонус и моторику ЖКТ, повышает тонус сфинктеров ЖКТ и мочевого пузыря., гладких мышц уретры и предстательной железы. Улучшает состояние скелетных мышц, особенно на фоне утомления.

Матка в зависимости от количества альфа или бета рецепторов сокращается (небеременность - альфа1) или расслабляется беременность - бета2)

При внутривенном введении А и НА действуют несколько минут из-за быстрого захвата и метаболизма. При внутримышечном и подкожном введении А действует 5-30 минут.

Плохо проникает через ГЭБ (практически не действует на ЦНС: тремор, тошнота, беспокойство, страх)

Клиническое применение:

• Устранение остановки сердца (β1) - интракардиально, повторно/изодлительно - вредно

• Приступы бронхиальной астмы (β2)

• Вывод из гипогликемической комы (β2)

• Пролонгирование местных анестетиков

• При открытоугольной форме глаукомы (сначала количество жидкости повышается(β2), затем длительно снижается (десенситизация), сужение сосудов ресничного тела)

• При анафилактическом шоке и острых аллергических реакциях

Побочные эффекты: повышение АД, кровоизлияния в мозг, нарушения сердечного ритма

Нельзя применять со средствами для наркоза (галотан) - опасность аритмий.

37. α-Адренорецепторы, их строение, подтипы, функционирование и распределение в организме. Фармакологические свойства α-адреномиметиков. Катя

α адреномиметики

Подтипы, функционирование и распределение в вопросе 36.

α1

Основные фармакологические эффекты α₁-адреномиметиков: 1) расширение зрачков (сокращение радиальной мышцы радуж­ки), 2) сужение кровеносных сосудов (артерий и вен).

Фенилэфрин (мезатон); мидодрин (Гутрон);

Фенилэфрин фармакологически аналогичен НА (см таблицу + расширение зрачков, не влияя на аккомодацию), более стоек, сила действия меньше чем у А, эффект медленнее наступает. Показания: острая артериальная гипотензия, иногда при рините, для пролонгирования местных анестетиков, в офтальмологии.

Побочные эффекты: чрезмерное повышение АД, головная боль, головокружение, брадикардия, ишемия тканей, нарушения мочеиспускания.

Антагонист: празозин

Мидодрин - пролекарство, метаболизируется до дезглимидодрина, аналогичен фенилэфрину по действию и побочкам.

Показания: артериальная гипотензия, самопроизвольное мочеиспускание.

α2

Нафазолин (нафтизин), ксилометазолин (галазолин), оксиметазолин (назол)

Периферическое действие

Применяют местно в виде спиртового раствора или эмульсии (санорин) при ринитах, оказывают более длительный сосудосуживающий эффект, повышают АД. Уменьшается набухание слизистой носа, облегчается отделение слизи и дыхание. При длительном применении может произойти атрофия, некроз слизистой носовой перегородки.

α2

Клонидин (клофелин), гуанфацин, метилдопа

У клонидина центральное действие2)α-адреноблокаторы

а) α1, α2-адреноблокаторы (неселективные)

Синтетические

Фентоламин

Действует на α1пост, вне и на α2пре.

α1 и α2 сосудов - расширяет сосуды, снижает АД и ВД (тахикардия в ответ на снижение).

α2пре - повышение выделения НА окончаниями постганглионарных симпатических волокон, усиливается действие НА на β1 сердца (тахикардия). На препятствует блоку α1 сосудов (уменьшает сосудорасширяющий эффект).

Блокада α1 и α2 сосудов - гипотензивное действие при феохромоцитоме (уменьшает прессорное действие НА, уменьшает или извращает действие А (расширение сосудов, снижение АД из-за действия А на β2).

Расширение периферических сосудов (артериолы и прекапилляры) - улучшение кровообращения мышц, кожи, слизистых.

Применение: при операциях для купирования гипертензивных кризов, снижение АД при неоперабельных опухолях, при нарушении периферического кровообращения (б. Рейно, облитерирующий эндартерит).

Побочные эффекты: тахикардия, ортостатическая гипотензия, аритмии, артериальная гипотензия, головокружение, покраснение кожи, заложенность носа; диарея, увеличение HCL (усиление выделения АХ постганглионарными парасимпатическими волокнами из-за блокады α2).

Действует непродолжительно.

Тропафен

Длительнее фентоламина.

Сложный эфир тропина, высокая адреноблокирующая и умеренная атропиноподобная активность. Сильное сосудорасширяющее действие, понижение АД и тахикардия.

Применение: нарушения периферического кровообращения, феохромоцитом.

Феноксибензамин

Блокатор длительного действия - блокирует необратимо. Также угнетает обратный нейрональный захват НА.

Побочные эффекты: аналогично фентоламину.

Пирроксан

Периферическое и центральное действие. Ослабляет психическое напряжение, тревогу при заболеваниях с повышенным тонусом симпатической системы.

Внутрь, подкожно и внутримышечно.

Применение: также при вестибулярных расстройствах (морская болезнь, синдром Меньера - одновременно с холиноблокаторами и антигистаминными).

Производные алкалоидов спорыньи

Дигидрированные производные алкалоидов спорыньи - основная химическая структура - D-лизергиновая кислота. В отличие от природных алкалоидов нет стимулирующего влияния на матку, меньшее сосудосуживающее действие, большая адреноблокирующая активность. Эргометрин, бромокриптин

Дигидроэрготамин

Блокирует периферические α - расширение периферических сосудов, снижение АД, регулирующее влияние на тонус сосудом мозга (агонист серотониновых 5-HT1)

Применяется в виде метансульфоната (мезилата)

Применение: купирования острых приступов мигрени, нарушение периферического кровообращения.

Побочки: тошнота, рвота, сонливость (внутрь); ортостатическая гипотензия (парентеральное)

Вазобрал

Содержит α-дигидроэргокриптина мезилат и триметилксантин (кофеин), действие близко к дигидроэрготамину

Применение: заболевания сосудов мозга, после инсульта, при нарушении периферического кровообращения.

Ницероглин

Имеет эрголиновое ядро и бромзамещенный остаток никотиновой кислоты. Кроме αблокады, обладает миотропной спазмолитической активностью, особенно в мозгу и периферических сосудах (из-за остатка никотиновой кислоты). Мало влияет на АД

Применение: при хронических нарушениях кровообращения мозга, мигрени, расстройствах периферического кровообращения.

Действие развивается постепенно.

Побочки: головная боль, головокружение, ЖК расстройства, сонливость или нарушения сна, покраснение лица, кожный зуд.

б) α1 блокаторы

Празозин, доксазозин, теразозин

Блокируют α1 гладкомышечных клеток сосудов - устраняют сосудосуживающее влияние НА и А. Расширение сосудов, уменьшение общего периферического сопротивления и венозного возврата к сердцу, снижение АД и ВД (рефлекторная умеренная тахикардия). Не повышают выделение НА (не блок α2, не стимул β2, не нарушают блок α1)

Уменьшает уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП.

Применение: при гипертензии внутрь, при нарушении мочеиспускания из-за доброкачественной гиперплазии простаты (сужение просвета уретры) - блокада α1а гладких мышц уретры и шейки мочевого пузыря (их расслабление), при спазмах периферических сосудов (синдром Рейно).

Побочки: тахикардия, ортостатичекая гипотензия ( блокада α1в), головная боль, бессонница, слабость, тошнота, сердцебиение, учащенное мочеиспускание.

Тамсулозин

Преимущественно блок α1а гладких мышц простаты, уретры и шейки мочевого пузыря, практически не влияет на тонус сосудов и давление.

Применение: доброкачественная гиперплазия простаты.

Альфа 2 блокаторы: йохимбин как афродизиак

Агонисты центральных α2, применяются для снижения АД при артериальной гипертонии. У клонидина действие проявляется через 1-2 часа и продолжается 6-8 часов. Оказывает седативный и анальгезирующий эффекты. При передозировке - коллапс, потеря сознания, падение температуры тела.

Фазы действия:

1. Стимуляция α2вне и α2пре (частично α1пост) периферических сосудов и кратковременное повышение АД.

1. Проникает через ГЭБ, стимулирует α2пост и имидазолиновые I1-рецепторы тормозных нейронов ядер солитарного тракта в продолговатом мозге. Угнетаются нейроны сосудо-двигательного центра (в результате барорефлекса), уменьшается выброс НА (α2пре), снижается тонус симпатической иннервации, повышается действие парасимпатической НС, падает АД. Повышается тонус блуждающих нервов (брадикардия).

Применение клонидина: гипотензивное (при резкой отмене мб гипертонический криз); лечение глаукомы (возбуждение периферических α1, снижение внутриглазного давления за счет уменьшения секреции внутриглазной жидкости, улучшения ее оттока).

38. α-Адренорецепторы, их строение, подтипы, функционирование и распределение в организме. Фармакологические свойства α-адреноблокаторов.

Строение синапса:

Различают пресинаптическую мембрану, которая представляет собой поверхность нервного окончания, синаптическую щель и постсинаптическую мембрану - поверхность клеток рабочего органа.

Передача импульса через адренергический синапс осуществляется с помощью медиатора норадреналина. Он синтезируется в аксоплазме симпатических нервных волокон из аминокислоты тирозина, которая превращается вначале в ДОФА, затем в дофамин, а он гидроксилируется в норадреналин

Схематичное изображение синапса

Подтипы:

Адреноблокаторы

Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы, препятствуя действию на них медиатора (норадреналина), а также циркулирующих в крови катехоламинов. Синтез норадреналина адреноблокаторы не угнетают.

Классификация

Примеры некоторых препаратов

1). Препараты, действующие на , а1 и а2 -рецепторы (неселективные)

Фентоламин: Применение при операциях для купирования гипертензивных кризов, снижение АД при неоперабельных опухолях, при нарушении периферического кровообращения (б. Рейно, облитерирующий эндартерит).

Побочные эффекты: тахикардия, ортостатическая гипотензия, аритмии, артериальная гипотензия, головокружение, покраснение кожи, заложенность носа; диарея, увеличение HCL (усиление выделения АХ постганглионарными парасимпатическими волокнами из-за блокады α2).

Действует непродолжительно.

Тропадифен Применение: нарушения периферического кровообращения, феохромоцитом.

Феноксибензамин Блокатор длительного действия - блокирует необратимо. Также угнетает обратный нейрональный захват НА.

Побочные эффекты: аналогично фентоламину.

Дигидроэрготамин: Блокирует периферические α - расширение периферических сосудов, снижение АД, регулирующее влияние на тонус сосудом мозга (агонист серотониновых 5-HT1)

Применяется в виде метансульфоната (мезилата)

Применение: купирования острых приступов мигрени, нарушение периферического кровообращения.

Побочки: тошнота, рвота, сонливость (внутрь); ортостатическая гипотензия (парентеральное)

Ницероглин: Кроме αблокады, обладает миотропной спазмолитической активностью, особенно в мозгу и периферических сосудах (из-за остатка никотиновой кислоты). Мало влияет на АД

Применение: при хронических нарушениях кровообращения мозга, мигрени, расстройствах периферического кровообращения. Действие развивается постепенно.

Побочки: головная боль, головокружение, ЖК расстройства, сонливость или нарушения сна, покраснение лица, кожный зуд.

2) Препараты, действующие только на а1 -адренорецепторы (селективные)

Празозин, доксазозин, теразозин : Блокируют α1 гладкомышечных клеток сосудов - устраняют сосудосуживающее влияние НА и А. Расширение сосудов, уменьшение общего периферического сопротивления и венозного возврата к сердцу, снижение АД и ВД (рефлекторная умеренная тахикардия). Уменьшает уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП.

Применение: при гипертензии внутрь, при нарушении мочеиспускания из-за доброкачественной гиперплазии простаты (сужение просвета уретры) - блокада α1а гладких мышц уретры и шейки мочевого пузыря (их расслабление), при спазмах периферических сосудов (синдром Рейно).

Побочки: тахикардия, ортостатичекая гипотензия ( блокада α1в), головная боль, бессонница, слабость, тошнота, сердцебиение, учащенное мочеиспускание.

Тамсулозин: Преимущественно блок α1а гладких мышц простаты, уретры и шейки мочевого пузыря, практически не влияет на тонус сосудов и давление.

Применение: доброкачественная гиперплазия простаты

3) Препараты, действующие только на -а2- адреноцепторы (селективно)

Йохимбин – преимущественно влияет на центральную и периферическую нервную систему, повышает двигательную активность.

Показания к применению: лечение эректильной дисфункции

39. β-Адренорецепторы, их строение, подтипы.функционирование и распределение в организме. Фармакологические свойства β-адреномиметиков.

Различают пресинаптическую мембрану, которая представляет собой поверхность нервного окончания, синаптическую щель и постсинаптическую мембрану - поверхность клеток рабочего органа.

Молекулярная структура β-адренорецепторов характеризуется определенной последовательностью аминокислот. Стимуляция β-адренорецепторов способствует каскаду активности G-протеина, фермента - аденилатциклазы, образованию циклического АМФ из АТФ под действием аденилатциклацы, активности протеинкиназы. Под действием протеинкиназы происходит повышение фосфориляции кальциевых каналов с увеличением тока кальция внутрь клетки в период вольтаж-индуцированной деполяризации, кальций-индуцированное высвобождение кальция из саркоплазмотического ретикулума с повышением уровня цитозольного кальция, увеличения частоты и эффективности проведения импульса, силы сокращения и дальнейшего расслабления.

Схематичное изображение синапса

Подтипы:

Классификация препаратов

Примеры некоторых препаратов:

1. Препараты, стимулирующие b1,b2-адренорецепторы

Изадрин – улучшает внутрисердечную проводимость, стимулирует работу сердца

применяется при внутрисердечных блокадах.

Побочные эффекты: тахикардия, аритмия, иногда тремор рук, при длительном применении привыкание.

Противопоказания: ИБС, гипертоническая болезнь, первые 3 месяца беременности.

Орципреналин (Алупент, Астмопент, Алотек, Новасмазол) – в отличие от изадрина

более избирательно действует на β2-адренорецепторы, поэтому чаще применяется

ингаляционно для лечения бронхиальной астмы, меньше вызывает побочных эффектов.

2. Препараты, стимулирующие преимущественно β1-адренорецепторы.

Добутамин – усиливает в основном сократимость сердца, мало влияя на

возбудимость и автоматизм, поэтому редко вызывает тахикардию и аритмию. Применяется чаще при острой сердечной недостаточности.

3. Препараты, стимулирующие преимущественно β2-адренорецепторы.

Сальбутамол- применяется ингаляционно при бронхиальной астме, входит в состав комбинированных препаратов "Тео-Астахалин", "Комбипэк", "Аскарил". Также внутрь и парентерально в акушерстве при угрозе прерывания беременности (Сальбупарт).

40. β-Адренорецепторы, их строение, подтипы, функционирование и распределение в организме. Фармакологические свойства β-адреноблокаторов.

Различают пресинаптическую мембрану, которая представляет собой поверхность нервного окончания, синаптическую щель и постсинаптическую мембрану - поверхность клеток рабочего органа.

Молекулярная структура β-адренорецепторов характеризуется определенной последовательностью аминокислот. Стимуляция β-адренорецепторов способствует каскаду активности G-протеина, фермента - аденилатциклазы, образованию циклического АМФ из АТФ под действием аденилатциклацы, активности протеинкиназы. Под действием протеинкиназы происходит повышение фосфориляции кальциевых каналов с увеличением тока кальция внутрь клетки в период вольтаж-индуцированной деполяризации, кальций-индуцированное высвобождение кальция из саркоплазмотического ретикулума с повышением уровня цитозольного кальция, увеличения частоты и эффективности проведения импульса, силы сокращения и дальнейшего расслабления.

Схематичное изображение синапса

Подтипы:

Классификация препаратов (M. R. Bristow, 1998)

Примеры некоторых препаратов:

Бета-адреноблокатор первого поколение - Пропранолол (индерал, анаприлин), при назначении необходимо учесть, что он значительно угнетает сердечную деятельность и дает побочные эффекты в связи с выраженным вагусным действием, влияя на органы дыхания и пищеварения. Аналогичным пропранололу действием обладает надолол (коргард), действует мягче, менее сильно тормозит систолическую функцию сердца. Его преимуществом является длительное сохранение эффекта, что позволяет обеспечить лечение однократным приемом в сутки.

Среди селективных бета-блокаторов для лечения гипертензии с наибольшим успехом применяется атенолол. Препарат не имеет собственной симпатомиметической активности, действует, особенно вначале, через снижение ЧСС, работы сердца, потребления кислорода миокардом. Кроме того, его можно с осторожностью применять больным с явлениями нерезкого бронхоспазма, язвенной болезнью. Необходимо учитывать, однако, что при приеме селективных ББ возможны побочные эффекты.

В настоящее время для лечения АГ применяются препараты сложного действия. Так, лабетолол является альфа-1- и бета-1-блокатором. Он тормозит эффект адреналина, подавляет продукцию ренина. Отрицательного действия на функцию почек не найдено. Метаболические его эффекты аналогичны другим бета-блокаторам, пригоден для снятия кризов при внутривенном введении, однако при монотерапии артериальной гипертензии, при постоянном применении внутрь часто недостаточен.

К побочным сосудистым действиям бета-адреноблокаторов относится похолодание конечностей и даже, правда редкое, развитие синдрома Рейно. При длительном применении ББ повышают уровень липопротеидов низкой плотности, поэтому необходим соответствующий контроль.

При сахарном диабете препараты потенцируют действие гипогликемизирующих препаратов, что может вызывать нежелательную гипогликемию, к тому же действующую как стимулятор гипертрофии мышц сосудистых стенок. Может повышаться уровень мочевой кислоты.

Характерен синдром отмены бета-адреноблокаторов — значительное повышение АД при прекращении приема препарата. Оно вызывается, по-видимому, резкой стимуляцией выброса катехоламинов, повышением чувствительности адренорецепторов, стимуляцией ренин-альдостеронной системы. В некоторых случаях отмена ББ неизбежна, этому способствуют острая сердечная и легочная недостаточность, развитие бронхоспазма, однако желательно снижать дозы постепенно.

41. Симпатомиметики, их механизм действия и фармакологические свойства.

Симпатомиметики (адреномиметики)- вещества, оказывающие действия, схожее с эффектами постганглионарных волокон симпатической НС. По действию схожие с адреналином.

Механизм действия: Стимулируют выброс норадреналина из везикул адренергических волокон, что приводит к возбуждению всех видов адренорецепторов. Выраженность их эффектов напрямую зависит от запасов норадреналина в везикулах.

Эфедрин – действие сходно с адреналином, однако действует более мягко и

продолжительно, не разрушается при приеме внутрь и оказывает возбуждающее действие

на ЦНС. Применяется по тем же показаниям, что и адреналин, а также при нарколепсии, отравлении снотворными и барбитуратами как аналептик. Применяется строго по

назначению врача и отпускается по рецепту, т.к. при длительном применении может

вызывать бессонницу, чувство тревоги, эйфорию и лекарственную зависимость. При

частых повторных применениях вызывает тахифилаксию.

Входит в состав комбинированных препаратов "Тэофедрин", "Эфатин", "Солутан", "Сунореф",

"Бронхолитин".

42. Симпатолитики, их механизм действия и фармакологические свойства.

Симпатолитики

Тормозят передачу возбуждения с окончаний постганглионарных адренергических волокон на эффекторные органы путем уменьшения НА в варикозных утолщениях, уменьшают его выделение - уменьшается влияние симпатической НС на сердце и сосуды: снижение силы и ЧСС, расширяются сосуды, снижается АД. При этом компенсаторно увеличивается количество рецепторов на постсинаптической мембране - усиление и пролонгирование действия адреномиметиков.

Усиливается влияние парасимпатической НС: усиление моторики ЖКТ, повышается секреция пищеварительных желез (устраняется атропином).

Резерпин

Нарушает депонирование НА и дофамина в везикулах варикозных утолщений. Накапливается в мембране везикул и препятствует захвату дофамина (уменьшая синтез НА) и НА. В ЦП НА окислительно дезаминируется МАО, его запасы истощаются в окончаниях волокон, меньше А выделяется в синаптическую щель и нарушается передача возбуждения. Ослабляется влияние симпатической НС: расширение сосудов, уменьшение сердечного выброса, снижение АД (гипотензивный эффект). Оказывает слабый антипсихотический, депрессивный эффект (проникает через ГЭБ, уменьшает содержание НА в ЦНС, серотонина).

Сначала повышение АД, затем понижение.

Применение: гипертоническая болезнь

Побочки: усиление секреции желез желудка, диарея, брадикардия, отек слизистой носа. При высоких дозах угнетается ЦНС: вялость, сонливость, депрессия, редко экстрапирамидные расстройства.

Антагонисты: ингибиторы МАО (ниаламид).

Гуанетидин (октадин)

Отличие: резерпин проникает через ГЭБ, а гуанетидин не проникает.

43. Гистамин. Его биосинтез, метаболизм, депонирование и высвобождение. Рецепторы гистамина. Антигистаминные средства.

Антигистаминные средства

Гистамин

Гистамин (бета-имидазолин-4(5)-этиламин) — биогенный, физиологически активный гетероциклический амин.

Биосинтез

В незначительных количествах поступает с пищей (молоко, мясо, хлеб).

Экзогенный: образуется в кишечнике из гистидина под влиянием бактериальной гистидиндекарбоксилазы, активируемой избыточным поступлением гистидина с пищей (мясная диета). Избыток образовавшегося при этом гистамина выводится с мочой.

Эндогенный (большая часть): синтезируется в клетках организма путем декарбоксилирования гистидина тканевой гистидиндекарбоксилазой (кофермент - пиридоксаль-5'-фосфат (витамин В6), ингибитор — альфа-метилгистидин).

Депонирование

Основная масса гистамина в тканях находится в неактивном состоянии в виде лабильных комплексов с белками, гепарином, сернокислыми полисахаридами, нуклеиновыми кислотами, фосфатидами.

Формы депонирования связанного гистамина:

• Специфическое - депонирование в тучных клетках соединительной ткани (80%), где связь гистамина с белково-гепариновым комплексом относительно устойчива и освобождение его происходит под влиянием определенных веществ (либераторов).

• Неспецифическое - депонирование в тканях, бедных тучными клетками, в клетках самого органа (в легких, слюнных железах, слизистой оболочке желудка) (20%). Эти органы обычно имеют высокую гистаминообразующую способность, и гистамин высвобождается из клеток под влиянием физиологических, стимулов (раздражение холинергических нервных волокон).

Высвобождение гистамина

• Гистаминоциты – из-за раздражения химуса, стимуляция парасимпатических нервных окончаний.

• Нервные окончания – в результате деполяризации

• Тучные клетки – С3а и С5а компоненты или взаимодействие АГ и АТ IgE:

Белок, активируемый после контакта аллергена и IgE, активирует фосфолипазу С гамма, которая катализирует расщепление фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата на инозитолтрифосфат и диацилглицерин. Инозитолтрифосфат повышает уровень ионов кальция в цитозоле, что активирует протеинкиназу С, которая фосфолирирует лёгкие цепи миозина, из-за чего базофильные гранулы достигают мембраны, с которой сливаются и высвобождают своё содержимое.

