Этиология лихорадки
Вещества, вызывающие лихорадку, называются пирогенами. Термин «пироген» был предложен в 1875 году Бурдон-Зандерсоном. Такое название получила субстанция, выделенная из гнилого мяса, не содержавшая живых микробов и вызывавшая при введении живот- ным повышение температуры. Различают экзо- и эндогенные пиро- гены. В 10% случаев у взрослых и в 19% у детей (Карташов В.В.) врач не может установить причину лихорадки. Это так называемая
«лихорадка неясного генеза».
Экзогенные пирогены
Изучение пирогенных свойств различных видов бактерий по- казало, что этой активностью характеризуются как патогенные, так и непатогенные бактерии. Основным пирогенным действием обладают липополисахариды, являющиеся составной частью эндотоксинов. Показано, что токсические свойства липополисахаридов превышают пирогенные в несколько тысяч раз. Одним из часто используемых пирогенов липополисахаридной природы является пирогенал, полу- ченный П.З. Будницкой в 1957-1963 годах.
Все препараты липополисахаридного комплекса бактерий вызы- вают лихорадку, однако при введении высоких доз может наблюдать- ся, наоборот, снижение температуры, вероятно вследствие поврежде- ния центров терморегуляции.
Белковые компоненты экзотоксинов ряда возбудителей инфекций (дизентерия, паратиф, туберкулез) также способны вызывать лихо- радку. При воздействии высокой температуры на белковые компо-
ненты бактерий их пирогенное действие исчезает, в то время как пи- рогенные свойства липополисахаридных комплексов сохраняются.
Пирогенной активностью обладают вирусы и продукты их мета- болизма (например, среда, в которой они выращиваются).
Сейчас не вызывает сомнение пирогенное действие грибков, гельминтов и простейших. Кроме того, пирогенной активностью об- ладают белки, липиды, и другие вещества, вводимые в организм че- ловека.
Эндогенные пирогены
Согласно современным представлениям, экзогенные пирогены опосредуют свое действие на организм через образование эндогенных пирогенов, функцию которых выполняют цитокины IL-1, IL-6, TNFa (см.табл.15.3-15.5). Действительно, повышение температуры в ответ на действие бактериальных пирогенов происходит спустя значитель- ный латентный период. Даже при внутривенном введении бактери- альных эндотоксинов лихорадка начинает развиваться через 90 ми- нут после инъекции.
Экспериментальное доказательство наличия эндогенных пи- рогенов было получено Аткинс и Вуд в 1955 году. Опыт прово- дился на трех группах кроликов, две их которых были интактны, а у третьей заранее было достигнуто состояние толерантности к опреде- ленному экзогенному бактериальному пирогену. Первым интактным животным вводился экзогенный пироген и через различные проме- жутки времени (15, 30, 60, 120 минут) у них забиралась кровь для по- лучения сыворотки. Каждая порция сыворотки крови первого живот- ного вводилась второму (интактному) и третьему (толерантному) кроликам. При введении животным порции сыворотки, полученной у первых животных через 15 минут после пирогенного воздействия, температура тела повышается только у второго (интактного) кролика, а у третьего (толерантного) не изменилась. Следовательно, в этой 15- минутной порции сыворотки содержится лишь введенный первому животному внешний пироген, к которому толерантное животное не- чувствительно. 30-минутная порция сыворотки почти не вызывает лихорадки ни у второго, ни у третьего животного, следовательно, че-
рез 30 минут у первого животного введенный внешний пироген исче- зает из крови. 60- и 120-минутные порции сыворотки вызывают ли- хорадку и у интактного, и у толерантного кроликов. Поскольку толе- рантный кролик не способен отвечать лихорадкой на внешний пиро- ген, необходимо признать, что лихорадку у него вызывает новый, эн- догенный пироген, появившийся в крови первого кролика через 1-2 часа после действия внешнего пирогена.
Основным источником эндогенного пирогена являются грануло- циты, макрофаги, лимфоциты крови. Готовые пирогены в лейкоци- тах не содержатся, они образуют их в процессе жизнедеятельности. Если лейкоциты предварительно разрушить замораживанием и отта- иванием или подавить в них окислительное фосфорилирование или гликолиз, то они теряют способность выделять внутренний пироген при контакте с микробным липополисахаридом в описанном вы- ше опыте.
Гранулоциты крови не являются единственным источником внут- реннего пирогена. Кроме гранулоцитов образование эндогенного пи- рогена обеспечивают и мононуклеарные клетки крови, лимфоциты. Установлено, что тканевые макрофаги более активны в пирогенном отношении, чем моноциты крови. Сравнительный анализ бактериаль- ного и лейкоцитарного пирогена показал, что при высокой темпера- туре пирогенные свойства лейкоцитарного пирогена исчезают, а бак- териального не меняются. Латентный период при введении лейкоци- тарного пирогена очень короткий, а бактериального — значительный. По отношению к бактериальному пирогену формируется толерант- ность, а к лейкоцитарному нет. Эндогенный пирогены являются важ- ным фактором стимуляции иммунитета при воспалении и лихорадке.
Эндогенные пирогены являются наиболее адекватными раз- дражителями центров теплорегуляции. Доказано, что из крови они быстро проникают в преоптическую область переднего гипоталамуса и вызывают изменения функционального состояния нейронов «уста- новочной точки», за счет образующихся здесь простагландинов E1 и E2.
Сравнение биологического действия экзо- и эндопирогенов по- казало, что, если при ежедневном введении бактериальных пирогенов в течение 7-10 дней наступает толерантность, то инъекции эндоген- ных пирогенов не приводят к формированию толерантности, хотя элементы снижения температурной реакции наблюдаются.