Количество высвобождаемых медиаторов сильно зависит от содержания в тучных клетках циклического-3, 5'-монофосфата (цАМФ). Увеличение содержания цАМФ в тучных клетках тормозит высвобождение ими гистамина. Морфологическим отражением высвобождения гистамина является дегрануляция тучных клеток.

Факторы, высвобождающие гистамин из депо

• Цитотоксические (разрушают тучные клетки): протеолитические ферменты (трипсин), яды змей, бактериальные токсины, ПАВ (соли желчных кислот), монооснования, высокомолекулярные вещества (лошадиная сыворотка, яичный белок, декстран)

• Нецитотоксические: компоненты комплемента С3а и С5а, комплекс АГ-АТ, вещество 48\80

Метаболизм

Гистамин связывается с белками сыворотки крови (гистаминопектическая функция) и метаболизируется в печени путем метилирования (гистамин-N-метилтрансфераза) по азоту кольца с образованием N-метилгистамина и окисления с превращением в N-метилимидазолуксусную кислоту и ее рибозид.

Метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Функции гистамина

Низкомолекулярный регулятор физиологических функций в норме и при повреждении тканей (медиатор аллергических и воспалительных реакций).

• Усиление секреции желудочного сока

• Спазм гладких мышц

• Понижение АД

• Расширение и застой крови в капиллярах

• Увеличение проницаемости их стенок

• Отек окружающих тканей

• Нарушение микроциркуляции

Триада Леви

•ограниченное покраснение - расширение мелких артериол и прекапиллярных сфинктеров

•отек – повышение проницаемости посткапиллярных венул

•диффузное покраснение - результат аксон-рефлекса (стимуляция чувствительных нервных окончаний вызывает выделение из нервных ответвлений кокальцигенина, пептида, связанного с геном кальцитонина)

Гистаминовые рецепторы

Препараты

Блокаторы Н1 рецепторов

Применяют при аллергических реакциях немедленного типа: крапивнице, кожном зуде, аллергическом конъюнктивите, ангионевротическом отеке (отеке Квинке), аллергическом рините. Под действием этих препаратов Н1-гистаминовые рецепторы становятся нечувствительными к свободному гистамину. На высвобождение свободного гистамина они практически не влияют. Предупреждают, уменьшают или устраняют многие эффекты гистамина: увеличение проницаемости капилляров и развитие отека, гиперемию и зуд. На увеличение секреторной активности желез желудка эти препараты действия не оказывают.

Делятся на проникающие и непроникающие в ЦНС

Препараты: дифенгидрамина гидрохлорид (Димедрол), мебгидролин (Диазолин), квифенадин (Фенкарол), хлоропирамин (Супрастин), прометазина гидрохлорид (Пипольфен), клемастин (тавегил); астемизол (гисталонг), цетиризин (зиртек), лоратадин (кларитин).

Химическая структура большинства блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамина гидрохлорида, хлоропирамина) содержит группу диэтиламина, она может включать в себя производные других химических структур (цетиризин, лоратидин).

По степени антигистаминной активности их можно расположить в следующем порядке: прометазин > клемастин > дифенгидрамин, хлоропирамин, лоратадин.

Поколения

• Препараты I поколения (димедрол, прометазин, супрастин, тавегил) наряду с антигистаминным действием обладают выраженным седативным эффектом и относительно небольшой продолжительностью действия (исключение составляет мебгидролин). Седативный эффект связан с липофильностью - высокой способностью проникать в ЦНС. Могут оказывать побочное М-холинолитическое действие на периферии. Обладают противорвотными и противоукачивающими эффектами, уменьшают симптомы паркинсонизма благодаря центральному холинолитическому действию.

• Препараты II поколения (азеластин, лоратадин (кларитин), хифенадин (фенкарол) оказывают более избирательное действие на гистаминовые рецепторы, действуют продолжительно и при более низких дозах; отличаются меньшей липофильностью, в меньшей степени проникают через ГЭБ и практически не угнетают ЦНС (не оказывают седативного эффекта). Способны блокировать калиевые каналы клеток проводящей системы сердца (желудочковая тахикардия в результате удлинения интервала QT и нарушения ритма сердца). Отсутствуют парентеральные формы (азеластин, левокабастин, бамипин имеются в виде форм для местного применения).

• Препараты III поколения (цетиризин, левоцетиризин, дезлоратадин, фексофенадин) - не вызывают аритмий.

Деслоратадин, азеластин, оксатомид также блокируют высвобождение гистамина.

Вводят препараты перорально, подкожно, внутримышечно, внутривенно. Следует иметь в виду, что некоторые из них обладают раздражающим действием при пероральном (квифенадин, мебгидролин), внутримышечном (дифенгидрамин, клемастин, хлоропирамин, прометазин) введении.

Побочные эффекты: при применении препаратов, обладающих холиноблокирующей активностью, возможно появление сухости во рту, нарушение функции ЖКТ, а препаратов, обладающих седативным эффектом, - сонливости, заторможенности. Препараты противопоказаны при повышенной чувствительности к ним, во время беременности и лактации.

Блокаторы Н2 рецепторов

Препараты: циметидин, ранитидин, фамотидин (квамател)

Гидрофильны, в структуру входит имидазольное кольцо (сходство с гистамином).

Циметидин обладает рецепторопосредованной антиандрогенной активностью (гинекомастия, импотенция).

Более эффективные препараты - ранитидин, роксатидин, низатидин. Наиболее эффективный - фамотидин (нет антиандрогенного эффекта, в 8 раз мощнее циметидина и в 8 раз - ранитидина).

Способны частично повышать синтез простагландинов в слизистой желудка → активация кровотока в слизистой, повышение синтеза бикарбонатов, нейтрализующих HCL, регенерация клеток поврежденного эпителия в зоне эрозии или язвенного дефекта, стимуляция продукции слизи и повышение тонуса нижнего сфинктера пищевода (ранитидин) - устранение изжоги. Эффективны при панкреатите, гастрите, профилактике ЯБ.

Побочные эффекты: снижение всасывания ЛС-электролитов (аминазин, антипирин); диарея (уменьшение продукции HCL → препятствие превращения пепсиногена в пепсин, снижение выделения пищеварительных ферментов поджелудочной и желчи).

Применяются в сочетании с антацидными средствами, нейтрализующими HCL (алюминия фосфат, алмагель, маалокс). Для лечения ЯБ и 12пк применяются ингибиторы протонного насоса (ИВП) в сочетании с антимикробной терапией h. Pylori (омепразол, эзомепразол, лансопразол) в случае неэффективности блокаторов Н2. Действуют на Н,К-АТФазу:

1. Концентрирование ингибитора в секреторных канальцах

2. Их протонирование

3. Структурная перестройка молекулы ингибитора с превращением в активный тетрациклический сульфенамид.

4. Взаимодействие сульфенамида с существенными для активности SH-группами Н, К-АТФазы, необратимо образуя ковалентную дисульфидную связь.

Блокаторы Н3 рецепторов

Бетагистин - избирательный антагонист Н3 и слабый Н1 агонист. Расширяет прекапиллярные сфинктеры сосудов внутреннего уха, улучшает микроциркуляцию. Используется в неврологии для лечения головокружения и болезни Меньера.

Блокаторы Н4 рецепторов

Путём ингибирования H4-рецептора можно лечить бронхиальную астму и аллергию (тиоперамид).

44. Серотонин. Его биосинтез, метаболизм, биологическая роль и фармакологические свойства. Рецепторы серотонина. Серотонинергические средства, их свойства и применение в клинике.

Серотонин (5-гидрокситриптамин) — один из основных нейромедиаторов. По химическому строению серотонин относится к биогенным аминам, классу триптаминов.

Играет роль нейромедиатора в ЦНС. Серотонинергические нейроны группируются в стволе мозга: в варолиевом мосту и ядрах шва.

Депо серотонина

Энтерохромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта (ЕС-клетки) — до 95% всего эндогенного серотонина, тромбоциты (периферическое депо), нейроны ЦНС и нервных сплетений.

Функции серотонина

ЦНС

•Сон, бодрствование и настроение

•Контроль активности мотонейронов

•Контроль чувствительной проводимости

•Контроль температуры тела

•Контроль секреции гормонов гипофиза

Периферические

•Регуляция секреции и тонуса ЖКТ

•Участие в свертывании крови (тромбоцитарное звено)

•Регуляция сосудистого тонуса

Участие серотонина в патологии

•депрессии, мании, психозы, мигрень

•карциноидный синдром, демпинг- синдром, тромбообразование, астма, воспалительная реакция

Синтез

Серотонин активно синтезируется в тучных клетках кожи, легких, печени, в селезенке, ЦНС.

Депонирование

Синтезированный нейроном серотонин закачивается в везикулы. Этот процесс является протон-сопряжённым транспортом. В везикулу с помощью протон-зависимой АТФазы закачиваются ионы H+. При выходе протонов по градиенту в везикулу поступают молекулы серотонина.

Метаболизм серотонина

Рецепторы серотонина

Рецепторы серотонина

• 5-НТ1 (A,B,C,D)

• 5-НТ2 (A,B,C,D)

• 5HT3-7

5-НТ1-рецепторы ↓ цАМФ

Локализация - в основном головной мозг

• 5НТ1А –пресинаптические ингибиторные. Ответственны за настроение и поведение. Мишень для анксиолитиков и антидепрессантов.

Агонист БУСПИРОН - анксиолитик.

•5-НТ1D –сосуды головного мозга – стимуляция вызывает вазоконстрикцию. Агонист СУМАТРИПТАН – используется для купирования приступов мигрени.

5-НТ2-рецепторы (5-НТ2А) Са++

Возбуждающие, чаще встречаются на периферии

• ЦНС – кора и лимбическая система. Мишень для галлюциногенов. Избирательный агонист - ЛСД

• На периферии – гладкие мышцы, в том числе и сосудов (сокращение), и тромбоциты (агрегация). В некоторых сосудах в эндотелии, стимулируют образование NO.

Роль в патологии – астма, тромбозы. Избирательные антагонисты – КЕТАНСЕРИН, ЦИПРОГЕПТАДИН, МЕТИСЕРГИД

5-НТ3 - ионотропные

•ЦНС – триггерная зона продолговатого мозга, формирование рвотного рефлекса. Селективные антагонист ОНДАНСЕТРОН

•Периферическая НС – чувствительные нервные окончания и вегетативная НС Опосредуют боль при местном введении, а при внутривенном введении – стимулирует множество вегетативных рефлексов с чувствительных нервных окончаний в сосудах, легких, сердце.

5-НТ3-рецептор представляет собой лиганд-зависимый ионный канал, состоящий из пяти различных субъединиц (5-HT3A, 5-HT3В, 5-HT3С, 5-HT3D, 5-HT3E). Он может быть представлен в виде гомопентамера, состоящего исключительно из одних 5-НТ3А-субъединиц, либо гетероментамера – когда в его составе, помимо обязательно наличествующей 5-НТ3А-субъединицы, находятся субъединицы других подтипов.

Данный ионный канал пропускает только положительно заряженные ионы (натрий, калий, небольшие количества кальция), что вызывает деполяризацию и возбуждение нейрона при его активации.

5-НТ4 ↑ цАМФ

•ЦНС - головной мозг (полосатое тело) –пресинаптическая стимуляция. Стимуляция холинергических нейронов, активирует когнитивную функцию.

•ПНС – ЖКТ, желчный пузырь, сердце. В ЖКТ стимулируют сокращение и перистальтику.

5-НТ6 ↑ цАМФ

•ЦНС - гиппокамп, кора и лимбическая система.

Возможно, в будущем станут мишенью для ЛВ стимулирующих когнитивные функции или устраняющих симптомы шизофрении.

5-НТ7 ↑ цАМФ

•ЦНС – гиппокамп, кора, таламус и гипоталамус.

Терморегуляция, эндокринная регуляция, регуляция настроения, когнитивная функция, сон

• На периферии - сосуды и ЖКТ

Фармакологические свойства серотонина

ЖКТ

Повышение тонуса и перистальтики

•прямое воздействие на гладкие мышцы (5-НТ2А)

•активация нервов кишечника (5- НТ3 и 5-НТ4).

Увеличение секреции жидкости

•стимуляции нервных окончаний в желудке (5-НТ3 и 5-НТ4)

Гладкие мышцы внутренних органов

Сокращение (например, матки и бронхов)

- стимуляция 5НТ2А -рецепторов

(у человека выражено в меньшей степени, чем у животных).

Сосуды

Крупные артерии и вены

Сужение (стимуляция 5-НТ2А-рецепторов гладких мышц сосудов)

Мелкие сосуды

• расширение артериол (образование NO в эндотелии и ингибирование выделения НА из симпатических нервных окончаний)

• сужение венул

Сосуды головного мозга

сужение (стимуляция 5НТ1D-рецепторов).

Тромбоциты

Агрегация тромбоцитов (стимуляция 5НТ2А- рецепторы) и выделение из них серотонина

•при неповрежденном эндотелии серотонин вызывает расширение сосуда

•при поврежденном (атеросклеротическая бляшка) – серотонин вызывает сужение сосуда

Нервные окончания

Стимуляция чувствительных нервных окончаний (5НТ3- рецепторы)

Ингибирование выделения норадреналина из симпатических нервных окончаний.

Клиническое применение серотонинергических средств

• 5-НТ1D-агонисты – СУМАТРИПТАН – для лечения мигрени. Вызывает сужение внутричерепных сосудов, возможно, за счет угнетения выброса нейропептидов, которые запускают нейрогенное воспаление, либо за счет прямого действия на кровеносные сосуды. Чувство стеснения в груди может свидетельствовать о спазме коронарных сосудов.

• 5-НТ1А-агонисты – БУСПИРОН, ГЕПИРОН - транквилизаторы

• 5-НТ2А – антагонисты - неселективные, могут блокировать-адренорецепторы и Н-рецепторы

ДИГИДРОЭРГОТАМИН, МЕТИСЕРГИД, ПИЗОТИФЕН – применяют для профилактики мигрени

КЕТОТИФЕН - применяется при лечении астмы

ЦИПРОГЕПТАДИН, КЕТАНСЕРИН – при карциноидном синдроме

• 5-НТ3-антагонисты

ОНДАНСЕТРОН, ГРАНИСЕТРОН, ТРОПИСЕТРОН - применяются как противорвотные средства. Антагонисты 5-НТ3-рецепторов, которые локализуются на афферентных волокнах блуждающего нерва в слизистой оболочке кишечника, а также в головном мозге, включая самое заднее поле.

• Ингибиторы обратного захвата серотонина (для лечения депрессии): Имипрамин, Амитриптилин, Флуоксетин.

Из лекарственных средств, влияющих на рецепторы серотонина для регуляции вегетативных функций, важны:

• Триптаны (Суматриптан) — агонисты 5-НТ1 рецепторов; Механизм: Взаимодействует с 5-HT1-рец, главным образом в кровеносных сосудах ГМ (стимуляция 5-HT1-рец приводит к сужению сосудов). Вызывает сужение расширенного во время приступа сосуда и тем самым прекращает приступ. Останавливает развитие приступа мигрени, не обладая при этом прямым анальгезирующим эффектом.

• Сетроны (Ондансетрон,Трописетрон, Гранисетрон и др).

Блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов

Показания к применению: профилактика тошноты и рвоты (антиэметические средства) при проведении противоопухолевой химио- или лучевой терапии; профилактика и лечение тошноты и рвоты в послеоперационном периоде.

В перечень ЖВНЛП входит Ондансетрон (р-р для в\в или в\м введения).

Универсальным дешевым антиэметиком являютяся также нейролептики - блокируют в том числе и серотониновые рецепторы многих типов.

45. Эйкозаноиды. Их биосинтез и роль в формировании физиологических и патологических реакций организма. Ингибиторы синтеза простагландинов.

Эйкозаноиды

Нередко метаболиты арахидоновой кислоты называют эйкозаноидами. Арахидоновая кислота является полиненасыщенной жирной кислотой, состоящей из 20 углеродных атомов.

Выделяют 3 основные разновидности эйкозаноидов:

1. простагландины,

2. лейкотриены,

3. тромбоксаны.

Простациклины являются подвидом простагландинов.

Противовоспалительные препараты по механизмам действия:

1. Стероиды (Глюкокортикоиды) — побочный симптомокомплекс глюкокортиоидов - гиперфункция коры надпочечников - Синдром Иценко-Кушинга.

Длительное применение глюкокортикоидов угнетает синтез АКТГ, который в норме стимулирует надпочечники => развивается гипофункция надпочечников-надпочечниковая недостаточность.

Эффекты

Глюкокортикоиды обладают противовоспалительным, десенсибилизирующим, противоаллергическим и иммунодепрессивным действием, противошоковыми и антитоксическими эффектами. Также они влияют на все виды обмена.

2. Антицитокиновые препараты.

3. Антиметаболиты (метотрексат).

4. Блокаторы синтеза эйкозаноидов - простагландинов — НПВС.

НПВС

Влияние противовоспалительных средств на биосинтез простагландинов

К нестероидным соединениям, обладающим противовоспалительной активностью, относятся вещества, оказывающие ингибирующее влияние на циклооксигеназу и таким путем снижающие биосинтез простаноидов (простагландинов и тромбоксана).

Разновидности циклооксигеназ:

• Циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1; COX-1) продуцируется в обычных условиях и регулирует образование в организме простаноидов.

• ЦОГ-2. Продукция циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в значительной степени индуцируется процессом воспаления.

• ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе простагландинов и играет роль в развитии боли и лихорадки, но не принимает участия в развитии воспаления.

Анальгезия (обезболивание) в основном связана с противоотечным действием.

Жаропонижающий эффект — со снижением синтеза простагландинов.

Анальгетическое действие

1. Угнетение синтеза простагландинов (простагландины вызывают гиперальгезию — повышают чувствительность ноцицепторов к химическим и механическим стимулам). Анальгетический эффект особенно выражен при воспалении: простагландины + брадикинин, гистамин и др → простагландины усиливают их.

2. Механические факторы. С уменьшением отека, инфильтрации тканей снижается давление на рецепторные окончания, что способствует ослаблению болевых ощущений.

3. Центральный компонент. Угнетение синтеза простагландинов, которые образуются в ЦНС. Пример: парацетамол (почти нет перифирического эффекта — противовоспалительного свойства).

Побочные эффекты

1. Ульцерогенное (язвообразующее) действие на ЖКТ, т.к. блокируется секреция защитной слизи в желудке. Мера профилактики - снижение кислотности омепразолом и антацидами совместно с НПВС.

2. Парацетамол специфически гепатотоксичен у взрослых, хотя у младенцев безвреден из-за незрелости системы цитохромов. Передозировка смертельно опасна, особенно при сочетании с алкоголем (похмельный синдром).

3. Специфический побочный эффект метамизола - анемия и агранулоцитоз, при длительных курсах опасны, в ряде стран запрещен.

С осторожностью назначают при астме и ХОБЛ, т.к. блокируя ЦОГ, они усиливают синтез лейкотриенов по липоксигеназному пути.

46. Местные анестетики. Молекулярные механизмы их действия. Способы применения.

Понижают чувствительность окончаний афферентных нервных волокон и/или угнетают проведение возбуждения по ним. Прежде всего угнетают проведение по чувствительным, но могут и по двигательным.

Устраняют болевую чувствительность, температурную и др. (в первую очередь тактильную) Применяют для местного обезболивания.

Классификация

Сложные эфиры: кокаин, прокаин (новокаин), дикаин, бензокаин (анестезин)

Замещенные амиды: лидокаин, тримекаин, бупивакаин, артикаин, ропивакаин

Для поверх анестезии: лидокаин, бензокаин.

Большинство в основе имеет ароматическую структуру (липофильный фрагмент), соединенную посредством эфирных или амидных связей (промежуточная цепочка) с аминогруппой (гидрофильный фрагмент). Так как эфирные связи гидролизуются легче, чем амидные, амиды действуют более продолжительно. Амиды также не гидролизуются под влиянием эстераз плазмы крови и тканей.

Механизм действия

Неспецифический – растворение в липидах мембраны → латеральное расширение мембраны → изменение активности мембранных белков (наиболее выражен у бензокаина)

Специфический – блокада потенциалзависимые Na⁺-каналов (характерен для всех местных анестетиков)

Кокаин – также блокирует обратный захват катехоламинов

Выделяют два механизма действия местных анестетиков:

1) мембранная экспансия (10% общей активности анестетиков):

• незаряженная форма препарата прикрепляется к клеточной мембране ароматическим кольцом, проникает путем диффузии через липидный слой, вызывая его структурные изменения, что нарушает проницаемость мембраны нейрона;

• проникнув внутрь нервного волокна, анестетик диссоциирует в цитоплазме, переходя в ионизированную форму;

2) блокада натриевых каналов нейрона (90% активности анестетиков):

• аминная группа посредством радикалов присоединяется к рецепторам на внутренней поверхности клеточной мембраны нейрона, что вызывает нарушение связывания кальция, в результате чего натриевые ионные каналы закрываются.

Общий процесс называется блокадой проведения или мембранной стабилизацией и состоит в уменьшении притока натрия и снижении степени деполяризации, вследствие чего нарушается передача импульса по нервному волокну.

Анестетики в неионизированной форме и диссоциирующие вне цитоплазмы клеток анестезирующего действия не оказывают.

Взаимодействие с нервным волокном

Неионизированная форма молекул необходима для проникновения анестетика через оболочки нерва, внутри они ионизируются для взаимодействия со специфическими местами связывания на натриевых каналах с внутренней стороны мембраны. Блокируют канал, не пропуская натрий и препятствуя деполяризации.

Действие обратимо - после инактивации вещества функции чувствительных каналов восстанавливаются.

Активность анестетика снижается по мере закисления рН, т.к. местные анестетики - слабые основания, эффективность снижается при воспалении.

Вначале блокируются тонкие волокна, затем более толстые.

Двигательные волокна блокируются при больших концентрациях.

Способы блокады нервного волокна (лидокаин и остальные)

1) Проникновение в канал изнутри аксона (лидокаин).

2) Проникновение в канал из мембраны (большинство местных анестетиков).

3) Проникновение в канал с наружной стороны аксональной мембраны (тетродотоксин и сакситоксин).

Побочные эффекты

• ЦНС - возбуждение, судороги, сменяемые угнетением сознания

• ССС - гипотензия, возможна даже остановка сердца, снижение тонуса сосудов; кокаин вызывает повышение АД.

• реакции гиперчувствительности

Для уменьшения риска проявления резорбтивного действия к растворам местных анестетиков добавляют вазоконстрикторы – адреналин или фенилэфрин.

Виды местной анестезии

• Поверхностная, или терминальная (бензокаин, ксилокаин, кокаин, дикаин) - нанесение на поверхность слизистой, раневую, язвенную поверхности.

• Инфильтрационная (прокаин, ксилокаин, бупивакаин) - послойное пропитывание тканей в области операции.

• Проводниковая (прокаин, ксилокаин, бупивакаин) - введение в ткань, окружающую нерв.

• Внутривенная региональная (ксилокаин).

• Спинномозговая (в СМ жидкость) и эпидуральная (в пространство над твердой оболочкой СМ) (бупивакаин).

• Внутрикостная

47. Эндогенные опиоиды, их виды. Опиоидные рецепторы, их участие в формировании фармакологических реакций на морфин. Агонисты и антагонисты опиоидных рецепторов

Существуют 3 основных семейства эндогенных опиоидов: эндорфины, энкефалины и динорфины. Они находятся в разных отделах центральной и периферической нервной системы и образуются из особых полипептидов-предшественников — препроопиомеланокортина, препроэнкефалина и препродинорфина, которые кодируются отдельными генами.

Опиоидные рецепторы

• Мю (μ1, μ2, μ3) MOR

Локализация: ГМ, СМ, периферические чувствительные нейроны, ЖКТ

Функция: спинальная и супраспинальная анальгезия, эйфория, угнетение дыхания, миоз, ослабление перистальтики ЖКТ, физическая зависимость.

• Дельта (δ1, δ2) DOR

Локализация: ГМ, периферические чувствительные нейроны

Функция: супраспинальная анальгезия, антидепрессантные эффекты, физическая зависимость,

• Каппа (κ1, κ2, κ3) KOR

Локализация: ГМ, СМ, периферические чувствительные нейроны

Функция: анальгезия, седация, миоз, угнетение выработки АДГ, дисфория

• Ноцицептиновый рецептор NOR (ORL1)

Локализация: ГМ, СМ

Функция: тревожность, депрессия, аппетит, развитие толерантности к μ-агонистам

Сопряжены с аденилатциклазой (Gi - ингибирование).

Эндогенные лиганды

Энкефалины - опиоидные пептиды, состоящие из 5 аминокислот

• Лей-энкефалин (Tyr-Gly-Phe-Leu): μ++, δ+++, κ+

• Мет-энкефалин (Tyr-Gly-Phe-Met): μ++, δ+++, κ+

• β-эндорфин - нейропептид, образованный из проопиомеланокортина (31АК): μ+++, δ+++, κ+

• Динорфин: μ+, δ+, κ+++

• Ноцицептин (орфанин FQ) - нейропептид (17АК): NOP+++

Механизм действия

1. Угнетение проведения болевых импульсов с первичных афферентных нейронов на вставочные на уровне СМ и ГМ.

2. Усиление тормозного влияния нисходящей антиноцицептивной системы (с участием А и НА)

3. Изменение эмоциональной оценки боли

При стимуляции опиоидных рецепторов ↓цАМФ, ↓проводимость Са каналов и ↑проводимость К каналов

Закрытие Са каналов на пресинаптической мембране - уменьшение выброса возбуждающих нейромедиаторов (глутаминовая кислота), Активация К каналов на постсинаптической мембране - гиперполяризация, уменьшение чувствительности нейрона к возбуждающим нейромедиаторам.

Метаболизм опиатов

75-85% морфина метаболизируется:

• N-деалкилированием

• О-деалкилированием

• О-метилированием

• Конъюгацией с глюкуроновой кислотой

Выделяется почками, 90% элиминируется в течение суток, но следы могут определяться в моче 48 ч.

Морфин и тучные клетки

Высвобождает гистамин из тучных клеток, вызывает повышение тонуса бронхов (бронхоспазм) и расширение артериол, зуд, гипотония

Особенность анальгезии и эйфории

Анальгезия - неполная, сохраняется чувство боли, но возникает безразличие, меняется эмоциональная окраска восприятия боли

Эйфория - седативная, в отличие от алкоголя

Сон - поверхностный, неглубобкий

Побочные эффекты

Тошнота, рвота, обстипация (запор), угнетение дыхания. Острая передозировка - кома и угнетение дыхания

Привыкание (уменьшение ответной реакции как результат продолжающейся или повторяющейся стимуляции

Зависимость (настоятельная потребность в постоянном или периодически возобновляемом приеме лекарственного препарата)

Применение

• Анальгетик при травмах, ожогах, заболеваниях, сопровождающихся сильными болями (инфаркт миокарда, злокачественные опухоли)

• Подготовка больных к хирургическим операциям и в послеоперационном периоде

• Профилактика болевого шока

48. Этиловый спирт. Его применение в медицине. Местное и резорбтивное действие этанола. Его влияние на ЦНС. Острое и хроническое отравление этанолом.

Алкоголь

Этиловый спирт - фармакопейный препарат, используется в концентрациях 95, 90, 70 и 40%

Применение:

• Антисептик

• Местное раздражающее

• Калоригенное

• Пеногасящее

• Антагонист метилового спирта

• Для настоек и экстрактов

Окисление этанола

В печени

1. Под действием алкогольдегидрогеназы и ацетальдегиддегидрогеназы до уксусной кислоты

2. Под действием алкогольоксидазы (цитохром Р450)

3. Окисление каталазой с использованием перекиси водорода (2%)

Ацетальдегид - токсичный метаболит

Местное действие

• Раздражающее - возбуждение чувствительных нервных окончаний молекулами спирта (жжение, гиперемия). Применяют 20-40% раствор для согревающих компрессов, растирания при обморожениях

• Местное анестезирующее - потеря чувствительности после раздражения (при ожогах)

• Вяжущее - из-за дегидратации белков эпителия кожи (96% для профилактики пролежней и предупреждения образования пузырей при ожогах)

• Бактерицидное - из-за дегидратации и денатурации белков бактерий (в водной среде 96% - стерилизация инструментов; в белковой 70% - обработка рук и операционного поля)

Рефлекторное действие

• Отвлекающее и обезболивающее - сегментарные трофические рефлексы из-за раздражения чувствительных окончаний кожи (20%-40% -согревающие компрессы при бронхите, радикулите, капли в ухо при отите)

• Внутрь до 20% - повышение секреции НCL

• Внутрь малые концентрации - учащение дыхания, тахикардия, колебания АД

• Внутрь большие концентрации - угнетение дыхания, брадикардия, артериальная гипотензия, рвота, пилороспазм

Резорбтивное действие на ЦНС

• Резорбтивное действие спирта этилового направлено в основном на ЦНС. Он оказывает на нее угнетающее влияние, усиливающееся с увеличением концентрации спирта этилового в крови и тканях мозга. Проявляется это в виде 3 основных стадий: 1) стадии возбуждения; 2) стадии наркоза; 3) агональной стадии.

• Стадия возбуждения является результатом угнетения тормозных механизмов мозга. Она обычно хорошо выражена и продолжительна. Возникает эйфория, повышается настроение, человек становится чрезмерно общительным, говорливым. Психомоторные реакции при этом нарушены, резко страдают поведение человека, самоконтроль, адекватная оценка окружающей обстановки; работоспособность понижена.

• При повышении в крови концентрации спирта этилового наступают анальгезия, сонливость, затем нарушается сознание. Угнетаются спинальные рефлексы. Наступает стадия наркоза, которая, однако, непродолжительна и вскоре переходит в агональную стадию. Небольшая наркотическая широта, а также выраженная стадия возбуждения не позволяют использовать спирт этиловый в качестве средства для наркоза.

• Небольшие дозы - стадия возбуждения (подавление тормозящих систем ГМ): эйфория, снижение самоконтроля и адекватной оценки окружающей обстановки. Повышение концентрации в крови - стадия наркоза: анальгезия, сонливость, нарушение сознания. Передозировка - смерть от угнетения дыхательного центра.

• Повышает теплоотдачу (центр теплорегуляции, расширение сосудов)

• Мочегонное - снижение продукции АДГ и увеличение диуреза

• Индукция микросомальных ферментов печени, возрастание скорости метаболизма спирта (привыкание)

• Психическая и физическая зависимость

Острое отравление этанолом

Отсутствие сознания, расслабление скелетных мышц, потеря чувствительности, редкое дыхание, понижение температуры

Смерть от остановки дыхательного центра или резкого угнетения ССС

Помощь: промывание желудка, аналептики (для возбуждения дыхательного центра) - кофеин, камфора, эфедрин, ИВЛ

Терапия алкоголизма

Основана на приеме ЛС, блокирующих альдегидДГ (Тетурам, Лидевин, Эспераль, Колме, Дисульфирам)

Накопление уксусного альдегида вызывает интоксикацию, чувство страха смерти, боли в области сердца, головная боль, гипотензия, тошнота, рвота - заставляет отказаться от алкоголя. Сенсибилизирующее влияние тетурама сохраняется 14 дней, вызывая отрицательный рефлекс.

Излечиваются 3-8%, у 50% в первые три месяца рецидив.

Отравление метанолом

Не используется в медицине.

Хорошо всасывается в ЖКТ, метаболизируется в печени алкогольДГ до формальдегида (токсичный): угнетение ЦНС, метаболический ацидоз, поражение паренхиматозных органов, сетчатки глаза, зрительного нерва. Летальная доза - 100 мл.

Специфическая терапия: 30% р-р этанола по 50 мл в день через 3 часа 4 раза в день (этиловый спирт подвергается метаболизму, а метанол выводится неизменным).

49. Наркозные средства. Клеточный и молекулярный механизмы действия наркозных средств. -

Наркоз - обратимое угнетение функций ЦНС, сопровождающееся потерей сознания, утратой чувствительности, (в т.ч. болевой), угнетением соматических и вегетативных рефлексов, снижением мышечного тонуса. Используется при хирургических операциях.

Характеристики

• Быстрота наступления наркоза без выраженного возбуждения

• Достаточная глубина

• Хорошая управляемость глубиной

• Быстрый и без последствий выход

• Достаточная широта наркотического действия - диапазон между концентрацией, вызывающей достаточную глубину и минимальной токсической, вызывающей угнетение дыхательного центра

• Не вызывают раздражения тканей в месте введения

• Минимальные побочные эффекты

• Не взрывоопасные

Применяют комбинации ЛС для уменьшения их количества и нежелательных эффектов.

Классификация

1. Для ингаляционного наркоза:

• Летучие жидкости - галотан (фтороран), энфлуран (энтран), изофлуран (форан), севофлуран, диэтиловый эфир

• Газы - азота закись

+ легко управлять

1. Для неингаляционного наркоза:

Тиопентал-натрий, пропофол (деприван), кетамин (калипсол) - не вызывает хирургический наркоз, пропанидид (сомбревин), этомидат

• Сложно вывести

Механизм: большинство д как неспецифические, которые, растворяясь в мембарне, угнетают проведение синапса: постсинапт мембр и пресинапт мембр. Доказывается тем, что у больш инертных средств корреляция между спос раств в липидах и силой наркозного д (правило Овертона-Мейера). Любое в-в может стать наркозным при достиж опред конц.

Правило Мейера-Овертона предсказывает постоянное повышение анестезирующей активности н-алканолов с увеличением длины цепи. До 12 атомов углерода, далее акт падает. Предположение: нельзя рассм белки и липиды отдельно. В-во может заполнить изоформ канал в белке, оно действ, если не может залезть в карман, то действовать не может.

ЛС для ингаляционного наркоза

Понижают спонтанную и вызванную активность нейронов ГМ.

Чувствительность отделов ГМ

• От синапсов ретикулярной формации и коры до дыхательного и сосудодвигательного центра (уменьшается).

• Высокая восприимчивость нейронов желатинозной субстанции СМ - причина анальгезии.

• Большая устойчивость нейронов подкорковых структур позволяет сохранить основные параметры ЖД организма при угнетении коры.

Стадии действия

1. Анальгезии - снижается болевая чувствительность, постепенное угнетение сознания. Частота дыхания, пульс, АД не изменены. К концу развивается выраженная анальгезия и амнезия.

1. Возбуждения - утрачивается сознание, развивается речевое и двигательное возбуждение (немотивированные движения). Дыхание нерегулярное, тахикардия, расширение зрачков, усиление кашлевого и рвотного рефлекса. СМ рефлексы и мышечный тонус повышен. Объясняется угнетением коры ГМ, уменьшением ее тормозного влияния на нижележащие центры, при этом повышается активность подкорковых структур (среднего мозга).

1. Хирургического наркоза - в начале нормализация дыхания, нет признаков возбуждения, снижение мышечного тонусы, угнетение безусловных рефлексов. Сознание и болевая чувствительность отсутствуют. Зрачки сужены, АД стабилизируется, в стадии глубокого наркоза возможны аритмии и снижение АД:

   • Поверхностный

   • Легкий

   • Глубокий

   • Сверхглубокий

1. Восстановления - при прекращении введения ЛП. Восстанавливаются функции ЦНС, обратное их появление. При передозировке развивается агональная стадия (угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров).

ЛС

Активность очень высока - вводят с помощью специальных аппаратов, позволяющих точно дозировать ЛС. Пары вводятся через интубационную трубку, введенную в трахею.

Преимущества - высокая управляемость (легко всасываются и быстро выделяются).

Галотан

Относится к фторсодержащим алифатическим

Разлагается под действием света - выпускается во флаконах из темного стекла.

При смешивании с воздухом не горит и не взрывается.

Побочные эффекты:

• снижает сократимость миокарда,

• вызывает брадикардию (результат стимуляции центра блуждающего нерва). АД снижается (угнетение сосудодвигательного центра, симпатических ганглиев (ганглиоблокирующее действие), прямое миотропное воздействие на стенки сосудов);

• сенсибилизирует миокард к А и НА: введение этих препаратов вызывает нарушения сердечного ритма (при необходимости повышения АД применяют фенилэфрин);

• потенцирует гипотензивное действие ганглиоблокаторов, В-адреноблокаторов, диазоксида и диуретиков.

• Гепатотоксическое действие (связано с образованием токсичных метаболитов ), нефротоксическое

Энфлуран

Менее активен. Наркоз наступает быстрее и характеризуется более выраженной миорелаксацией. В меньшей степени сенсибилизирует миокард к адреналину и норадреналину (меньше опасность возникновения аритмий), снижен риск гепатотоксического и нефротоксического эффектов.

Изофлуран

Является изомером энфлурана, менее токсичен не провоцирует развитие аритмий, не обладает гепатотоксическими и нефротоксическими свойствами.

Севофлуран

Действует быстро, характеризуется легкой управляемостью и быстрым выходом из наркоза, практически не оказывает отрицательного действия на функцию внутренних органов, мало влияет на сердечно-сосудистую систему и дыхание.

Диэтиловый эфир (эфир для наркоза)

Обладает высокой активностью и большой наркотической широтой. Вызывает выраженную анальгезию и миорелаксацию, но при его применении возникает большое количество нежелательных эффектов.

Наркоз развивается медленно; выражена длительная стадия возбуждения, характерен медленный выход из наркоза (30 мин). Для полного восстановления функций ГМ после наркоза необходимо несколько часов. Раздражает дыхательные пути, в связи с чем усиливает секрецию слюнных и бронхиальных желез, возможны рефлекторное угнетение дыхания и частоты сердечных сокращений, рвота. Пары легко воспламеняются и образуют с воздухом взрывоопасные смеси. Применяется крайне редко.

Азота закись (N2O)

Бесцветный газ без запаха. Не горит и не взрывается, однако поддерживает горение и с парами эфира образует взрывоопасные смеси.

Обладает низкой наркотической активностью и может вызывать стадию хирургического наркоза только в гипербарических условиях.

Применение: для обезболивания кратковременных операций в стоматологии, гинекологии, обезболивания родов, купирования болей при инфаркте миокарда и острой коронарной недостаточности, остром панкреатите.

Не метаболизируется в организме, выводится практически полностью через легкие.

Побочные эффекты при кратковременном применении практически отсутствуют, при длительных ингаляциях возможно развитие лейкопении, мегалобластической анемии, нейропатии. Эти эффекты связаны с окислением кобальта в молекуле витамина В12, под действием закиси азота, что приводит к недостаточности витамина.

При комбинировании со средствами, используемыми в анестезиологической практике (наркотические анальгетики, нейролептики), возможно снижение АД и сердечного выброса.

ЛС для неингаляционного наркоза

Вводятся внутривенно, реже - ректально.

Преимущества: имеют латентный период короче, чем ингаляционные общие анестетики, для использования не нужна сложная и дорогостоящая аппаратура, нет необходимости очистки воздуха от выдыхаемого ингаляционного анестетика, протекает практически без стадии возбуждения, легко проникают в ГМ (высокая липофильность).

Недостатки: низкая управляемость

Группы

• Кратковременного действия (до 15 мин) - пропанидид, пропофол, этомидат, кетамин.

• Средней продолжительности действия (20 - 30 мин) - тиопентал-натрий, гексенал.

• Длительного действия (60 мин и более) - натрия оксибутират.

Пропанидид

После внутривенного введения наркоз наступает через 20-40 с без стадии возбуждения и продолжается 3-4 мин (быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови).

Применение: для вводного наркоза (без стадии возбуждения), для кратковременного наркоза при биопсии, вправлении вывихов, удалении зубов.

Побочные эффекты: кратковременная гипервентиляция с последующим угнетением дыхания (апноэ продолжительностью 10- 30 с), возможны тахикардия и снижение АД, вначале у некоторых возникают мышечные подергивания, оказывает некоторое раздражающее действие (болевые ощущения по ходу вены), возможны аллергические реакции.

Пропофол (2,6-диизопропилфенол)

Вводится внутривенно в виде эмульсии.

Быстрое развитие наркоза (через 30-40 с)

Применение: вводят дробно или капельно для введения в наркоз или поддержания наркоза в комбинации со средствами для ингаляционного наркоза. Лишен анальгетических свойств, поэтому часто комбинируют с наркотическими анальгетиками. Применяют как седативное средство (в дозах, в 2-5 раз меньших, чем наркотические) при кратковременных хирургических манипуляциях, искусственной вентиляции легких.

Побочные эффекты - вызывает брадикардию, снижает артериальное давление, отрицательное инотропное действие,

возможна болезненность по ходу вены, реже возникают флебиты или тромбозы, аллергические реакции.

Этомидат

Относится к группе карбоксилированных имидазолов.

Используется для вводного или сбалансированного наркоза. Является активным средством для наркоза ультракороткого действия ( 3-5 мин), не обладает анальгетической активностью (комбинируют с наркотическими анальгетиками). При внутривенном введении вызывает потерю сознания в течение 5 мин, сопровождается понижением АД.

Побочные эффекты: во время наркоза возможны спонтанные мышечные сокращения, в послеоперационном периоде часто возникает рвота, особенно при комбинированном применении с наркотическими анальгетиками, угнетает стероидогенез в коре надпочечников (снижение уровня гидрокортизона и альдостерона в плазме крови)

Длительное введение может привести к недостаточности коры надпочечников (гипотензии, нарушению электролитного баланса, олигурии).

Кетамин (арилциклогексиламин)

Производное фенциклидина.

Вызывает «диссоциативную анестезию», обусловленную тем что угнетает одни структуры мозга и не влияет на другие. При введении кетамина возникает выраженная анальгезия, легкий снотворный эффект, амнезия (потеря памяти) с сохранением самостоятельного дыхания, мышечного тонуса, гортанного, глоточного и кашлевого рефлексов; сознание утрачивается лишь частично. Стадию хирургического наркоза не вызывает.

Обладает высокой липофильностью (легко проникает в мозг, центральное действие развивается в течение 30-60 с после внутривенного введения, длительность действия 5-10 мин). Препарат также вводят внутримышечно. При внутримышечном введении действие наступает через 2-6 мин и продолжается 15-30 мин.

Механизм действия: блокада NMDA-рецепторов нейронов головного мозга, вследствие чего устраняется возбуждающее действие глутамата на определенные структуры ЦНС.

Применение: для вводного наркоза и самостоятельно для обезболивания при кратковременных болезненных процедурах (в частности, при обработке ожоговой поверхности). Кетамин

Побочные эффекты: увеличивает ЧСС (только кетамин!), сердечный выброс и повышает АД (связано со стимуляцией симпатической иннервации и нарушением обратного нейронального захвата норадреналина); кошмарные сновидения, психомоторное возбуждение, галлюцинации (устраняются диазепамом).

Тиопентал-натрий

Производное барбитуровой кислоты.

Механизм действия: обусловлен взаимодействием тиопентал-натрия с комплексом ГАМК-рецептор-.хлорный канал и усилением действия эндогенной ГАМК. Взаимодействуя со специфическими местами связывания (барбитуратными рецепторами) на ГАМК,-рецепторном комплексе, тиопентал вызывает изменение конформации ГАМК,-рецептора, при этом повышается чувствительность рецептора к ГАМК, что приводит к более длительной активации хлорных каналов (гиперполяризация мембраны нейрона).

Высокая наркотическая активность и быстрое развитие наркотического действия. Быстро проникает в ткани мозга (высокая липофильность), через 1 мин после внутривенного введения вызывает наркоз без стадии возбуждения. Длительность наркоза после однократного введения - 15-25 мин. После выхода из наркоза развивается продолжительный посленаркозный сон (тиопентал-натрий накапливается в жировой ткани, при этом его концентрация в тканях мозга снижается - определяет небольшую продолжительность действия препарата; последующее медленное выделение вещества из жировой ткани в кровь определяет способность вызывать посленаркозный сон).

Применение: для наркоза при кратковременных хирургических вмешательствах, для купирования психомоторного возбуждения и судорожных припадков, для вводного наркоза

Необходимо вводить медленно, так как при быстром введении возможно угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров (вплоть до развития апноэ и коллапса).

Метаболизм тиопентал-натрия значительно длительнее, чем его перераспределение. Противопоказан при нарушениях функции печени и почек (значительно увеличиваются продолжительность действия и токсичность тиопентал-натрия).

Натрия оксибутират

По химическому строению и свойствам близок ГАМК

В малых дозах оказывает седативное и мышечнорасслабляющее действие, а в больших вызывает сон и наркоз. Наркотическая активность ниже, чем у тиопентал-натрия. Медленно проникает в мозг (наркотическое действие развивается медленно). Не вызывает стадию возбуждения. Длительность наркотического эффекта после однократного применения составляет 2-4 ч. Характерна выраженная миорелаксация. Повышает устойчивость организма к гипоксии.

Применяют: внутривенно, ректально и внутрь для вводного и базисного наркоза, для купирования психического возбуждения, профилактики и лечения гипоксического отека мозга и эклампсии.

50. Снотворные средства. Механизм из действия на ЦНС. Механизм барбитуратной индукции метаболизма лекарственных веществ.

Снотворные средства вызывают сон, близкий к физиологическому, ускоряют его наступление, нормализуют глубину и длительность. Они относятся к препаратам, угнетающим центральную нервную систему, по характеру близки к наркозным средствам, но менее активны, вводят их в основном внутрь, и эффект развивается медленно. В малых дозах снотворные действуют успокаивающе, в средних дают снотворный эффект, а в больших - наркозный и могут вызвать паралич дыхательного центра.

По химическому строению снотворные делят на производные барбитуровой кислоты (барбитураты), бензодиазепина и препараты разного химического строения. Долгое время основными средствами этой группы были барбитураты (снотворные с наркотическим действием).

Барбитураты плохо растворимы в воде, хорошо растворяются их натриевые соли. Механизм угнетающего действия на центральную нервную систему связан с их влиянием на барбитуратные рецепторы, входящие в комплекс ГАМК-рецептора (барбитурат - бензодиазепин - ГАМК-рецепторный комплекс). Стимуляция барбитуратных рецепторов повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к действию синаптической g-аминомасляной кислоты, являющейся основным тормозным нейромедиатором, что приводит к угнетению синаптической передачи в различных отделах центральной нервной системы. Основным недостатком барбитуратов является подавление быстрой фазы сна и, следовательно, нарушение его нормальной структуры. Барбитураты делятся на группы в зависимости от скорости наступления эффекта и его продолжительности. Препараты длительного действия - барбитал, фенобарбитал, средней продолжительности - этаминал-натрия и короткого действия циклобарбитал ;

Снотворные средства, производные бензодиазепина. В качестве снотворных используют нитразепам (радедорм, эуноктин), диазепам (сибазон, седуксен) , оксазепам (нозепам, тазепам), феназепам, мидазолам (дормикум). Механизм действия препаратов сводится к возбуждению бензодиазепиновых рецепторов, которые связаны с рецепторами ГАМК: активация последних приводит к длительному открытию хлорных каналов в мембранах нейронов и повышению уровня ионов хлора в цитоплазме, что способствует торможению синаптической передачи. Снотворный эффект обусловлен влиянием препаратов на бензодиазепиновые рецепторы лимбической системы и в меньшей степени - ретикулярной формации.

51. Анксиолитические средства. Их классификация, механизм действия и фармакологические свойства.

Анксиолитические средства (транквилизаторы)

Основное фармакологическое свойство - анксиолитическое действие (способность устранять беспокойство, страх, тревогу)

Признаки избыточной тревоги

• Жалобы больного

• Соматические и вегетативные нарушения: двигательное возбуждение, тахикардия, потливость, слезливость, расстройства пищеварения, сна

• Нарушение нормальной жизнедеятельности

Типы тревоги

1. Фобическая - вызывают специфические обстоятельства (боязнь открытого пространства, социальные контакты)

2. Панические расстройства - сопровождение страха вегетативными реакциями (тахикардия, потливость, боль в груди, удушье, тремор)

Классификация транквилизаторов

• Бензодиазепины - хлордиазепоксид (элениум), диазепам (реланиум), нозепам, мезапам, оксазепам, феназепам

• 5-НТ1А-агонисты (производные азаспиродекандиона) - буспирон, ипсаперон, гепирон

• β-адреноблокаторы - пропанолол, окспренолол

• Различного строения - мепротан, амизил, мебикар, триоксазин, оксилидин, грандаксин,

• Пустырник, валериана, зверобой

Бензодиазепины (БД)

Механизм действия

Положительная модуляция активности ГАМК-А рецепторов через БД рецепторный участок (БД рецептор), выражающаяся в увеличении частоты открытия хлорных каналов (барбитураты увеличивают длительность открытия), гиперполяризации мембраны и торможения нейрональной активности.

Эндогенные лиганды БД-рецепторов

• Ингибитор связывания диазепама - белок, мм 10 кД, прочно связывается с рецептором, является антагонистом, конвульсант

• Метаболиты гестагенов и андрогенов

• Сами БД

Антагонист БД-рецепторов

Флумазенил

Фармакологические свойства БД

• Анксиолитическое действие

• Седативный, снотворный в больших дозах эффект

• Снижение мышечного тонуса и нарушение координации - миорелаксирующее (угнетение спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспинальной регуляции)

• Противосудорожное (подавление эпилептогенной активности из-за усиления влияния ГАМК)

• Усиливают действие наркозных средств, анестетиков, анальгетиков

• Способны вызывать эйфорию

• Не угнетают дыхательный центр

Периферические эффекты отстутствуют (на периферических рецепторах отсустствуют изоформы ГАМК-субъединиц, которые связываются с БД)

Побочные эффекты БД

1. Вялость, сонливость, снижение быстроты и точности психической и физической реакции

2. Снижение кратковременной памяти

3. При длительном применении - зависимость (особенно у молодых), синдром отмены более выражен у короткодействующих БД

4. Длительное применение - импотенция

5. Потенциируют действие алкоголя

6. Совместно с седативными средствами могут привести к угнетению дыхательного центра

Применение БД

• Неврозы и неврозоподобные состояния

• Премедикация в анестезиологии (в сочетании с наркотическими анальгетиками и другими средствами)

• Предупреждение и снятие судрог

• Спастические состояния скелетных мышц

• Абстиненция при алкоголизме

Бензодиазепины различаются продолжительностью действия

5-НТ1А-агонисты

Механизм действия

Действуя пресинаптически, уменьшают выделение нейромедиаторов.

Ингибируют активность адренергических нейронов голубого пятна (продолговатый мозг).

• Не обладают седативным действием

• Не вызывают двигательной дискоординации

• Не вызывают зависимости

• Терапевтическое действие проявляется через несколько дней-недель приема

• Малоэффективны при панических приступах

β-адреноблокаторы

Эффективны при панических расстройствах

Производные других химических групп

Оксилидин не обладает миорелаксирующим свойством, умеренно блокирует ганглии и адренорецепторы (гипотензивное действие)

Применяется при ГПБ и расстройствах мозгового кровообращения.

Мебикар - умеренная транквилизирующая активность, не вызывает миорелаксирующее действие.

Применяется как дневной транквилизатор.

52. Нейролептики. Их механизм действия и фармакологические свойства.

Антипсихотические средства (нейролептики)

Основное фармакологическое свойство - антипсихотическое действие (способность устранять продуктивную симптоматику психозов)

Симптомы психозов

• Дефекты рассудочной деятельности (бредовые идеи, неадекватность поведения)

• Грубые сдвиги в мотивационно-эмоциональной сфере (тревога, страх, агрессивность, патология сексуального поведения, нарушение пищевой мотивации)

• Нарушения восприятия (галлюцинации - тактильные, слуховые, зрительные)

• Двигательные нарушения (активация двигательной функции (стереотипия) или ее заторможенность (кататония)

Типы психозов

1. Шизофрения

2. Аффективные расстройства (депрессия, мании)

3. Органические психозы (расстройства мышления, связанные с повреждениями мозга)

4. Алкогольный психоз

5. Старческий психоз

Позитивные симптомы шизофрении

• Бред (параноидальный)

• Галлюцинации (обычно звуковые, носят нравоучительный характер)

• Расстройства мышления (бурные потоки мыслей, иррациональные заключения)

Негативные симптомы шизофрении

• Отказ от социальных контактов

• Ангедония (снижение способности испытывать удовольствие)

• Неадекватность (преувеличение) эмоционального ответа

Возможные причины шизофрении: гиперактивность дофаминергических структур ГМ (преимущественно D2 и D4 мезолимбической системы), реципрокные отношения серотонинергических структур с дофаминовой системой.

Метаболизм дофамина

Распределение дофаминергических нейронов в ЦНС

1. Нигростриатная система (75%) (из компактной части черной субстанции в хвостатое ядро и скорлупу)

2. Мезолимбическая (из вентральной тегментальной области, которая расположена в среднем мозге , в вентральное полосатое тело) и мезокортикальная (из вентральной тегментальной области в префронтальную кору) системы

3. Туберогипофизарная система (из дугообразного ядра ( «инфундибулярное ядро») гипоталамуса в гипофиз)

Рецепторы дофамина

D1, D5 - ↑цАМФ

Агонисты: апоморфин, бромокриптин

D2, D3, D4 - ↓цАМФ

Антагонисты: нейролептики

Функции дофаминергических структур в ЦНС

Классификация нейролептиков

• Фенотиазины

а) алифатические производные - Промазин, хлорпромазин

б) пиперидиновые производные - Перициазин, тиоридазин, пипотиазин

в) пиперазиновые производные - Метеразин, трифтазин, этаперазин

• Тиоксантены - Хлорпротиксен

• Бутифенолы - Галоперидол, дроперидол, трифлуперидол

• Производные индола - Резерпин (самый старый)

• «Нетипичные» трициклические нейролептики - Клозапин, сульпирид, рисперидон, оланзапин

Механизм действия фенотиазиновых нейролептиков

Блокада:

• D2

• α-адренорецепторы

• М-ХР

• Н1-гистаминовые рецепторы

• 5НТ2-серотониновые рецепторы

Фармакологические свойства (на примере хлорпромазина)

Пиперазиновые производные

Трифлуоперазин, перфеназин - более выраженное действие на продуктивную симптоматику психозов, противорвотное

Флуфеназин - сильное антипсихотическое меньше выражено седативное и влияние на АД

Флуфеназин-деканоат - пролонгированное действие

Пиперидиновые производные

Умеренная антипсихотическая активность и слабо выраженная способность вызывать экстрапирамидные расстройства и нейроэндокринные побочные эффекты.

Бутифенолы

В 50-100 раз больше выражена антипсихотическая активность, чем у фенотиазиновых, оказывают седативное и противорвотное действие, не блокируют холинорецепторы и слабо периферические α-адренорецепторы. Практически не вызывают снижения АД.

Производные тиоксантена

Отличаются наличием слабой антидепрессивной активности.

"Атипичные нейролептики"

В меньшей степени вызывают двигательные экстрапирамидные нарушения, так как помимо блокады D2 блокируют ,D1 ,Н1, альфа-адренорецепторы 5НТ2 в нигростриатной и тубероинфундибулярной системе, реципрокно повышая дофаминовую активность и уменьшая побочные эффекты. Способны устранять позитивные и негативные симптомы шизофрении. Бывают эффективны, когда не эффективны "классические".

Применение нейролептиков

• Лечение шизофрении и купирование острых психозов

• Противорвотные (фенотиазины)

• Лечение хореи Хантингтона (галоперидол)

• Нейролептаналгезия (фентанил + дроперидол)

Побочные эффекты:

• Экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм)

• Острая дистония

• Поздняя дискинезия при длительном применении

• Злокачественный нейролептический синдром

• Сонливость

• Дезориентация

• Ортостатическая гипотензия

• Нейроэндокринные нарушения

• Атропиноподобные эффекты

53. Антидепрессанты. Механизм их действия и фармакологические свойства.

Антидепрессанты

Применяются для лечения аффективных расстройств - расстройств эмоциональной сферы (депрессий)

Основное свойство - антидепрессивное (тимолептическое)

Развитие депрессии связано со снижением в ЦНС серотонина, НА, дофамина и снижением чувствительности рецепторов к ним.

Эмоциональные симптомы депрессии

• Апатия, страдания и пессимизм

• Низкая самооценка: чувство вины, несоответствия, уродства

• Нерешительность, отсутствие мотивации действий

Биологические симптомы депрессии

• Затрудненные мышление и действия

• Снижение либидо

• Нарушения сна и потеря аппетита

Серотонин в ЦНС

Синтезируется из триптофана, ядра локализуются в ядрах шва (передняя часть продолговатого мозга), проецируются в кору, мозжечок, спинной мозг, лимбическая система

В ЦНС находится 0,1 мг серотонина

Функции серотонина в ЦНС

• Сон, бодрствование, настроение

• Контроль активности мотонейронов

• Контроль чувствительной проводимости (ингибирует проведение болевых импульсов на уровне головного и спинного мозга; стимулирует или подавляет эффект морфина)

• Контроль температуры тела (повышает)

• Контроль секреции гормонов гипофиза

МАО

Субстрат ФАД

Ингибирование: нарушает связь с ФАД

Субстратами для МАО-А являются адреналин, норадреналин, серотонин, гистамин, а также многие фенилэтиламиновые и триптаминовые ПАВ. Субстратами МАО-Б являются фенилэтиламин и дофамин.

Оба типа моноаминоксидаз находятся во внешней мембране митохондрий многих клеток организма. МАО-А локализована главным образом в клетках печени, желудочно-кишечном тракте и плаценте. МАО-Б присутствует в тромбоцитах. Оба типа в большом количестве могут быть найдены в нервной ткани: в нейронах и астроглии.

Классификация антидепрессантов

1. Ингибиторы МАО:

   • Неселективные (МАО А и МАО В) - фенелзин, транилципромин

   • селективные (МАО А) - моклобемид, хлоргилин

1. Ингибиторы обратного захвата серотонина:

   • неселективные (трициклические антидепрессанты) - имипрамин, амитриптилин

   • селективные - флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин

2. "Атипичные" антидепрессанты:

   • ингибирующие обратный захват норадреналина - номифензин

   • ингибирующие обратный захват дофамина и норадреналина - мапротилин

   • не влияющие на обратный захват моноаминов (блокируют пресинаптические альфа-2 рецепторы и влияют на выброс КА) - миансерин, тразодон

Фармакологические свойства ингибиторов МАО

• Антидепрессивное

• Психостимулирующее

• Гипотензивное

• Коронаролитическое

• Анальгезирующее (серотонин ингибирует болевой импульс)

• Потенциируют действие нейротропных и пр. ЛВ

Неселективные МАО

нельзя применять с симпатомиметиками (усиливает прессорный эффект из-за накопления НА), ТЦА, наркозными средствами, сыром, вином, бананами (содержат тирамин, в сочетании с ингибиторами МАО приводит в гипертензивному кризу)

Трициклические антидепрессанты

По химической структуре похожи на нейролептики фенотиазинового ряда

Механизм действия ТЦА

• Блокируют обратный захват моноаминов: серотонина > НА > дофамина

• Некоторые усиливают выброс НА вследствие блокады пресинаптических α2

• Блокируют м-ХР, Н2- и 5НТ2-

Фармакологические свойства ТЦА

• Антидепрессивное

• Седативное (блокада М-, Н2-, 5НТ2-)

• М-ХР блокирующее

• Снижение АД

• Анорексигенное (флуоксетин)

• Тахикардия и аритмии

• При длительном применении психическая и физическая зависимость

• Угнетают у здоровых ЦНС

Острое отравление ТЦА

ЦНС: возбуждение, бред, судороги, кома, угнетение дыхания, которые длятся несколько дней, прежде, чем начнется постепенное восстановление функций

Сердце: аритмии, предсердные и желудочковые экстрасистолы, возможно развитие фибрилляции желудочков, ортостатическая гипотензия

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

• Менее выражено м-хр-блокирующее действие

• Менее токсичны при передозировках

• Менее эффективны при глубоких депрессиях

В комбинации с ингибиторами МАО могут вызвать серотониновый синдром: тремор, гипертермия, коллапс - гибель

В комбинации с ТЦА ингибируют их метаболизм и повышают токсичность.

"Атипичные" антидепрессанты

• Менее выражены побочные эффекты (седативное действие, м-ХБ)

• Менее выражены признаки острой токсичности

• Быстрее наступает действие

• Эффективны у пациентов, не чувствительных к ТЦА и ингибиторам МАО

У здоровых людей вызывают эйфорию, повышение двигательной активности (ингибирование МАО), сонливость, усталость, понижение АД, атропиноподобное действие (ингибиторы обратного захвата)

54. Психостимуляторы. Их виды, механизмы действия и фармакологические свойства. Особенности фармакологических свойств кофеина. МАША

Психостимуляторы — группа психотропных препаратов, повышающих умственную и физическую работоспособность, улучшающих способность к восприятию внешних раздражителей (обостряют зрение, слух и др., ускоряют ответные реакции), повышающих настроение, снимающих усталость, взбадривающих и временно снижающих потребность во сне.

Психостимуляторы

Стимулируют психическую функцию у больных и здоровых людей

Классификация психостимуляторов

1. Психомоторные стимуляторы

• Фенилалкиламины - амфетамин (фенамин) и его аналоги

• Фенилалкилсиднонимины - мезокарб

• Метилксантины - кофеин, теофиллин, теобромин

1. Психометаболические стимуляторы

• Производные пирролидина (рацетамы) - пирацетам, анирацетам

• Производные и аналоги ГАМК - аминалон, пикамилон, фенибут

Фениалкиламины

• Амфетамин (фенамин)

• Амфетаминоподобные соединения: декстроамфетамин, метамфетамин, метилфенидат, метилендиоксиметамфетамин (МДМА)

Механизм действия амфетаминов

Стимуляция дофаминергических синапсов

Конкурентно ингибируют обратный захват и депонирование медиаторов-моноаминов, увеличивается выброс и угнетение обратного захвата: дофамина > НА > серотонина

В основе психостимулирующего действия амфетаминов лежит высвобождение норадреналина и дофамина из везикулярного пула пресинаптических нервных окончаний в ЦНС, а также торможение их обратного захвата. Амфетамины ингибируют катехол-о-метилтрансферазу — фермент, катализирующий распад катехоламинов в адренергических синапсах. Этими механизмами обусловлено не только психостимулирующее, но и периферическое адреномиметическое действие с различными вегетативными проявлениями (повышение АД, тахикардия, экстрасистолия и др.).

Фармакологические свойства амфетаминов

• Двигательная стимуляция

• Возбуждение и эйфория

• Стереотипное поведение

• Анорексия

• Симпатомиметическое действие (повышение АД и снижение моторики ЖКТ)

• Толерантность и зависимость

• При длительном применении - амфетаминовый психоз (снимается нейролептиками)

Мезокарб

Вытесняет НА (норадреналин) из везикул, ингибирует обратный захват и депонирование НА (в больших везикулах)

• В большей степени активирует адренергические процессы (метаболизм) в ЦНС, т.к.

• Менее выражен симпатомиметический эффект

• Действие развивается медленно, но более продолжительно

• Не вызывает эйфории и двигательного возбуждения

• Не вызывает резкого повышения АД

Метилксантины

Механизм действия ксантинов

• Ингибируют Р1-рецепторы пуринов (А1 и А2) Р1 (более чувствительны к аденозину, менее к АДФ, еще меньше к АТФ), Р2 ( чувствительность наоборот)

Пурины в организме - АДФ, аденозин

• В больших дозах ингибируют фосфодиэстеразу цАМФ, повышая цАМФ

Действуют только на уставших

Кофеин конкурентно тормозит активность фосфодиэстераз, способствуя внутриклеточному накоплению цАМФ и цГМФ и активации различных видов внутриклеточного обмена в ЦНС, сердце, гладкомышечных органах, жировой ткани, скелетных мышцах; стабилизирует передачу нервного возбуждения в дофаминергических, норадренергических и холинергических синапсах коры, гипоталамуса и продолговатого мозга. В механизме действия кофеина присутствует конкуренция за рецепторы с аденозином, ограничивающим распространение возбуждения в ЦНС.

Психометаболические стимуляторы (ноотропные средства)

Фармакологические свойства

• Стимулируют когнитивные функции (узнавание, обучение, память и пр.)

• Улучшают умственную деятельность

• Повышают устойчивость мозга к повреждающим факторам

Стимулируют метаболизм, так как ГАМК участвует в метаболизме (включается в цикл трикарбоновых кислот)

Механизм действия ноотропных средств

• Активация метаболизма нервной ткани

• Усиление скорости синтеза ДНК, РНК, белков

• Повышение скорости обмена нейромедиаторов

• Стимуляция АМРА-рецепторов глютаминовой кислоты (для рацематов)

55. Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства. Механизм их действия и фармакологические свойства. Маша

Ненаркотические анальгетики по своим фармакологическим свойствам существенно отличаются от анальгетиков группы морфина. Эти препараты по силе анальгетического действия значительно уступают наркотическим болеутоляющим средствам. Их эффект проявляется, главным образом, при болях воспалительного характера (артриты, миозиты, невралгии и др.).

Ненаркотические анальгетики не угнетают дыхания, не вызывают эйфории и лекарственной зависимости, не обладают снотворным эффектом, не влияют на кашлевой центр. У данной группы препаратов отчетливо проявляются противовоспалительный и жаропонижающий эффекты, которых нет у наркотических анальгетиков.

Достоинством этих препаратов является отсутствие наркотического эффекта, что дало основание широко применять их в амбулаторной практике.

Классифицируются ненаркотические анальгетики по химической структуре:

1. Производные салициловой кислоты: кислота ацетилсалициловая (аспирин), ацетилсалицилат лизина (ацелизин), натрия салицилат, метилсалицилат, салициламид.

2. Производные пиразолона: амидопирин, метамизол натрия (анальгин), фенилбутазон (бутадион).

3. Производные анилина: парацетамол.

4. Производные органических кислот: фенилпропионовой - ибупрофен, напроксен, кетопрофен; фенилуксусной - диклофенак натрия (ортофен, вольтарен); индолуксусной - индометацин (метиндол), сулиндак; антраниловой - мефенамовая кислота.

5. Оксикамы: пироксикам, теноксикам.

Некоторые ненаркотические анальгетики часто называют анальгетиками-антипиретиками, так как они имеют не только болеутоляющее, но и жаропонижающее действие. К ним относятся производные пиразолона (анальгин), салициловой кислоты (кислота ацетилсалициловая) и анилина (парацетамол, фенацетин). У этих препаратов слабо выражено противовоспалительное свойство.

Однако широкое применение в последнее время получили ненаркотические анальгетики, обладающие болеутоляющим, жаропонижающим, противовоспалительным и десенсибилизирующим эффектами. Эти препараты в результате выраженного противовоспалительного действия называются "нестероидные противовоспалительные средства" (НПВС). Они нашли не только применение как анальгезирующие и жаропонижающие средства, но и широко используются при лечении разных воспалительных заболеваний. К нестероидным противовоспалительным средствам относятся препараты, производные органических кислот (ибупрофен, диклофенак, индометацин, мефенамовая кислота); оксикамы (пироксикам), производные салициловой кислоты и некоторые препараты пиразолонового ряда (бутадион).

Механизм действия: НПВС, несмотря на различия химического строения, имеют общий механизм действия всех эффектов (болеутоляющего, противовоспалительного, жаропонижающего, десенсибилизирующего), в основе которого лежит угнетающее влияние на биосинтез простагландинов.

В процессе воспаления под влиянием различных повреждающих факторов (микробы, их токсины, ферменты лизосом, гормоны) активируется фосфолипаза A2, которая клеточных мембран освобождает арахидоновую кислоту. Последняя вовлекается в процесс метаболизма: циклооксигеназный и липоксигеназный. При участии циклооксигеназы из нее образуются циклические эндопероксиды, простагландины (ПГ), простациклины (при участии простациклинсинтетазы) и тромбоксаны (при участии тромбоксансинтетазы). Следует иметь в виду, что многие простагландины являются медиаторами воспаления и боли.

Под влиянием липоксигеназы арахидоновая кислота превращается в лейкотриены (ЛТ) - медиаторы аллергических реакций немедленного типа и медиаторы воспаления.

НПВС, блокируя циклооксигеназу, снижают образование простагландинов (E1, I2, F2a), тромбоксанов, в результате тормозится развитие воспаления, боли и снижается повышенная температура тела.

Противовоспалительный эффект препаратов в основном связан с подавлением экссудативной и пролиферативной фазы воспаления, на процесс альтерации они влияют мало. Однако при блокаде синтеза ПГ уменьшается образование свободных радикалов кислорода, повреждающих клеточные мембраны в очаге воспаления, и несколько снижается альтерация. Подавление экссудативной фазы в основном связано с блокадой циклооксигеназы, торможением синтеза простагландинов (ПГЕ2, ПГI2, ПГF2a), тромбоксана A2, это приводит к уменьшению гиперемии, отека, боли.

Анальгетический эффект препаратов тесно связан с их противовоспалительным действием, они, в основном, снижают боль, обусловленную воспалением. В результате подавления воспалительного процесса падает уровень простагландинов, особенно ПГE2 и ПГI2 (простациклин), принимающих участие в возникновении боли, способствующих отеку, повышающих чувствительность болевых рецепторов к брадикинину и гистамину - основным медиаторам боли.

По обезболивающей активности ненаркотические анальгетики существенно отличаются. Наиболее сильным анальгетическим действием обладают индометацин, диклофенак натрия (ортофен), ибупрофен, кетопрофен, напроксен, кислота мефенамовая. Несколько слабее действуют метамизол натрия (анальгин), парацетамол, ацетилсалициловая кислота. Препараты можно применять амбулаторно и длительно, так как они не вызывают психической и физической зависимости, не угнетают дыхания.

Жаропонижающий эффект препаратов проявляется только при повышенной температуре тела. При лихорадке пирогены стимулируют синтез ПГ в цереброспинальной жидкости. НПВС уменьшают содержание ПГ в спинномозговом пространстве и тормозят их активирующее влияние на клетки гипоталамуса, нормализуя состояние теплорегулирующих структур и способствуя увеличению теплоотдачи и усилению потоотделения.

56. Обезболивающие средства.

АНАЛЬГЕТИКИ

(ОБЕЗБОЛИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА) (АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА)

Эти средства избирательно снижают, подавляют болевую чувствительность, не влияя существенно на другие виды чувствительности и не нарушая сознания. Исходя из фармакодинамики соответствующих препаратов, современные обезболивающие средства подразделяют на 2 большие группы:

I-я - наркотические анальгетики или группа морфина:

1) обладают сильной анальгезизирующей активностью, позволяющей использвать их как выскокоэффективные болеутоляющие средства;

2) эти средства могут вызвать наркоманию, то есть пристрастие, лекарственную зависимость связанную с способом их влиянием на ЦНС, а также развитие болезненного состояния (абстиненции) у лиц с развившейся зависимостью;

3) при передозировке у больного развивается глубокий сон, переходящий последовательно в наркоз, кому и, наконец, заканчивающийся остановкой деятельности дыхательного центра. Поэтому они и получили свое название - наркотические анальгетики.

II-я группа средств - это ненаркотические анальгетики (смотри 55 вопрос)

Разберем I-ю группу средств, а именно препараты группы морфина или наркотические анальгетики.

Наркотические анальгетики оказывают выраженное угнетающее влияние на центральную нервную систему. В отличии от средств, угнетающих ЦНС неизбирательно, оно проявляется анальгетическим, умеренно снотворным, противокашлевым действием, угнетающим центры дыхания. Кроме того, большинство наркотических анальгетиков вызывает лекарственную (психическую и физическую) зависимость.

Наиболее ярким представителем данной группы средств, из-за которого эта группа и получила свое название, является МОРФИН.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА МОРФИНА

1. Действие морфина на ЦНС

1) Морфин прежде всего оказывает анальгетическое действие или обезболивающее

боль складывается из 2-х компонентов:

а) восприятие боли, зависящее от порога болевой чувствительности человека;

б) психическая, эмоциональная реакция на боль.

В этой связи важно то, что морфин резко угнетает оба компонента боли. Он повышает, во-первых, порог болевой чувствительности, снижая, таким образом, восприятие боли. Анальгетическое действие морфина сопровождается чувством благополучия (эйфории).

Во-вторых, морфин изменяет эмоциональную реакцию на боль. В терапевтических дозах он может даже не полностью устранять ощущения боли, но больные воспринимают ее как нечто постороннее.

Наркотические анальгетики воздействуют на опиатные рецепторы. В настоящее время выделяют 5 типов этих опиатных рецепторов: мю, дельта, каппа, сигма, эпсилон.

Именно с указанными опиатными рецепторами взаимодействуют в норме различные эндогенные (вырабатываемые в самом организме) пептиды, обладающие высокой анальгетической активностью. Эндогенные пептиды обладают очень высоким сродством к указанным опиатным рецепторам. Последние, как стало известно, расположены и функционируют в различных отделах ЦНС и в периферических тканях.

Эндогенных лигандов несколько, они все "ЭНДОРФИНЫ" (то есть эндогенные морфины). Основным эффектом, ролью, биологической функцией эндорфинов является торможение освобождения "нейромедиаторов боли" (в том числе и норадреналина, и ацетилхолина, допамина).

При возникновении болевых ощущений в норме стимулируется особая система энкефалинергических нейронов, так называемая антиноцицептивная (антиболевая) система, выделяются нейропептиды, что оказывает тормозное действие на болевую систему (ноцицептивную) нейронов. Конечным результатом действия эндогенных пептидов на опиатные рецепторы является повышение порога болевой чувствительности.

В случае недостаточности антиноцецептивной системы (антиболевой энкефалинергической), а это бывает при чрезмерно выраженном или длительном повреждающем воздействии, болевые ощущения приходится подавлять с помощью болеутоляющих средств - анальгетиков. Оказалось, что местом действия как эндогенных пептидов, так и экзогенных наркотических средств, являются одни и те же структуры, а именно опиатные рецепторы ноцицептивной (болевой) системы. В этом плане морфин и его аналоги являются агонистами опиатных рецепторов. Отдельные эндо- и экзогенные морфины воздействуют на разные опиатные рецепторы.

Таким образом, наркотические аналгетики, в частности морфин, играя роль эндогенных опиатных пептидов, являясь по-существу имитаторами действия эндогенных лигандов (эндорфинов и энкефалинов), повышают активность антиноцицептивной системы и усиливают тормозное ее влияние на систему боли.

57. Фармакология средств, влияющих на систему свертывания крови и систему фибринолиза. -

Свертываемость крови (гемостаз) - защитная биологическая реакция, в осуществлении которой принимает участие большое количество факторов свертывания, находящихся в плазме крови. форменных элементах и тканях. При кровотечении суживаются сосуды, активируется свертывание крови, образуется тромб, кровотечение останавливается. Чрезмерного тромбообразования не происходит, так как наряду с системой свертывания крови в организме функционирует противосвертывающая система (фибринолиз). При изменении активности тех или иных факторов нарушается динамическое равновесие между ними, что приводит к тяжелым последствиям: при повышении свертываемости крови возникают тромбозы и эмболии, при снижении - кровотечения.

Средства, влияющие на процесс свертывания крови, подразделяют на:

I. Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики):

1. Коагулянты.

2. Ингибиторы фибринолиза

3. антагонисты гепарина.

II. Средства, препятствующие гемокоагуляции (антитромботические средства):

1. Антикоагулянты.

2. Активаторы фибринолиза.

3. Ингибиторы агрегации тромбоцитов (антиагреганты).

Реакция гемостаза на повреждение

Классификация

1. Коагулянты

Это средства, которые способствуют коагуляционному гемостазу. Их разделяют по механизму действия на препараты прямого и непрямого действия.

а) Коагулянты прямого действия – это эндогенные (природные) факторы системы свертывания крови, которые принимают непосредственное участие в процессе коагуляции. Действуют они и в организме, и в пробирке.

Фибриноген – Fibrinogenum

Является составной частью крови. Переход фибриногена в фибрин под влиянием тромбина обеспечивает образование сгустка. Получают его из крови доноров.

Показания к применению – для остановки кровотечений, которые сопровождаются гипо- и афибриногенемией, при массивной кровопотере, преждевременной отслойке плаценты, лучевой болезни, заболеваниях печени.

Тромбин – Thrombinum

Является компонентом свертывающей системы крови, образуется в органищме из протромбина после активации его тромбопластином. Получают из плазмы крови доноров. Используют только местно при кровотечениях из паренхиматозных органов, при черепно-мозговых операциях, операциях на печени, почках, легких, полостях, костях, при болезни Верльгофа, апластической анемии.

Тромбин асептически растворяют на физрастворе, которым пропитывают тампон или губку, которые накладывают на рану.

б) Коагулянты непрямого действия

Они не сами повышают свертывание крови, а стимулируют в печени синтез эндогенных (природных) факторов свертывания – протромбина (II фактор), фибриногена (I фактор), акцелерина (V-VI), проконвертина (VII), фактора Кристмаса (IX), Стюарта-Прауэра (X). Они действуют только в организме, действуют медленно, через 12-18 часов. Они представляют собой препараты витамина К (антигеморрагического, или коагуляционного).

Витамин К2 – синтезируется флорой тонкого кишечника, в печени. Для его всасывания необходима желчь. При гиповитаминозе К развивается гипопротромбинемия и геморрагические явления. Это бывает при обтурационных желтухах, гепатитах, циррозах печени, нарушении всасывания жиров, при диарее, колитах, болезнях поджелудочной железы.

Викасол – Vicasolum

Это водорастворимый аналог витамина К, или вит. К₃

Антифибринолитики

Аминокапроновая к-та, аминометилбензойная к-та.

Ингибиторы фибринолиза угнетают фибринолиз путем конкурентного торможения плазминогенактивирующего фермента и угнетения образования плазмина (аминокапроновая кислота, аминометилбензойная кислота и др.) или за счет комплексирования с плазмином (апротинин). Независимо от механизма ингибирования фибринолиза они оказывают специфическое кровоостанавливающее действие при различных патологических состояниях, при которых повышена фибринолитическая активность крови и тканей, а также при хирургических операциях

Антагонисты гепарина

Протамина сульфат.

Образует с гепарином стабильные комплексы, при этом устраняет способность гепарина тормозить свертываемость крови. Комплексообразование обусловлено обилием катионных групп. Действие наступает мгновенно, эффект продолжается приблизительно 2 ч. При передозировке может снижать свертываемость крови, т.к. сам проявляет антикоагулянтную активность.

Антикоагулянты.

По механизму действия выделяют антикоагулянты быстрого прямого действия (гепарин, натрия гидроцитрат) и антикоагулянты непрямого длительного действия (неодикумарин, нитрофарин, фенилин)

Антикоагулянты прямого действия инактивируют находящиеся в крови факторы свертывания крови.

Основным препаратом этой группы является гепарин - естественный антикоагулянт, который вырабатывается в организме тучными клетками и депонируется в печени и легких. Гепарин - универсальный антикоагулянт, действует почти на все фазы свертывания крови: инактивирует тромбопластин, задерживает образование и снижает активность тромбина, активирует антитромбин; все это тормозит переход фибриногена в фибрин. Кроме того, он повышает активность фибринолизина и препятствует агрегации тромбоцитов. Назначается для быстрого снижения свертывания крови с целью профилактики и лечения тромбозов и эмболий, при операциях на сосудах, в аппаратах гемодиализа и т.д.

Антикоагулянтное действие натрия цитрата (натрия гидроцитрата) основано на связывании ионов кальция в крови, в результате чего нарушается переход протромбина в тромбин и полимера фибрина в гель. Используется для предупреждения свертывания крови только вне организма (при консервации крови), поскольку в целостном организме вызываемое им снижение концентрации ионов кальция в крови приводит к возбуждению ЦНС (судороги), нарушению сокращения миокарда (острая сердечная недостаточность) и т.д..

Антикоагулянты непрямого действия не влияют на факторы свертывания, содержащиеся в крови, поэтому они действуют не сразу, а спустя определенный латентный период (12-48 ч).

К этой группе относятся этил бискумацетат (неодикумарин), аценокумарол (синкумар), фениндион (фенилин).Механизм действия связан с конкурентным антагонизмом с витамином К: они вступают в реакцию с белковым носителем последнего в печени и нарушают синтез некоторых факторов свертывания крови (протромбина, проконвертина и др.). Применяются при тромбозах, тромбофлебитах и т.д. Эти препараты увеличивают проницаемость капилляров. Следует учитывать, что все они кумулируют. При передозировке могут наблюдаться побочные явления: появление эритроцитов в моче, крови, кале, кровохарканье, кровоизлияния.

Активаторы фибринолиза

Активаторы фибринолиза применяют для растворения свежих тромбов и эмболов в качестве средств скорой помощи.

Фибринолиз - растворение нитей фибрина. Для стимуляции фибринолиза можно использовать фибринолизин или препараты, способствующие переходу содержащегося в крови профибринолизина в фибринолизин.

Большее значение для клиники имеют активаторы фибринолизина: стрептокиназа (стрептаза) и стрептодеказа ("иммобилизованный" фермент, оказывающий пролонгированное фибринолитическое действие). Стрептокиназа - фермент, выделенный из гемолитического стрептококка, имеет меньшие по сравнению с фибринолизином размеры молекул, лучше диффундирует в кровяной сгусток, способствуя переходу профибринолизина в фибринолизин. Вводят препарат внутривенно. Особенно эффективен при тромбозе вен. Может вызывать аллергические реакции.

Антиагреганты

(дезагреганты)— группа препаратов, препятствующих тромбообразованию.

Действуют на этапе свертывания крови, во время которого происходит слипание, или агрегация, тромбоцитов.

Антиагреганты ингибируют агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов. Снижая поверхностное натяжение мембран эритроцитов, они облегчают их деформирование при прохождении через капилляры и улучшают текучесть крови. Антиагреганты способны не только предупреждать агрегацию, но и вызывать дезагрегацию уже агрегированных кровяных пластинок.

Ингибирующее влияние на склеивание (агрегацию) тромбоцитов (и эритроцитов) оказывают в той или иной степени лекарственные средства разных фармакологических групп (органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов, производные пурина, антигистаминные препараты и др.). Выраженное антиагрегантное действие оказывают НПВС, из которых широкое применение в целях профилактики тромбообразования имеет ацетилсалициловая кислота.

58. Фармакология антитромбоцитарных средств

Антитромботические лекарственные средства применяются для предупреждения и лечения тромбозов. Их можно разделить на 3 группы:

• антитромбоцитарные средства — тормозят адгезию и агрегацию

тромбоцитов;

• антикоагулянты — снижают активность плазменных факторов

свертывания;

• фибринолитические средства (тромболитики) — растворяют фибриновый тромб.

Антикоагулянты.

По механизму действия выделяют антикоагулянты быстрого прямого действия (гепарин, натрия гидроцитрат) и антикоагулянты непрямого длительного действия (неодикумарин, нитрофарин, фенилин)

Антикоагулянты прямого действия инактивируют находящиеся в крови факторы свертывания крови.

Основным препаратом этой группы является гепарин - естественный антикоагулянт, который вырабатывается в организме тучными клетками и депонируется в печени и легких. Гепарин - универсальный антикоагулянт, действует почти на все фазы свертывания крови: инактивирует тромбопластин, задерживает образование и снижает активность тромбина, активирует антитромбин; все это тормозит переход фибриногена в фибрин. Кроме того, он повышает активность фибринолизина и препятствует агрегации тромбоцитов. Назначается для быстрого снижения свертывания крови с целью профилактики и лечения тромбозов и эмболий, при операциях на сосудах, в аппаратах гемодиализа и т.д.

Антикоагулянтное действие натрия цитрата (натрия гидроцитрата) основано на связывании ионов кальция в крови, в результате чего нарушается переход протромбина в тромбин и полимера фибрина в гель. Используется для предупреждения свертывания крови только вне организма (при консервации крови), поскольку в целостном организме вызываемое им снижение концентрации ионов кальция в крови приводит к возбуждению ЦНС (судороги), нарушению сокращения миокарда (острая сердечная недостаточность) и т.д..

Антикоагулянты непрямого действия не влияют на факторы свертывания, содержащиеся в крови, поэтому они действуют не сразу, а спустя определенный латентный период (12-48 ч).

К этой группе относятся этил бискумацетат (неодикумарин), аценокумарол (синкумар), фениндион (фенилин).Механизм действия связан с конкурентным антагонизмом с витамином К: они вступают в реакцию с белковым носителем последнего в печени и нарушают синтез некоторых факторов свертывания крови (протромбина, проконвертина и др.). Применяются при тромбозах, тромбофлебитах и т.д. Эти препараты увеличивают проницаемость капилляров. Следует учитывать, что все они кумулируют. При передозировке могут наблюдаться побочные явления: появление эритроцитов в моче, крови, кале, кровохарканье, кровоизлияния.

Активаторы фибринолиза

Активаторы фибринолиза применяют для растворения свежих тромбов и эмболов в качестве средств скорой помощи.

Фибринолиз - растворение нитей фибрина. Для стимуляции фибринолиза можно использовать фибринолизин или препараты, способствующие переходу содержащегося в крови профибринолизина в фибринолизин.

Большее значение для клиники имеют активаторы фибринолизина: стрептокиназа (стрептаза) и стрептодеказа ("иммобилизованный" фермент, оказывающий пролонгированное фибринолитическое действие). Стрептокиназа - фермент, выделенный из гемолитического стрептококка, имеет меньшие по сравнению с фибринолизином размеры молекул, лучше диффундирует в кровяной сгусток, способствуя переходу профибринолизина в фибринолизин. Вводят препарат внутривенно. Особенно эффективен при тромбозе вен. Может вызывать аллергические реакции.

Антиагреганты

(дезагреганты)— группа препаратов, препятствующих тромбообразованию.

Действуют на этапе свертывания крови, во время которого происходит слипание, или агрегация, тромбоцитов.

Антиагреганты ингибируют агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов. Снижая поверхностное натяжение мембран эритроцитов, они облегчают их деформирование при прохождении через капилляры и улучшают текучесть крови. Антиагреганты способны не только предупреждать агрегацию, но и вызывать дезагрегацию уже агрегированных кровяных пластинок.

Ингибирующее влияние на склеивание (агрегацию) тромбоцитов (и эритроцитов) оказывают в той или иной степени лекарственные средства разных фармакологических групп (органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов, производные пурина, антигистаминные препараты и др.). Выраженное антиагрегантное действие оказывают НПВС, из которых широкое применение в целях профилактики тромбообразования имеет ацетилсалициловая кислота.

59. Фармакология диуретиков.

Диуретики — фармакологические в-ва, вызывающие увеличение выведения из организма мочи и уменьшение содержания жидкости в тканях и серозных полостях организма.

Влияют на внутрипочечные механизмы регуляции мочеобразования, молекулярные мишени действия диуретиков локализованы в нефроне.

Показания

• Отеки различного генеза;

• артериальная гипертензия: диуретики + ингибиторы АПФ, диуретики + антагонисты рецепторов AII (Антагонисты рецепторов ангиотензина II, или блокаторы АТ1-рецепторов — моделируют функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы);

• ускорение выведения токс. в-в.

Классификация

Современная

1. Салуретики (ингибирование реабс. натрия.)

   1. Тиазиды и тиазиноподобные д. — гидрохлортиазид (гипотиазид), циклометиазид, индапамид, ксипамид.

   2. Петлевые диуретики — фуросемид (лазикс), этакриновая к-та, торасемид.

   3. Ингибиторы карбоангидразы — ацетозаломид (диакарб), метазоламид.

2. Калийсберегающие д. — триамтерен, амолорид; антагонисты альдостерона — спиронолактон, эплеренон.

3. Осмотические диуретики — мочевина, маннитол.

Наибольшее распространение: салуретик + К-сберегающий. Для уменьшения потери калия прим. препараты калия.

Общие принципы регуляции

• Увеличение фильтрации;

• угнетение реабс. Na, в т.ч. путем уменьшения энергообразования;

• регуляция акт. альдостерона и вазопрессина.

Побочные эффекты

Гиперурикемия

Мембранные переносчики органических анионов (ОАТР) — общий перекресток для мочевой к-ты и диуретиков, секретируемых в прокс. канальцах нефрона.

Гинекомастия

Спиронолактон: гиперандрогения у женщин — акне, себорея, гирсутизм.

Рецепторы МК, ГК и андрогенов эволюционно близки, т.к. имеют общего предшественника (дупликация гена рецепторов эстрогенов). Перекрестное связывание лигандов.

Д., оказывающие прямое влияние на ф-ю эпителия почечных канальцев

Угнетающее влияние на функцию специфических транспортных систем эпителия почечных канальцев. Это проявляется главным образом в уменьшении реабсорбции ионов натрия, хлора и соответствующих количеств воды.

Дихлотиазид (гидрохлортиазид, гипотиазид)

Угнетает реабсорбцию ионов натрия и хлора, в основном в начальной части дистальных канальцев за счет ингибирования Na+/Cl^- транспортной системы. Дихлотиазид оказывает также некоторое влияние на проксимальные канальцы. В небольшой степени ингибирует карбоангидразу, что проявляется в снижении реабсорбции гидрокарбоната. Увеличивает секрецию ионов калия и экскрецию ионов магния.

Все это приводит к повышению выделения с мочой ионов натрия, хлора, а также калия, магния и HCO^-. Следует иметь в виду, что дихлотиазид при длительном применении задерживает экскрецию почками ионов кальция. Это может оказать благоприятный эффект при наличии почечных камней, содержащих соли кальция.

«Нетиазидные» препараты

Клопамид (бринальдикс) и оксодолин (хлорталидон, гигротон).

Повышение диуреза под влиянием этих веществ в основном связано с угнетением реабсорбции ионов натрия и хлора в дистальных канальцах и частично - в проксимальных. Оба препарата снижают артериальное давление. Из желудочнокишечного тракта всасываются хорошо. Показания к применению и побочные эффекты аналогичны таковым для дихлотиазида.

Индапамид (арифон). Из пищеварительного тракта препарат всасывается хорошо. Применяют преимущественно для снижения АД.

ПЭ: гипокалиемия, аллергические реакции.

«Петлевые» диуретики

Фуросемид (лазикс).

• Угнетает активную реабсорбцию ионов хлора и натрия в толстом сегменте восходящей части петли нефрона, блокируя Na+/K+/2Cl^- транспортную систему;

• понижает реабсорбцию ионов натрия в проксимальных канальцах;

• повышает выведение ионов калия и магния;

• усиливает почечный кровоток.

Совокупность этих влияний приводит к значительному увеличению диуреза.

ПЭ: гипергликемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокалиемический метаболический алкалоз, диспепсические расстройства.

Применение: мочегонное средство, для снижения артериального давления при артериальной гипертензии (в том числе в сочетании с другими гипотензивными средствами), при отеке легких, отеке мозга, для форсированного диуреза при острых отравлениях химическими веществами, при гиперкальциемии.

Кислота этакриновая (урегит) — уступает ф. по диурет. акт. Локализация действия этакриновой кислоты аналогична таковой для фуросемида. Происходит угнетение активной реабсорбции NaCl в толстом сегменте восходящей части петли нефрона. Кроме того, кислота этакриновая подавляет реабсорбцию ионов натрия в проксимальных канальцах. Она способствует также выведению ионов магния.

ПЭ: гипокалиемический метаболический алкалоз, гипокалиемия, гипомагниемия, алкалоз, слабость, головокружение, диарея, снижение слуха (иногда выраженное).

Синтезировано производное этакриновой кислоты - индакринон; оказывает диуретическое и урикозурическое действие.

«Калий- и магнийсберегающие» диуретики

Триамтерен (птерофен) - производное птеридина. Задерживает в организме ионы калия и магния. Диуретическая эффективность невысокая. Диурез увеличивается за счет угнетения реабсорбции ионов натрия. Одновременно выводятся ионы хлора. Основная локализация действия - собирательные канальцы и дистальные канальцы, в которых препарат снижает проницаемость натриевых каналов (очевидно, блокируя их). Из кишечника триамтерен всасывается быстро.

ПЭ: диспепсические явления, головная боль, головокружение, возможны гиперкалиемия, азотемия, судороги в мышцах нижних конечностей.

Амилорид. По химической структуре является пиразиноилгуанидином. Локализация его действия аналогичны таковой триамтерена. По диуретической эффективности уступает дихлотиазиду. Оказывает гипотензивное действие.

Назначается внутрь. Биотрансформации амилорид не подвергается. Обычно применяется с другими мочегонными средствами, которые вызывают гипокалиемию.

ПЭ: гиперкалиемия, тошнота, рвота, головная боль.

Антагонисты альдостерона

Спиронолактон (альдактон, верошпирон). Избирательно действует на ф-ю почечных канальцев.

Механизм. Альдостерон увеличивает обратное всасывание ионов Na и повышает секрецию ионов калия. Происходит это в собирательных и дистальных почечных канальцах. Спиронолактон действует на те же отделы нефрона, но в противоположном направлении: он блокирует внутриклеточные рецепторы, с которыми взаимодействует альдостерон, и повышает выведение с мочой ионов натрия, хлора и соответствующих количеств воды. Секрецию ионов калия он понижает, и их концентрация в крови нарастает. Оказывает также «магнийсберегающее» действие. В организме образуется активный метаболит спиронолактона, названный канреноном, за счет которого в основном и действует спиронолактон.

Показания. При отеках, связанных с повышенной продукцией альдостерона. Назначают в комбинации с другими мочегонными средствами, особенно с теми, которые вызывают гипокалиемию.

ПЭ: головокружение, сонливость, кожные высыпания, могут возникать гиперкалиемия, гинекомастия.

Осмотически активные средства

Механизм

При попадании в просвет почечных канальцев они создают высокое осмотическое давление (маннит подвергается обратному всасыванию в незначительной степени, а мочевина - на 50%). При этом существенно снижается реабсорбция воды и в некоторой степени - ионов натрия. Действуют они в основном в проксимальных канальцах.

Маннит (маннитол) и мочевина. В отличие от мочевины (карбамид) не проникает через клеточные мембраны и тканевые барьеры (например, гематоэнцефалический барьер), не повышает содержание остаточного азота в крови, что может иметь место при применении мочевины (особенно при нарушенной функции почек и печени).

Применение. Мочегонное и дегидратирующее средство (при отеке мозга), при острых отравлениях химическими веществами.

Мочевину применяют главным образом как дегидратирующее средство (иногда для снижения внутриглазного давления при глаукоме).

Мочевину вводят внутривенно и иногда внутрь, маннит - только внутривенно (из пищеварительного тракта он не всасывается).

ПЭ маннита: головная боль, тошнота, рвота, головокружение, боли в области грудной клетки.

Мочевину не рекомендуется также назначать при выраженной печеночной и сердечно-сосудистой недостаточности.

ЖНВЛП 2021

60. Гипотензивные средства. Механизм их действия и фармакологические свойства.

Антигипертензивные

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

К ингибиторам АПФ относятся: действующий непродолжительно (4-8 ч) каптоприл (капотен*) и действующие длительно (24 ч и более) э н а л а п р и л (ренитек^*, энап^*, эднит^*), лизиноприл (синоприл*, лизорил*, скоприл*) фозиноприл (моноприл*), периндоприл (престариум*), рамиприл (тритаце*), т р а н - долаприл .

Антигипертензивное действие этих препаратов обусловлено тем, что, ингибируя АПФ, они препятствуют образованию ангиотензина II из ангиотензина I. При этом, количество ангиотензина II в крови уменьшается и снижается его вазоконстрикторное действие: кровеносные сосуды расширяются, снижается ОПСС и АД. Кроме того, уменьшается опосредованная ангиотензинном II секреция альдостерона. Это приводит к уменьшению задержки в организме натрия и воды.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1 типа

В эту группу входят л о з а р т а н (козаар*), ирбесартан (апровель^*), в а л с а р т а н (диован^*), э п р о с а р т а н (теветен^*).

Препараты этой группы в большей степени, чем ингибиторы АПФ, предотвращают действие ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему. Это связано с тем, ангиотензин II может образовываться не только в сосудах под влиянием АПФ, но и в тканях под влиянием других ферментов. При этом в системный кровоток он выделяется в готовом виде. Блокаторы АТ₁-рецепторов устраняют эффекты ангиотензина II вне зависимости от того, где он образовался. Блокада АТ₁-рецепторов кровеносных сосудов препятствует вазоспастическому действию ангиотензина II. Это приводит к снижению ОПСС и АД, а блокада АТ₁-рецепторов коры надпочечников - к уменьшению выделения альдостерона. Кроме того, блокаторы АТ₁-рецепторов устраняют другие эффекты ангиотензина II. Показания к применению блокаторов АТ₁-рецепторов - артериальная гипертензия и хроническая застойная сердечная недостаточность. Препараты отличаются хорошей переносимостью. Среди побочных эффектов отмечают головную боль, головокружение, слабость, ангионевротический отек.

61. Средства, применяемые при лечении сердечной недостаточности. Их патогенетический и молекулярный механизмы действия.

Классификация

1. Сердечные гликозиды.

2. Препараты «негликозидной» структуры.

По механизму действия

I. Средства, повышающие внутриклеточное содержание ионов Са

1. Ингибиторы Na⁺, К⁺-АТФазы

Сердечные гликозиды: Дигоксин, Целанид, Строфантин, Коргликон.

2. Средства, повышающие содержание цАМФ

А. За счет рецепторной активации адренилатциклазы

Средства, стимулирующие β₁-адренорецепторы: Дофамин, Добутамин

Б. За счет ингибирования фосфодиэстеразы III: Амринон, Милринон

II. Средства, повышающие чувствительность миофибрилл к ионам Са - Левосимендан

Сердечные гликозиды

Применение: при лечении сердечной недостаточности, которая чаще всего развивается на фоне ишемической болезни сердца, поражениях миокарда разной этиологии, при нарушениях ритма сердечных сокращений.

Строение

Состоят из несахаристой части (агликона или генина) и сахаров (гликона). Основой агликона является стероидная (циклопентанпергидрофенантреновая) структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактоновым кольцом. Гликон может быть представлен разными сахарами: D-дигитоксозой, D-глюкозой, D-цимарозой, D-рамнозой и др. (см. структуры). Число сахаров в молекуле варьирует от 1 до 4.

Иногда к сахаристой части присоединен остаток уксусной кислоты. Кардиотонический эффект связывают с агликоном. Что касается роли сахаристой части, то от нее зависят растворимость гликозидов и их фиксация в тканях. Гликон влияет также на активность и токсичность соединений.

Распад гликозидов наперстянки, строфанта, ландыша

В медицинской практике применяют препараты сердечных гликозидов, получаемые из следующих растений:

• наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea) - дигитоксин;

• наперстянки шерстистой (Digitalis lanata) - дигоксин, целанид (ланатозид С, изоланид);

• строфанта Комбё (Strophanthus Kombé) - строфантин К;

• ландыша (Convallaria) - коргликон;

• горицвета (Adonis vernalis) - настой травы горицвета.

Свойства

Усиление систолы (кардиотоническое действие, положительное инотропное действие), связанное с прямым влиянием препаратов на миокард. Систолическое сокращение становится более энергичным и быстрым. На ЭКГ это проявляется укорочением интервала Q-T; со стороны желудочкового комплекса типичны также снижение сегмента S-T ниже изоэлектрической линии, уменьшение, сглаживание или инверсия зубца T.

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды заметно увеличивают ударный и минутный объем сердца. Важно, что работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода (на единицу работы).

Влияние СГ на организм

Механизм

Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их ингибирующим влиянием на Nа⁺,К⁺-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов → нарушение тока Na⁺ и К⁺ → содержание К⁺ внутри кардиомиоцитов снижается, а Na⁺ - повышается → разница между внутри- и внеклеточной концентрацией Na⁺ уменьшается → понижается трансмембранный Na⁺/Са²⁺-обмен → снижается интенсивность выведения Са²⁺ → увеличение его содержания в саркоплазме и накопление в СПР → это стимулирует поступление извне дополнительных количеств Са²⁺ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы → ПД вызывает повышенное высвобождение Са²⁺ из сарко- плазматического ретикулума → увеличивается содержание свободных ионов Са²⁺ в саркоплазме → кардиотонический эффект: ионы Са²⁺ взаимодействуют с тропониновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда.

Средства негликозидной структуры

Они вызывают многие нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардию, аритмии и др.), которые ограничивают применение этих средств в качестве кардиотоников. Появились и новые препараты с иным механизмом действия (например, средства, сенсибилизирующие кардиомиоциты к действию ионов кальция).

Дофамин и добутамин

Стимуляция β1-адренорецепторов сердца → активируется АЦ → повышение содержания в кардиомиоцитах цАМФ → увеличивается концентрация ионов Ca++ → возрастает сила сердечных сокращений.

Дофамин (допамин) действует на дофаминовые рецепторы, а также, являясь предшественником норадреналина, опосредованно стимулирует α- и β-адреноцепторы. В средних терапевтических дозах дофамин оказывает положительное инотропное действие (за счет стимуляции β₁-адренорецепторов сердца), которое сочетается с расширением почечных и мезентериальных сосудов (возбуждает дофаминовые рецепторы гладких мышц).

Применение: кардиогенный шок.

ПЭ: тахикардия, аритмия, чрезмерное повышение периферического сопротивления сосудов и работы сердца.

Более избирательно действует производное дофамина - добутамин, являющийся β₁-адреномиметиком. Он характеризуется выраженной кардиотонической активностью.

Применение: для непродолжительной стимуляции сердца при его декомпенсации.

ПЭ: тахикардия, аритмия, гипертензия.

Вводят дофамин и добутамин внутривенно путем инфузии.

Амринон и милринон

Они повышают содержание цАМФ за счет ингибирования фосфодиэстеразы III, т.е. зн блокируют процесс инактивации цАМФ. Накопление цАМФ способствует повышению концентрации ионов кальция, что и проявляется положительным инотропным эффектом.

Амринон - (производное биспиперидина) повышает сократительную активность миокарда и вызывает вазодилатацию. В настоящее время его применяют только кратковременно (внутривенно) при острой сердечной декомпенсации. Может вызвать небольшую гипотензию, иногда - сердечные аритмии.

Аналогичным по структуре и действию препаратом является милринон.

Препараты, повышающие чувствительность миофибрилл к ионам кальция

Синтетическое соединение левосимендан (симдакс) - производное пиридазинон-динитрила.

Механизм его действия заключается в сенсибилизации миофибрилл сердца к ионам кальция, обусловленной связыванием препарата с тропонином С → увеличение силы сердечных сокращений без повышения потребления миокардом кислорода. Кроме того, левосимендан вызывает расширение коронарных и других сосудов (вен и артерий). Связано это в основном с активацией КАТФ-каналов гладких мышц сосудов.

Аритмогенного действия при использовании терапевтических доз обычно не наблюдается.

Показания: для лечения острой сердечной декомпенсации. Применяют его внутривенно путем инфузии.

ПЭ: головная боль, артериальная гипотензия, головокружение, тошнота, гипокалиемия. Применение высоких доз иногда вызывает аритмии сердца.

62. Антиаритмические средства, механизм их действия.

Причины сердечных аритмий:

• ишемия миокарда,

• пороки сердца,

• электролитные нарушения,

• изменения кислотно-основного состояния,

• интоксикация химическими веществами,

• нарушение иннервации сердца,

• эндокринные и инфекционные заболевания.

Патология

Патологические изменения автоматизма проявляются нарушением генерации импульсов в физиологическом водителе ритма (основным является синуснопредсердный, или синоатриальный, узел) либо возникновением эктопических водителей ритма. Электрофизиологически появление эктопических водителей ритма и увеличение частоты разрядов могут быть связаны с увеличением скорости диастолической деполяризации, снижением потенциала покоя мембраны (максимального диастолического потенциала; потенциал становится менее электроотрицательным) и снижением порога потенциала действия (порог становится более электроотрицательным).

Основная направленность действия ряда противоаритмических средств

Классификация

I. Средства, преимущественно блокирующие ионные каналы кардиомиоцитов (проводящей системы сердца и сократительного миокарда)

1. Средства, блокирующие натриевые каналы (мембраностабилизирующие средства; группа I)

Подгруппа IA (хинидин и хинидиноподобные средства):

Хинидина сульфат, Дизопирамид, Новокаинамид, Аймалин.

Подгруппа IB:

Лидокаин, Дифенин.

Подгруппа IC

Флекаинид, Пропафенон, Этмозин, Этацизин.

2. Средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа (группа IV)

Верапамил, Дилтиазем.

3. Средства, блокирующие калиевые каналы (средства, увеличивающие продолжительность реполяризации и соответственно потенциала действия; группа III)

Амиодарон, Орнид, Соталол.

4. Средства, избирательно блокирующие Na+-K+ входящий ток (I_f) синусного узла (группа V; брадикардические средства)

Ивабрадин, Фалипамил, Алинидин.

II. Средства, влияющие преимущественно на рецепторы эфферентной иннервации сердца

Средства, ослабляющие адренергические влияния (группа II)

β-Адреноблокаторы: Анаприлин и др.

Средства, усиливающие адренергические влияния

β-Адреномиметики: Изадрин

Симпатомиметики: Эфедрин Средства, ослабляющие холинергические влияния

М-холиноблокаторы: Атропин

III. Разные средства, обладающие противоаритмической активностью

Препараты калия и магния

Сердечные гликозиды

Аденозин

По применению

А. Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии

Блокаторы натриевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы калиевых каналов

Брадикардические средства

β-Адреноблокаторы

Сердечные гликозиды (препараты наперстянки)

Аденозин

Препараты калия и магния

Б. Средства, применяемые при брадиаритмиях и нарушении проводимости

М-холиноблокаторы

β -Адреномиметики

Средства, преимущественно блокирующие ионные каналы кардиомиоцитов

Фармакотерапевтический эффект таких противоаритмических средств основан на их способности подавлять автоматизм, влиять на проводимость, пролонгировать эффективный рефрактерный период.

Воздействие на сердце

• ↓ автоматизм;

• ↓ проводимость (хинидин, новокаинамид);

• ↑ рефрактерный период (обычно это связано с ↑ПД);

• ↓ вобудимость;

• ↓ сократимость миокарда;

• экстракардиальные влияния: например, угнетение передачи с блуждающего нерва на сердце (за счет м-холиноблокирующего действия) повышает синусный ритм, улучшает проводимость в предсердно-желудочковом узле и укорачивает его рефрактерный период.

а) Средства, блокирующие натриевые каналы (мембраностабилизирующие средства; группа I)

Блокируя натриевые каналы, хинидин уменьшает входящий натриевый ток, генерирующий потенциал действия (фаза 0). Хинидин действует на все отделы сердца.

Применение: при аритмиях, связанных с нарушением автоматизма и проводимости.

ПЭ: звон в ушах, головная боль, нарушение зрения, диарея, тошнота, рвота, идиосинкразия. Тяжелым осложнением является тромбоцитопеническая пурпура.

Новокаинамид (прокаинамида хлорид) по фармакологическим свойствам, влиянию на электрофизиологические параметры и показаниям к применению сходен с хинидином. Сократимость миокарда он снижает в меньшей степени, чем хинидин. Характеризуется менее выраженной, чем у хинидина, ваголитической активностью (сочетается небольшое м-холиноблокирующее и ганглиоблокирующее действие).

ПЭ: аналогично хинидину может вызывать выраженное нарушение проводимости. Сходен с хинидином по аритмогенному действию. Артериальное давление при назначении внутрь снижает в меньшей степени, чем хинидин. Однако в ряде случаев новокаинамид может быть причиной тошноты, рвоты, диареи, судорог.

Выраженное противоаритмическое действие оказывает дизопирамид (ритмилен). Действует аналогично хинидину на все отделы сократительного миокарда и проводящей системы.

Применение: при желудочковых аритмиях.

ПЭ: выраженная м-холиноблокирующая активность, что может приводить к сухости слизистой оболочки ротовой полости, глаз, нарушению аккомодации, задержке мочеотделения. Возможны также тошнота, рвота.

Аймалин (аритмал) - алкалоид раувольфии змеевидной. Изменяет основные функциональные параметры сердца подобно хинидину, однако сократимость миокарда уменьшает незначительно. Системное артериальное давление аймалин снижает несущественно, может улучшать коронарное кровообращение.

Применение: при экстрасистолах, пароксизмальной мерцательной аритмии предсердий.

ПЭ: диспепсические явления, общую слабость.

Лидокаин, мексилетин и дифенин (IB)

Лидокаин (ксикаин, ксилокаин). Препарат характеризуется быстро развивающимся и кратковременным эффектом (после однократного введения действует в течение 10-20 мин). Бóльшая часть лидокаина инактивируется в печени.

Показания: желудочковые аритмии (экстрасистолы и тахикардия, возникающие при инфаркте миокарда, операциях на открытом сердце, в послеоперационном периоде). Переносится препарат обычно хорошо.

Производным лидокаина является противоаритмическое средство мексилетин. В отличие от лидокаина это стойкое соединение, эффективное при энтеральном введении. Мексилетин хорошо всасывается из кишечника. Действует длительно (6-8 ч), однако терапевтическая широта его небольшая.

ПЭ: со стороны сердца и гемодинамики, а также неврологические нарушения.

Показания: при желудочковой экстрасистолии.

Дифенин (дифенилгидантоин, фенитоин) является противоэпилептическим средством. Вместе с тем у него выражена и противоаритмическая активность, которая по электрофизиологическим характеристикам аналогична таковой лидокаина. В результате воздействия на ЦНС снижает импульсацию в эфферентных адренергических волокнах, иннервирующих сердце.

Дифенин всасывается из желудочно-кишечного тракта медленно и неполно.

Показания: при тахиаритмиях, вызванных передозировкой сердечных гликозидов, при желудочковых аритмиях иного генеза.

ПЭ: при внутр. введении - аритмии, гипотензия.

Блокаторы натриевых каналов группы IС (флекаинид, пропафенон)

К этой группе можно отнести также препараты смешанного типа действия этмозин (IС/IB/IA) и этацизин (IC/IV).

Действуют они на все отделы сердца.

Применение: при наджелудочковых и желудочковых тахиаритмиях.

ПЭ: обладают выраженной аритмогенной (проаритмической) активностью. При желудочковых тахиаритмиях их применяют по жизненным показаниям в случае неэффективности других противоаритмических средств.

Флекаинида ацетат вызывает выраженное угнетение проводимости.

ПЭ: головокружение, нарушение зрения, тошнота, головная боль, диспноэ. Аритмогенность значительная.

Пропафенон (ритмонорм). Наряду с блокированием натриевых каналов он обладает также некоторым β-адреноблокирующим эффектом и маловыраженным угнетающим влиянием на кальциевые каналы. Препарат хорошо всасывается из кишечника, но при прохождении через печеночный барьер значительная его часть метаболизируется.

Применение: при наджелудочковых аритмиях, а также при желудочковых аритмиях в случае неэффективности других препаратов (назначают внутрь и иногда внутривенно).

ПЭ: тошнота, рвота, запор, бронхоспазм, слабость, утомляемость и др. Выражено аритмогенное действие.

Этмозин (морацизина гидрохлорид) и этацизин. Оба являются препаратами смешанного типа действия. Этмозин сочетает в себе характеристики всех 3 подгрупп блокаторов натриевых каналов (IC, IB, IA). Этацизин блокирует не только натриевые, но и кальциевые каналы (IC, IV).

Этмозин. Угнетает проводимость в предсердно-желудочковом узле, пучке Гиса и волокнах Пуркинье. Практически не изменяет скорость реполяризации.

Применение: при желудочковых и наджелудочковых аритмиях. Однако, учитывая высокую аритмогенную активность этмозина, его рекомендуют применять только при желудочковых аритмиях в случае неэффективности других противоаритмических препаратов.

ПЭ: головокружение, головная боль, утомляемость, диспноэ, учащенное сердцебиение, парестезии, боли в области живота, миалгия, диарея и др.

Этацизин. Оказывает угнетающее влияние на автоматизм и проводимость. Благодаря блокирующему влиянию на кальциевые каналы снижает сократительную активность миокарда. Показания и противопоказания к применению аналогичны таковым для этмозина. Побочные проявления наблюдаются чаще, чем у этмозина

Аллапинин. Он является гидробромидом алкалоида лаппаконитина. В эксперименте изучен недостаточно хорошо. Применение: при наджелудочковых и желудочковых экстрасистолах и тахиаритмиях. Вводят внутрь.

ПЭ: головокружение, диплопию, головную боль, аритмии, аллергические реакции и др.

б) Средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа (антагонисты кальция, блокаторы медленных кальциевых каналов; группа IV)

Классификация по химической структуре:

• дифенилалкиламины (верапамил);

• бензотиазепины (дилтиазем);

• дигидропиридины (нифедипин, исрадипин, никардипин, нимодипин, амлодипин); дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин).

Основное действие блокаторов кальциевых каналов проявляется в угнетении входящего медленного кальциевого тока (затрудняют вход внеклеточных ионов кальция внутрь клетки), обусловленном преимущественно блоком потенциалзависимых кальциевых каналов. Кальциевые каналы, регулируемые рецепторами, блокируются в меньшей степени. В итоге происходят угнетение проводимости и увеличение эффективного рефрактерного периода в предсердножелудочковом узле (препараты мало влияют на волокна Пуркинье).

Верапамил. Он хорошо всасывается из кишечника.

Применение: при суправентрикулярных аритмиях (пароксизмальной тахикардии и мерцательной аритмии) и стенокардии. ПЭ: гипотензия, усиление сердечной недостаточности, атриовентрикулярная блокада, тошнота, рвота, головокружение, аллергические реакции.

ПЭ дилтиазема: головная боль, головокружение, учащенное сердцебиение, тахикардия, слабость, мышечные спазмы, отеки и др.

в) Блокаторы калиевых каналов (средства, пролонгирующие реполяризацию, увеличивающие продолжительность потенциала действия; группа III)

Амиодарон (кордарон). Эффективен также при лечении коронарной недостаточности. Противоаритмическое действие развивается медленно. Кроме калиевых каналов, амиодарон блокирует натриевые каналы, а также вызывает неконкурентный блок β-адренорецепторов и в небольшой степени кальциевых каналов, т.е. сочетает свойства препаратов I, II, III и IV групп.

Применение: при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях, а также при стенокардии.

ПЭ: диспепсические явления, чрезмерная брадикардия, предсердно-желудочковый блок, обратимое отложение микрокристаллов препарата в роговице, пигментация кожи (окрашивается в серо-голубой цвет), фотодерматиты, дисфункция щитовидной железы.

Симпатолитик орнид.

Применение: при желудочковых аритмиях, устойчивых к другим противоаритмическим препаратам.

ПЭ: гипотензия, в том числе ортостатическая, тошнота, рвота, а также болевые ощущения в области околоушных желез.

Соталол (соталекс). Представляет собой смесь изомеров. L-соталол обладает неизбирательной β-адреноблокирующей активностью, а d-соталол является блокатором калиевых каналов. Характеризуется высокой противоаритмической эффективностью.

Применяется при желудочковых и наджелудочковых аритмиях.

ПЭ: аритмогенность препарата. Отмечаются также синусная брадикардия, утомляемость, диспноэ, снижение сократительной активности миокарда.

Дофетилид (тикозин). Он обладает избирательным и выраженным блокирующим влиянием на калиевые каналы сердца. На натриевые и кальциевые каналы, α- и β-адренорецепторы не действует.

Применение: при суправентрикулярных аритмиях (мерцаниях, трепетаниях предсердий).

ПЭ: возможность развития выраженных желудочковых тахиаритмий. Возможны также нарушение проводимости, брадикардия.

Нибентан. Это активный блокатор калиевых каналов, применяемый для купирования пароксизмов суправентрикулярных аритмий (тахикардии, мерцаний и трепетаний предсердий). Вводят внутривенно при обязательном мониторном контроле ЭКГ (в течение 1 сут). Связано последнее с тем, что нибентан обладает высокой аритмогенностью.

Средства, влияющие преимущественно на рецепторы эфферентной иннервации сердца

Противоаритмическое действие веществ данной группы связано в основном с устранением или усилением эфферентных нейрогенных влияний на сердце. Осуществляется это преимущественно за счет взаимодействия веществ с адрено- или холинорецепторами сердца.

а) Средства, влияющие на β-адренорецепторы кардиомиоцитов (группа II)

Анаприлин (пропранолол, индерал). Его антиаритмическая активность в основном связана с тем, что он блокирует β-адренорецепторы и тем самым устраняет влияние на сердце адренергической иннервации, а также циркулирующего в крови адреналина.

Применение: при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях.

ПЭ: угнетение сокр. миокарда.

β₁-адреноблокаторы (например, талинолол, атенолол, метопролол) и β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол).

При брадиаритмиях и нарушении проводимости, например при предсердножелудочковом блоке, могут быть эффективны вещества, стимулирующие β-адренорецепторы сердца. Уже было отмечено, что повышение тонуса адренергической иннервации облегчает проведение возбуждения по сердцу. С этой целью вводят β-адреномиметики (изадрин) или α-, β-адреномиметики (адреналина гидрохлорид), а также симпатомиметики (эфедрина гидрохлорид).

б) Средства, влияющие на м-холинорецепторы кардиомиоцитов

Правый блуждающий нерв вызывает угнетение синусно-предсердного узла, а левый - предсердно-желудочкового узла. При повышении тонуса блуждающих нервов происходит снижение частоты сердечных сокращений, уменьшается сократимость предсердий и, возможно, желудочков.

Атропин. Более целесообразно назначение четвертичных аммониевых солей атропина и скополамина (или других м-холиноблокаторов), не проникающих в ЦНС.

В некоторых случаях, например при суправентрикулярных аритмиях, возникает необходимость повысить тонус (эффект) блуждающих нервов. Из лекарственных средств для этих целей иногда используют короткодействующий антихолинэстеразный препарат эдрофоний или вазопрессорные средства из группы α-адреномиметиков (мезатон). Как известно, эдрофоний стабилизирует эндогенный ацетилхолин и тем самым усиливает вагусные влияния. Мезатон рефлекторно тонизирует блуждающие нервы в результате повышения артери- ального давления.

Разные средства, обладающие противоаритмической активностью

При многих нарушениях ритма сердечных сокращений, особенно связанных с уменьшением содержания ионов калия в плазме крови (например, при применении некоторых диуретиков) и в миокарде (при передозировке сердечных гликозидов), эффективен калия хлорид. Ионы калия вызывают урежение ритма сердечных сокращений, снижают сократительную активность, угнетают проводимость, автоматизм и возбудимость миокарда.

ПЭ: при передозировке возникают парестезии, диспепсические расстройства, угнетение предсердно-желудочковой проводимости вплоть до полного блока, нарушение функции почек.

Калий входит в состав ряда комбинированных препаратов, например таблеток «Аспаркам», панангина и так называемой поляризующей смеси. Последняя состоит из калия хлорида, глюкозы и инсулина. Поляризующую смесь используют для устранения аритмий при инфаркте миокарда, эктопических аритмиях, нарушениях ритма сердечных сокращений, связанных с передозировкой сердечных гликозидов, и др.

Препараты магния (магния сульфат, магния хлорид, магния оротат, магния аспарагинат). Они особенно эффективны при гипомагниемии. Внутривенно магния сульфат (хлорид) применяют при отравлении сердечными гликозидами и при мультиформной желудочковой тахикардии.

Сердечные гликозиды (преимущественно препараты наперстянки). Основное показание к их применению - суправентрикулярные тахиаритмии (пароксизмальная тахикардия, трепетание и мерцание предсердий).

Высокая эффективность сердечных гликозидов при трепетании предсердий связана с тем, что, тонизируя блуждающий нерв, они укорачивают эффективный рефрактерный период предсердий → трепетание переходит в мерцание предсердий (более высокая частота сокращений, чем при трепетании).

Аденозин. По химической структуре аденозин относится к нуклеозидам, образующимся в клетках организма (за счет расщепления АМФ, АДФ, АТФ). Является медиатором/модулятором пуринергических нервов; может выполнять функции локального гормона. Взаимодействует с аденозиновыми рецепторами (А₁-А₄) в качестве их агониста и опосредованно через G-белки оказывает стимулирующее или угнетающее влияние на аденилатциклазу.

Аденозин:

• угнетает атриовентрикулярную проводимость (А1),

• расширяет коронарные сосуды (А2),

• угнетает сократимость миокарда (А1),

• угнетает агрегацию тромбоцитов (А2),

• может повышать тонус бронхиол (А1);

• стимулирует А3- рецепторы тучных клеток, способствуя высвобождению из них биологически активных веществ.

Применение: для купирования суправентрикулярных тахиаритмий.

ПЭ: покраснение кожи лица, возможны нарушение дыхания, кратковременный атриовентрикулярный блок.

ЖНВЛП 2021

63. Антиангинальные средства. Их классификация, патогенетический и молекулярный механизмы действия.

Следует однако отметить, что фармакотерапия стенокардии носит комплексный характер. Поэтому, помимо указанных антиангинальных средств, применяются и другие вещества с иной направленностью действия. Могут быть названы следующие группы лекарственных средств, используемые при данной патологии.

• Средства, нормализующие нарушенный баланс между потребностью сердца

в кислороде и его доставкой.

• Кардиопротекторные средства.

• Средства, препятствующие тромбообразованию.

• Гиполипидемические средства.

• Психотропные средства.

в) Активаторы калиевых каналов

Препараты, относящиеся к этой группе (пинацидил, никорандил и др.), открывают калиевые каналы (КДТФ-каналы), просвет которых регулируется внутриклеточным АТФ. При этом из гладкомышечных клеток выходят ионы калия, что приводит к гиперполяризации. На этом фоне потенциалзависимые кальциевые каналы не открываются и соответственно внутриклеточное содержание ионов

кальция уменьшается. В результате тонус гладких мышц сосудов снижается.

г) Амиодарон

64. Противоатеросклеротические средства. Их типы и механизм действия.

Препараты, снижающие в плазме крови содержание атерогенных липопротеинов; при этом происходит компенсаторное увеличение в плазме крови уровня ЛПВП, обладающих антиатерогенным действием.

ЛПОНП синтезируются в печени из ТГ и ХС. Запасы ХС в печени пополняются за счет синтеза ХС, рецепторозависимого эндоцитоза липопротеинов из плазмы крови, энтеро-гепатической циркуляции желчных кислот, алиментарного ХС. Расходуется ХС печени на синтез ЛПОНП, синтез желчных кислот, синтез стероидных гормонов.

Пути превращения липопротеинов.

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности; ЛППП - липопротеины промежуточной плот- ности; ЛПНП - липопротеины низкой плотности; ЛПВП - липопротеины высокой плотности; ХМ - хиломикроны; ХМ-О - осколки хиломикронов; ЛП-Р - рецептор липопротеинов; ЛП-Л - липопротеинлипаза; Х - холестерин.

Уменьшение запасов ХС в гепатоцитах → увеличение плотности (экспрессии) липопротеиновых рецепторов, увеличение рецепторозависимого эндоцитоза липопротеинов из плазмы крови (с целью пополнения запасов ХС в печени), снижение синтеза ЛПОНП → уменьшение в плазме крови атерогенных липопротеинов.

Классификация гиполипидемических средств:

• средства, угнетающие всасывание ХС в кишечнике;

• секвестранты желчных кислот;

• ингибиторы ГМГ-Ко А редуктазы (статины, ингибиторы синтеза

• ХС);

• производные фиброевой кислоты (фибраты, активаторы липопротеин липазы);

• препараты никотиновой кислоты (ингибиторы триглицерид липазы).

По Харкевичу

1. Средства, понижающие содержание в крови преимущественно холестерина (ЛПНП)

А. Ингибиторы синтеза холестерина (ингибиторы 3-гидрокси-3- метилглутарил коэнзим А-редуктазы; статины) — Ловастатин, Мевастатин, Правастатин, Флувастатин, Симвастатин.

Б. Ингибиторы всасывания холестерина из кишечника — Эзетимиб

В. Средства, повышающие выведение из организма желчных кислот и холестерина (секвестранты желчных кислот) — Холестирамин, Колестипол

Г. Разные препараты — Пробукол

2. Средства, понижающие содержание в крови преимущественно триглицеридов (ЛПОНП)

Производные фиброевой кислоты (фибраты) — Гемфиброзил, Безафибрат, Фенофибрат.

3. Средства, понижающие содержание в крови холестерина (ЛПНП) и тригли-

церидов (ЛПОНП)

Кислота никотиновая

Средства, угнетающие всасывание холестерина в кишечнике

Эзетимиб - избирательно угнетает всасывание ХС в кишечнике, при этом не влияет на всасывание других стероидов.

Избирательность связана с особенностями транспорта ХС через кишечную стенку. Транспорт ХС в эпителиоциты осуществляется при участии специфического транспортера NPC1L1. Кроме того, в клетках эпителия кишечника существуют АТФ-связывающие кассетные переносчики АВСG5 и АВСG8, которые выводят стеролы (в том числе ХС) из эпителиоцитов в просвет кишечника. Эзетимиб угнетает NPC1L1 и активирует кассетные транспортеры. В результате всасывание ХС в кишечнике с последующим его включением в хиломикроны снижается.

Наиболее эффективен эзетимиб в комбинации с симвастатином (комбинированный препарат виторин).

Вызывает плейотропный эффект в виде противовоспалительного действия.

Секвестранты желчных кислот

Колестирамин (квестран) и колестипол (холестид) - анионообменные смолы, примерно одинаковой эффективности.

Образуют в кишечнике невсасывающиеся комплексы с желчными кислотами → усиление выведения желчных кислот из организма → увеличение синтеза ЖК de novo в печени из эндогенного ХС → запасы ХС в печени истощаются → экспрессия ЛПНП-рецепторов на мембране гепатоцитов и увеличение рецепторозависимого эндоцитоза атерогенных липопротеинов (АЛ) → содержание АЛ в плазме крови снижается. Концентрация ЛПВП в плазме крови либо не изменяется, либо несколько повышается.

Применение: при гиперлипопротеинемии IIа типа внутрь.

Побочные эффекты: запоры, тошнота, изжога, метеоризм, головная боль.

Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (статины)

Одна из наиболее эффективных групп гиполипидемических средств: ловастатин (мевакор), симвастатин (зокор), правастатин (липостат), флувастатин (лескол), аторвастатин (липримар, аторис).

Механизм действия

Блокада синтеза ХС.

• Конкурентно обратимо ингибируют ГМГ-Ко А редуктазу → угнетение синтеза ХС на этапе образования мевалоновой кислоты→ запасы ХС в печени уменьшаются → экспрессия ЛПНП-рецепторов на гепатоцитах и увеличение рецепторозависимого эндоцитоза атерогенных липопротеинов.

• Уменьшается образование в печени и выделение в кровь ЛПОНП.

• Увеличение захвата и уменьшение выделения печенью атерогенных липопротеинов → снижение их концентрации в плазме крови (гиполипидемический эффект).

• Повышается уровень ЛПВП в плазме крови.

Локализация действия ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы

Применение: гиперлипопротеинемия типов IIа и IIb.

Побочные эффекты: диспептические расстройства, бессонница, головная боль, эритема кожи, сыпь.

Зависимый от дозы побочный эффект - гепатотоксичность (с повышением уровня трансаминаз или без него). Нечасто возникают, но наиболее тяжело протекают миопатия и рабдомиолиз.

Ловастатин получают из грибка Aspergillus terreus, симвастатин и правастатин - химические его производные (полусинтетические препараты).

Все три статина содержат в структуре гидронафталеновое кольцо (взаимодействует с ГМГ-Ко А редуктазой), а также оксикислоту (придает сходство с мевалонатом) в боковой цепи.

Ловастатин и симвастатин - пролекарства, неактивные лактоны, приобретающие фармакологическую активность в процессе гидролиза в β-оксикис- лоты.

Флувастатин - синтетический препарат, производное мевалонолактона. Содержит в структуре фторфенилиндольную часть (придает сходство с коэнзимом А), а также боковую цепь (придает сходство с мевалонатом).

Биодоступность статинов при введении внутрь невелика, связана с их активным захватом печенью при первом прохождении.

Через ГЭБ и плаценту хорошо проникают ловастатин и симвастатин (благодаря липофильности), а флувастатин, правастатин и аторвастатин практически не проходят через эти барьеры.

Антиатеросклеротическое действие обусловлено также плейотропными эффектами:

• восстановление функций эндотелия (препятствуют повреждающему действию окисленных ЛПНП на сосудистую стенку);

• сосудорасширяющий (экспрессия NO-синтетазы);

• антиишемический (увеличение толерантности к физической нагрузке);

• антитромбогенный (снижение количества и агрегации тромбоцитов, уменьшение количества тромбина, повышение фибринолиза);

• уменьшение пролиферации гладких мышц кровеносных сосудов (вероятно, за счет угнетения ГМГ-Ко А редуктазы и синтеза ХС в ангиомиоцитах);

• противовоспалительный.

Аторвастатин - наиболее эффективен.

• При приеме внутрь он абсорбируется на 80%, биодоступность - 14% (ввиду пресистемного метаболизма).

• Плейотропные эффекты: противоаритмическое действие и увеличение сердечного выброса (связаны с улучшением коронарного кровообра- щения), противовоспалительное действие (проявляется снижением уровня С-реактивного белка), стабилизацию и обратное развитие атеросклеротических бляшек, улучшение психического, физического самочувствия и качества жизни (связаны с улучшением мозгового кровообращения).

Производные фиброевой кислоты (фибраты)

Гемфиброзил (регулип, иполипид), фенофибрат (липантил), безафибрат,ципрофибрат (липанор).

• Вызывают экспрессию эндотелиальной липопротеин липазы, что ускоряет катаболизм ЛПОНП и ЛППП.

• Угнетают синтез ХС в печени (возможно, ингибируя ГМГ-Ко А редуктазу) и синтез из него ЛПОНП. Увеличивается плотность липопротеиновых рецепторов в гепатоцитах, снижается уровень ЛПНП, а также повышается уровень ЛПВП.

Применение: при гиперлипопротеинемии II, IV и V типов.

Побочные эффекты: диспептические расстройства, головная боль, затуманенное зрение, холелитиаз, миалгию, миопатии, реже - рабдомиолиз.

Ввиду того, что фибраты и статины вызывают сходные побочные эффекты со стороны мышечной ткани (миопатии), эти группы препаратов нельзя комбинировать.

Гемфиброзил при приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ в кровь.

Фенофибрат - пролекарство, которое в тканях превращается в фенофиброевую кислоту. При длительном применении значительно снижает уровень общего ХС (на 16-35%) и ТГ (на 30-60%). Обладает урикозурическим действием.

Ципрофибрат отличается от других фибратов большим значением (48-120 ч), несколько лучше переносится, назначают препарат один раз день после еды вечером.

Препараты никотиновой кислоты

Никотиновая кислота (ниацин) и ее пролонгированные формы (эндурацин).

Угнетает триглицерид липазу в адипоцитах, в жировой ткани снижается образование свободных жирных кислот, они не мобилизуются и не захватываются печенью. В результате в печени уменьшается биосинтез ТГ и образование из них ЛПОНП. Уровень ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП в плазме крови снижается, а уровень антиатерогенных ЛПВП повышается.

При приеме внутрь препарат быстро и хорошо всасывается из ЖКТ.

Механизм гиполипидемического действия кислоты никотиновой

Применение: при гиперлипопротеинемии IIа, IIb, III, IV и V типов (особенно эффективна при III и V типах).

Побочные эффекты: в высоких дозах увеличивает концентрацию простагландинов → покраснение кожи лица, шеи и верхней части груди, кожный зуд, расстройства со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы. Выраженность зуда и покраснения кожных покровов уменьшает предварительный (за 0,5 ч) прием ацетилсалициловой кислоты (ингибирует синтез простагландинов).

В развитии атеросклероза имеют большое значение свободнорадикальные процессы и процессы перекисного окисления липидов.

Антиоксиданты

Подавляют перекисное окисление и снижают количество свободных радикалов за счет восстановления свободных радикалов в стабильную молекулярную форму. При этом они либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему организма (непрямые антиоксиданты).

Естественные вещества - токоферолы, кислота аскорбиновая, каротиноиды, витамины А, D, Е и др.

Лекарственные препараты: пробукол, эйконол, тыквеол.

Пробукол - относят к бисфенолам, напоминает витамин Е.

• Антиоксидантное действие состоит в уменьшении перекисного окисления липопротеинов, что подавляет образование «пенистых» клеток в интиме сосудов.

• Гиполипидемическое действие проявляется снижением в плазме крови ЛПНП (вероятно, за счет активации их рецепторонезависимого эндоцитоза гепатоцитами). Одновременно наблюдают снижение в плазме крови антиатерогенных ЛПВП (что нежелательно).

Всасывание пробукола из ЖКТ в кровь ограничено, биодоступность составляет 2-6%, прием препарата вместе с пищей повышает его биодоступность.

Применение: гипохолестеринемическое средство при неэффективности других препаратов.

Побочные эффекты - тошнота, диарея, боли в животе, нарушение функционального состояния печени.

Эйконол - комплексный препарат, получаемый из гидробионтов. Содержит полиненасыщенные жирные кислоты семейства ω₃ (эйкозопентаеновая и докозагексаеновая), мононенасыщенные жирные кислоты, насыщенные жирные кислоты, а также витамины А, D, Е. При атеросклерозе нормализует структуру ЛПНП и ЛПОНП, активирует взаимодействие липопротеинов с ферментами и оказывает гиполипидемическое действие. Проявляет антиагрегантное, сосудорасширяющее и гипотензивное свойства.

Тыквеол- комплексный препарат, содержащий биологически активные вещества, получаемые из тыквы: каротиноиды, токоферолы, витамины С, В1, В2, РР, полиненасыщенные, ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты, ФЛ, флавоноиды и др. Оказывает антиатеросклеротическое, гепатопротективное, желчегонное и противовоспалительное действие. Уменьшает пролиферацию клеток предстательной железы.

ЖНВЛП 2021

65. Фармакология средств, применяемых для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Париетальная клетка

Последний рецептор — соматотропиновый.

ЛС, влияющие на аппетит

Управление аппетитом:

• центральные механизмы — «центр голода» (латеральные ядра гипоталамуса) и «центр насыщения» (вентромедиальные ядра гипоталамуса);

• периферические механизмы (вкус, зрение, сигналы из пищеварит. тракта и т.д.).

Медиаторные механизмы

β₁- и β₂-адренорецепторы, а₁-адренорецепторы, дофаминовые Dj-рецепторы, серотониновые 5-НТ_1В- и 5-НТ_2С-рецепторы

↑ аппетита: нейропептид Y, орексины А и В, грелин, гормон, стимулирующий высвобождение гормона роста (GHRH), ГАМК.

↓ аппетита: лептин, α-меланоцистимулирующий гормон, гормоы, стимулирующие высвобождение тиреотропного и кортикотропного гормонов, нейротензин, серотонин, глюкагоноподобные пептиды, холецистокинин.

Стимуляция аппетита

Настойка полыни горькой, некоторые психотропные средства (аминазин, амитриптилин, лития карбонат), нейротропные гипотензивные средства (клофелин), анаболические стероиды.

Снижение аппетита

Сибутрамин (меридиа), блокаторы каннабиноидных рецепторов (римонабант), ингибирование фермента липазы, необходимой для всасывания пищевых жиров (орлистат).

Нарушения функций желез желудка

Контроль: блуждающий нерв (прямое д.), гормоны ЖКТ и др. эндгенные в-ва.

↓ секрецию: секретин, холецистокинин, простагландины (например, простагландин Е₂), вазоактивный пептид кишечника (VIP), пептид, угнетающий секрецию желудка (GIP).

Усиление секреции желез желудка

С диагностической целью назначают:

1. гастрин (увеличивает выделение хлористоводородной кислоты и пепсиногена),

2. гистамин (стим. Н2-рецепторы желудка → повышает количество желудочного сока и его кислотность),

3. экстрактивные вещества.

С лечебной: углекислые минеральные воды.

Снижение секреции желез желудка

Показания: язва желудка и 12-перстной кишки.

I. Ингибиторы протонового насоса (Омепразол, Пантопразол)

II. Средства, блокирующие гистаминовые Н₂-рецепторы (Ранитидин, Фамотидин, Циметидин)

III. Средства, блокирующие холинорецепторы

а) М-холиноблокаторы неизбирательного действия (Атропина сульфат)

б) Средства, блокирующие преимущественно м-холинорецепторы (Пирензепин)

IV. Простагландины и их синтетические производные (Мизопростол)

Омепразол — пролекарство

В кислой среде канальцев париетальных клеток он превращается в активный метаболит сульфенамид → сульфенамид необратимо ингибирует мембранную Н+,К+-АТФазу (взаимод. по дисульфид. мостику).

Функции:

• подавляет секрецию HСl;

• снижает общий объем желудочной секреции и угнетает выделение пепсиногена;

• гастропротекторная активность (мех-м неизучен)

ПЭ: диарея, тошнота, кишечные колики, слабость, головная боль

Блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов

Н2-рецепторы (постсинаптические) связаны с АЦ.

Обладают низкой липофильностью, плохо проникают в ЦНС.

Применяют при язве двенадцатиперстной кишки и желудка, при гипергастринемии, пептическом (рефлюкс) эзофагите, эрозивном гастрите, дуодените.

Механизм

Конкурентные антагонисты гистамина.

↓ секрецию HCl

↓ секрецию пепсиногена

↓ секрецию внутренного фактора Касла

↓ V жел. сока

Ранитидин (зантак)

Изибирательность, низкая токсичность. Антиандрогенного действия практически не оказывает (в отличие от циметидина).

ПЭ: головная боль, утомляемость, возможны кожная сыпь, диарея или запор.

Ранитидин висмут цитрат (пилорид)

Блокатор гистаминовых Н₂-рецепторов + бактерицидная активность в отношении Helicobacter pylori.

Фамотидин (квамател)

Активнее ранитидина и действует более продолжительно (примерно на 30%).

М-ХБ

Пирензепин (гастроцепин) — М₁-ХБ.

Не проходит через ГЭБ.

Блокирует рец. энтерохромаффиных клеток и ПС ганглиев желудка.

↓ секрецию HCl

↓ секрецию пепсиногена

↓ выд. гастрина в ответ на раздражение

↓ секрецию слюнных желез

↑ устойчивость клеток слизистой желудка к повреждению (гастропртект.)

Антацидные средства

Нейтрализуют HCl:

Магния окись > алюминия гидроокись > кальция карбонат > магния трисиликат > натрия гидрокарбонат

Натрия гидрокарбонат (NaHCO₃)

Быстродействующий. Но вызывает образование CO2 в желудке:

NaHCO₃ + HCl ↔ NaCl + CO₂ + H₂O

ПЭ: растяжение желудка, втор. выд. HCl, алкалоз.

Магния окись (MgO) и магния трисиликат [2MgO3SiO₂(H₂O)_n]

Д. медленнее. Не образуется CO2:

MgO + 2HCl ↔ MgCl₂ + H₂O

ПЭ: гипермагниемия, слабительное.

Гастропротекторы

Для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Классификация

1. Препараты, создающие механическую защиту слизистой оболочки (язвенной поверхности)

Сукралфат, Висмута трикалия дицитрат

2. Препараты, повышающие защитную функцию слизистого барьера и устойчивость слизистой оболочки к действию повреждающих факторов

Карбеноксолон, Мизопростол

Карбеноксолон — циклический тритерпен, получаемый из корней солодки.

ПЭ: минералкортикоидная активность (задержка воды, ионов Na → отеки, гипертензия, гипокалиемия).

Сукралфат (антепсин) — нельзя комбинировать с антацидными средствами и блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов (тк кислота является активатором полимеризации сукралфата).

Простагландины

В слизистой оболочке желудка в основном синтезируются простагландины Е₂ и I₂:

• повышают устойчивость ее клеток к повреждающим воздействиям,

• улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке,

• угнетают секрецию хлористоводородной кислоты,

• повышают секрецию бикарбоната и слизи,

• стимулируют регенерацию клеток слизистой оболочки.

ПЭ: диарея (из-за этого редко).

Пример: мизопростол (синтетическое производное ПГЕ₁).

Соматостатин — остановка кровотечения из язв.

Рвотные и противорвотные

Установлено, что на нейронах указанной зоны находятся дофаминовые D₂-рецепторы, серотониновые 5-НТ₃-рецепторы, м₁-холинорецепторы.

Рвотные

D₂-рецепторы: апоморфина гидрохлорид.

Препараты наперстянки, некоторые противобластомные средства (хлорэтиламины и др.), морфин.

Периферическое дейсвтие: меди и цинка сульфат.

Противорвотные

Гепатопротекторные средства

Применяют при остром и хроническом гепатите, дистрофии и циррозе печени, токсических поражениях печени, в том числе связанных с алкоголизмом.

Легалон

Расторопша пятнистая (плоды) содержит ряд флавоноидов с гепатопротекторным эффектом - силибинин (силибин), силидианин и силикристин (общее название смеси этих соединений «силимарин»).

Механизм:

• стабилизация мембран гепатоцитов,

• антиоксидантная активность,

• стимуляция синтеза белков,

• нормализация обмена фосфолипидов,

• поддержание запасов глутатиона в печени.

Адеметионин (гептрал)

Синтетический аналог S-аденозил-L-метионина.

Показания: при внутрипеченочном холестазе (при острых и хронических заболеваниях печени)

Липоевая кислота

Усиливает детоксицирующую функцию печени, оказывает антиоксидантное действие, участвует в регуляции липидного и

углеводного обмена.

Применяют при заболеваниях печени (болезнь Боткина, хронический гепатит, цирроз печени), интоксикациях, комплексной терапии коронарного атеросклероза, диабетической полиневропатии.

ПЭ: диспепсические явления, кожные высыпания.

Желчегонные средства

Показания: при хроническом гепатите, холангите, хроническом холецистите.

I. Средства, стимулирующие образование желчи (холеретика, или холесекретика).

1. Препараты желчи (Таблетки «Холензим»)

2. Препараты растительного происхождения (Холосас)

3. Синтетические препараты — Оксафенамид (осалмид)

II. Средства, способствующие выведению желчи (холагога, или холекинетика).

При нарушениях экскреторной ф-и поджелудочной

Стим. холецистокинин и секретин.

Панкреатин

Порошок из высушенных поджелудочных желез убойного скота. Сод. трипсин и амилазу.

Показания: при хроническом панкреатите, энтероколите.

Влияющие на моторику кишечника

Ингибирующее д.

↓ тонуса

↓ двигат. акт.

М-ХБ (группа атропина), ганглиоблокаторы (пирилен, бензогексоний), спазмолитики миотропного действия (папаверина гидрохлорид, но-шпа).

Лоперамид (имодиум)

Показания: острая и хроническая диарея.

Воздействуя на опиоидные μ-рецепторы кишечника, он угнетает его перистальтику. Плохо проникает в ЦНС. Оказывает слабое болеутоляющее действие.

Стимулирующее д.

Средства, влияющие на эфферентную и афферентную иннервацию, а также непосредственно на гладкие мышцы.

1. Препараты с холиномиметической активностью (ацеклидин, бетанехол, прозерин).

2. Агонисты серотониновых 5-НТ₄-рецепторов (цизаприд).

3. Агонисты мотилиновых рецепторов (эритромицин, олеандомицин).

4. Миотропные препараты (вазопрессин).

1. Слабительные препараты.

Слабительные препараты

I. Неорганические вещества (Солевые слабительные, Магния сульфат, Натрия сульфат)

II. Органические средства

1. Растительного происхождения

а) Растительные масла (Масло касторовое)

б) Препараты, содержащие антрагликозиды (Экстракт крушины жидкий (сухой), Таблетки ревеня, Настой листьев сенны)

2. Синтетические средства (Фенолфталеин, Изафенин)

Вопросеки

1. Каков механизм действия омепразола? До какого pH поднимает? Чем можно поднять рН выше (до нейтральных значений)?

Омепразол - это ингибитор протонного насоса. Он угнетает активность К+/Н+-АТФазы, подавляет тем самым секрецию HCl.

Поддерживает рН на уровне 3.

рН можно поднять выше гидрокарбонатом натрия, но это грозит системным алкалозом. Такого побочного эффекта не наблюдается у солей магния, алюминия и кальция.

66. Фармакология средств, применяемых для лечения заболеваний органов дыхания.

Бронхиальная астма

БА — это хроническое, воспалительное заболевание дыхательных путей с эпизодами обратимого бронхоспазма в результате обструкции при гиперответе на эндогенные и экзогенные стимулы.

Эпидемиология

• Взрослые 7-10%;

• Дети 15%.

БА у большинства детей проходит с возрастом. Часто семейная история атопии (астма, аллергический ринит, экзема). Профессиональная астма (органические аллергены, животные).

Лечение

• Острое (спасение) — бронходилататоры.

• Контролируемое лечение — модификация.

Классификация ЛС

1. Бронхоспазмолитики.

   1. Нейротропные.

      1. АМ

      2. М-ХБ

   2. Миотропные.

2. Противовоспалительные средства.

   1. Стабилизаторы мембран макрофагов.

   2. СПВС — ГК.

   3. Антилейкотриеновые.

3. Отхаркивающие.

β2-адреномиметики

↓ секреции тучных клеток

↓ экссудации плазмы и отека

↓ кашля

↑ работы мукоцилиарного комплекса

↑ секреции слизи

Нет эффекта на хроническое воспаление.

Короткого действия

Альбутерол, сальбутамол, тербуталин.

Длительного действия

Формотерол, сальметерол. Рационально использование в сочетании с ГК.

Механизм:

Фармакокинетика

• минимально всасываются в ЖКТ;

• в легких медленно всасываются в кровь (часы);

• не проникают через ГЭБ;

• активно метаболизируются в печени, затем выводятся с мочой и желчью.

Побочные эффекты

• коротких — парадоксальный бронхоспазм, тахикардия, тремор, сухость во рту;

• длительных — то же самое + гипертензия.

Входят в ЖНВЛП: Индакатерол, Сальбутамол, Формотерол

Антихолинергические средства

2 линия при БА, 1 — при ХОБЛ.

Ипратропий (преим. при ХОБЛ)

• минимально абсорбируется из ЖКТ;

• малоэффективен для длительного лечения БА;

• как вспомогательная терапия с АМ короткими;

• ПЭ: нервозность, тахикардия, тошнота/рвота, парадоксальный бронхоспазм, сухость рта.

Тиотропий

• М1 и М3 антагонист (выше эффект);

• оба мало влияют на мукоцилиарный комплекс — не блокируют восходящий ток слизи.

Глюкокортикоиды

Снижают:

• активность PLA2;

• экспрессию гена ЦОГ-2;

• экспрессию генов молекулы адгезии;

• активность макрофагов и нейтрофилов;

• дегрануляцию точных клеток.

• Продукцию IL-2, IL-4;

• кол-во рецепторов IL-2;

• продукцию IFN-γ;

• активность макрофагов.

Классификация

Среди фторированных самые акивные — Бетаметазон, Флутиказон.

Среди хлорированных — Мометазон, Беклометазон (ему нужна активация бронхиальными эстеразами, это пролекарство).

1. Естественные. Гидрокортизон.

2. Синтетические (дегидрированные аналоги). Преднизолон, Преднизон, Метилпреднизолон.

3. Фторированные синтетические. Дексазон, Дексаметазон, Триамцинолон.

4. Для местного применения. Бетаметазон, Флюцинолон, Флюметазон.

5. Для ингаляционного применения. Меньший системный эффект. Могут привести к подавлению гипоталамо- гипофизарно-

надпочечниковой оси, если ежедневная доза превышает 2000 мкг в день.

Беклометазон, Будесонид, Флунизолид.

Побочные эффекты

• задержка роста у детей;

• остеопороз (пожилые), профилактика — бисфосфонаты;

• охриплость голоса (миопатия мышц гортани);

• кандидоз;

• СД.

Антилейкотриены

Блокирование синтеза лейкотриенов.

Зилеутон — снижает метаболизм теофиллина, возможна комбинация

с ГК.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов CysLT1:

Монтелукаст, Зафирлукаст — профилактика и долгосрочный контроль БА.

Менее эффективны даже по сравнению с низкими дозами ингал. ГКС.

Теофиллин

Могут быть опасные осложнения — только при тяжелых

формах болезни. Астма, хронический бронхит, эмфизема.

Увеличивает чувствительность дыхательного центра к CO2 (стимулирует ДЦ).

Механизм. Блокада фосфодиэстеразы ЦАМФ (ФДЭ ЦАМФ) и конкурентное с аденозином взаимодействие с пуриновыми рецепторами.

Подавляет ФДЭ, расслабляет гладкие мышцы бронхов, уменьшает реактивность ДП (дыхательных путей), снижение уровня воспалительных медиаторов (тучные кл., Т-кл., эфозинофилы).

Токсичность. Активация выделения КА.

Побочные эффекты

• Тошнота, рвота, головная боль, ЖКТ — ингибирование ФДЭ4;

• диурез — антагонизм с А1 рецепторами;

• нарушения поведения (причина неизв.);

• аритмии (ингибитор ФДЭ3, антагонист А1 рец.);

• приступы эпилепсии (антагонист А1 рец.)

Моноклональные антитела

Омализумаб

Связывает циркулирующий IgE → ингибирует связывание IgE с его рецепторами на тучных клетках и базофилах → ингибир. высв. аллерг. медиаторов. Позволяет снизить дозу инг. КС.

Меполизумаб

АТ против IL-5. Снижает частоту обострений у пациентов с эозинофилию, несмотря на КС-терапию.

Оба предотвращают ухудшения у пациентов с астмой, имеющих периферическую эозинофилию. Одобрены в качестве «дополнения» к поддерживающему лечению тяжелых астматических заболеваний с эозинофильным фенотипом.

Побочные эффекты: аллергические реакции.

Стабилизаторы тучных клеток

• Кромолин натрий;

• Недокромил натрий;

• Кетотифен.

Чаще в педиатрической практике или при известном аллергене. Для предотвращения приступов астмы.

Механизм

Ингибирование Ca каналов, блокада цитоскелета макрофагов — предотвращение выброса медиаторов воспаления.

Минимально всасываются из ЖКТ, ингаляционные формы.

Другие контролирующие ЛС

• Препараты золота, метотрексат, циклоспорин позволяли отказаться от ГК, но имеют сильные ПЭ.

• Антагонисты ФНО-альфа — не оправданы для терапии БА.

• Радиочастотная облация бронхомиоцитов — уменьшает частоту обострений.

Система органов дыхания

Центры, регулирующие функции системы органов дыхания:

• дыхательный центр,

• центр кашлевого рефлекса

• ядро блуждающего нерва.

1. Эфферентная иннервация дыхательных мышц осуществляется СоНС по двигательным нервам через N_м-холинорецепторы, расположенные на мышечных волокнах.

2. Гладкие мышцы бронхов и бронхиальных желез получают парасимпатическую эфферентную иннервацию из центра блуждающего нерва через М3-холинорецепторы.

3. Кроме того, на гладких мышцах бронхов расположены β2-адренорецепторы, которые не иннервируются, а имеют внесинаптическую локализацию и стимулируются циркулирующим в крови адреналином.

4. Секреторные клетки слизистой оболочки дыхательных путей имеют симпатическую и парасимпатическую иннервацию.

5. Регуляция тонуса сосудов бронхов осуществляется симпатическими волокнами через α1- и β2-рецепторы гладкомышечных клеток сосудов. Афферентные импульсы от органов дыхания поступают в ЦНС по чувствительным волокнам блуждающего и языкоглоточного нервов.

Показания

• угнетение дыхания (применяют стимуляторы дыхания и антагонисты средств, угнетающих дыхание);

• кашель (применяют отхаркивающие и противокашлевые средства);

• бронхиальная астма (применяют бронхолитики, средства с противовоспалительным и противоаллергическим действием);

• дыхательная недостаточность и дистресс-синдром (применяют препараты сурфактантов).

Противокашлевые препараты

Для лечения сухого, непродуктивного кашля.

• Бензонатат;

• Кодеин;

• Декстрометорфан;

• Гидрокодон битартрат.

Механизмы действия

Либексин: местная анестезия бронхов, альвеол и плевры.

Центральные

Кодеин, декстрометорфан и гидрокодон: подавляют кашлевой центр в продолговатом мозге, снижают кашлевой порог.

Либексин и Бензонатат

• Снимают кашель при пневмонии, бронхитах, простуде и ХЛЗ (хрон. легочн. забол — эмфиземе).

• Могут быть использованы при диагностике: бронхоскопия, для профилактики кашля.

Использовать опиоидные противокашлевые нужно осторожно у пациентов с дыхательными расстройствами (астма, ХОБЛ).

ЖНВЛП: Кодеин, Этил морфин, Гуанин, Оксалемин.

Отхаркивающие средства

• Облегчают очистку дыхательных путей.

• Успокаивают слизистую ДП.

=> Более продуктивный кашель

Рефлекторные

↑ активности мерцательного эпителия ДП.

↑ секреции бронхиальных желез.

Прямого действия

Влияют на мерцательный эпителий и бронх железы, секрет.

Ацетилцистеин: разрушает S-S связи в протеогликане — деполимеризация и разжижение мокроты.

Карабцистеин: более длительное действие.

Абмроксол, Бромексин: + стимуляция продукции сурфактанта.

Гуафенизин

• Всасывается в ЖКТ;

• уменьшает продукцию жидкости в ДП;

• уменьшает адгезию и пов натяжение слизи, облегчая выведение из ДП;

• успокаивающее д на слизистые ДП;

• облегчение симптомов неэффективного кашля.

Муколитики

Действуют непосредственно на бронхиальный секрет:

↓ вязкость

↑ объем

=> облегчают выведение

Показания

• ателектазы, бронхоэктазы, хрон бронхит;

• бронхит;

• легочные осложнения, связанные с фиброзом.

Ацетилцистеин

• разрушает S-S связи макромолекул (↓ вязкость);

• раздражает слизистую;

• стимулирует восстановление глутатиона.

Может вызвать бронхоспазм, не рекомендуется при БА.

Деконгестанты (противоотечные)

1. Системные.

   1. Эфедрин;

   2. Фенилэфрин;

   3. Псевдоэфедрин.

2. Местные.

   1. Нафазолин;

   2. Тетрагидрозолин.

Аналептики

ПЭ: маленькая терапевтическая широта, судороги, ↑ потребности ГМ в O2.

Препараты при отеке легких

67. Гормоны щитовидной железы. Тиреоидные гормоны. Протиреоидные и антитиреоидные средства.

Препараты гормонов щитовидной железы

Щитовидная железа продуцирует гормоны L-тироксин (L-тетрайодтиронин) и L-трийодтиронин.

Синтез

Йодиды, циркулирующие в крови, поглощаются щитовидной железой, где окисляются до йода, который взаимодействует с аминокислотой тирозином → образуются монотирозин и дийодтирозин, являющиеся предшественниками тиреоидных гормонов. Синтезируемые из них тироксин и трийодтиронин депонируются в фолликулах щитовидной железы в составе белка тиреоглобулина.

Циркулирующий в крови L-тироксин почти полностью связан с глобулином; в меньшей степени связывается L-трийодтиронин. Тироксин можно считать прогормоном, так как в клетках он в основном превращается в трийодтиронин, который и взаимодействует со специфическими рецепторами в ядрах клетки. Рецепторы обладают значительно большим аффинитетом к трийодтиронину, чем к тироксину.

Типичным для гормонов щитовидной железы является их стимулирующее влияние на обмен веществ. Основной обмен повышается, соответственно увеличивается потребление кислорода большинством тканей, повышается температура тела. Становится более интенсивным распад белков, углеводов, жиров, снижается содержание в крови холестерина. Может уменьшаться масса тела. Тиреоидные гормоны усиливают эффекты адреналина. Одним из проявлений этого действия является тахикардия.

Препараты

L-Тироксина натриевая соль

Действие тироксина развивается постепенно и достигает максимума через 8-10 дней. Продолжительность эффекта - несколько недель. Внутрь.

Трийодтиронина гидрохлорид (лиотиронин)

Является синтетическим аналогом гормона щитовидной железы. Действие его развивается быстрее, чем у тироксина (максимум отмечается в интервале 24-48 ч), и сохраняется несколько дней. На обмен веществ он влияет в 3-5 раз сильнее, чем тироксин. Назначают трийодтиронина гидрохлорид внутрь. Назначают только в острых случаях, например при коме у больных микседемой.

Тиреоидин представляет собой препарат высушенных щитовидных желез убойного скота. Содержит смесь тиреоидных гормонов. Активность препарата недостаточно постоянна, так как стандартизация его несовершенна (производится химическим путем по содержанию йода).

Передозировка препаратов тиреоидных гормонов проявляется повышенной возбудимостью, потливостью, тахикардией, тремором (мышечное дрожание), снижением массы тела и другими симптомами.

Антитиреоидные средства

При гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоидизм, базедова болезнь) применяют препараты следующей направленности действия.

а) Угнетающие продукцию тиреотропного гормона передней доли гипофиза (Йод, Дийодтирозин)

б) Угнетающие синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе (Мерказолил, Пропилтиоурацил)

в) Нарушающие поглощение йода щитовидной железой (Калия перхлорат)

г) Разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы (Радиоактивный йод)

Йод

Используют в виде молекулярного йода или йодидов. Угнетает продукцию тиролиберина, а затем тиреотропного гормона гипофиза. Соответственно снижается продукция тиреоидных гормонов. Вызывает уменьшение объема щитовидной железы. Эффективен в течение 2-3 нед. Аналогично Дийодтирозин.

Мерказолил (метимазол, метотирин)

Нарушает синтез тироксина и трийодтиронина непосредственно в щитовидной железе.

ПЭ: лейкопения и агранулоцитоз. В связи с этим применять мерказолил следует под контролем состава крови. Возможен «зобогенный» эффект — связан с повышением продукции тиреотропного гормона передней доли гипофиза (реакция на снижение концентрации циркулирующих в крови тиреоидных гормонов). Для предупреждения «зобогенного» действия можно воспользоваться препаратами йода и дийодтирозином.

Аналоги: карбимазол, пропилтиоурацил. По типу действия они аналогичны мерказолилу. Карбимазол в организме превращается в мерказолил.

Калия перхлорат (хлориген; KClO₄)

Уменьшает поглощение йода щитовидной железой, назначают относительно редко, главным образом при тиреотоксикозе легкой и средней степени. Он также может быть причиной лейкопении и агранулоцитоза.

Радиоактивный йод - ¹³¹I (период полураспада 8 дней) или ¹³²I (период полураспада 2-3 ч).

У ряда больных в связи с передозировкой возникают явления микседемы.

Применяют антитиреоидные препараты для лечения тиреотоксикоза (базедовой болезни), а также для подготовки больных к хирургическому удалению щитовидной железы (с целью улучшения их состояния).

Кальцитонин (тирокальцитонин)

Это полипептид, состоящий из 32 аминокислот. Секреция кальцитонина зависит от содержания ионов кальция в крови. Основной его эффект - угнетение процесса декальцификации костей. Следствием этого является снижение содержания ионов кальция в крови. На всасывание ионов кальция из кишечника и выведение их почками кальцитонин практически не влияет. Получен синтетический кальцитонин человека (цибакальцин).

Синтезирован кальцитонин лосося, выпускаемый под названием миакальцик. По активности он превосходит кальцитонин человека в 30-40 раз и действует более продолжительно.

Кальцитонин содержится также в препарате кальцитрин, получаемом из щитовидных желез свиней.

Применяют кальцитонин при остеопорозе и нефрокальцинозе.

Препараты паращитовидных желез