Струков,Серов_Патологическая_анатомия_2015

ткани. Обычно опухолевые узлы появляются на фоне диффузной лейкозной инфильтрации, однако они могут возникать первично и быть источником диффузной лейкозной инфильтрации.

Для лейкоза весьма характерно появление лейкозных клеток в крови. Безудержное разрастание лейкозных клеток в органах и тканях, навод-

нение ими крови приводят к анемии и геморрагическому синдрому, тяжелым дистрофическим изменениям паренхиматозных органов. В результате подавления иммунитета при лейкозах развиваются тяжелые язвенно-некро- тические изменения и осложнения инфекционной природы, включая сепсис.

Вопросы этиологии лейкозов и опухолей неразделимы, так как опухолевая природа лейкозов не вызывает сомнений. Лейкоз — полиэтиологическое заболевание. В его возникновении повинны разные факторы, способные вызвать мутацию клеток кроветворной системы: вирусы, ионизирующее излучение, ряд химических веществ.

Роль вирусов в развитии лейкозов показана в экспериментах на животных. У человека она доказана для острого эндемического Т-лимфоцитарно- го лейкоза (ретровируса HTLV-I), волосатоклеточного лейкоза (ретровируса HTLV-II) и для лимфомы Беркитта (ДНК-вируса Эпштейна–Барр).

Ионизирующее излучение способно вызвать лейкоз (радиационный, или лучевой, лейкоз), причем частота мутаций зависит непосредственно от дозы ионизирующей радиации. После атомных взрывов в Хиросиме и Нагасаки в 1945 г. заболеваемость острым лейкозом и хроническим миелозом среди облученных людей возросла в 7,5 раза.

Химические вещества, которые индуцируют лейкоз: дибензантрацен, бензпирен, метилхолантрен т.е. бластомогенные вещества.

Патогенез лейкозов связывают с активацией клеточных онкогенов (протоонкогенов) при действии этиологических факторов, что ведет к нарушениям пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток и их злокачественной трансформации. У человека зарегистрировано усиление экспрессии ряда протоонкогенов при лейкозах: ras (хромосома 1) — при различных лейкозах; sis (хромосома 22) — при хроническом лейкозе; myc (хромосома 8) — при лимфоме Беркитта.

Значение наследственных факторов в развитии лейкозов подтверждено нередко семейным характером заболевания. При изучении кариотипов лейкозных клеток обнаруживают изменения в наборе их хромосом — хромосомные аберрации. При хроническом миелоидном лейкозе, например, постоянно обнаруживают уменьшение аутосомы 22-й пары хромосом лейкозных клеток (Ph-хромосомы, или филадельфийской хромосомы). У детей при болезни Дауна, при которой тоже обнаруживают Ph-хромосому, лейкоз развивается в 10–15 раз чаще.

Таким образом, мутационная теория патогенеза лейкозов наиболее вероятна. При этом развитие лейкозов часто подчинено правилам опухолевой прогрессии. Замена моноклоновости лейкозных клеток поликлоновостью — основа появления бластных клеток, выселения их из костного мозга и прогрессирования заболевания — бластного криза.

Классификация. По степени увеличения в крови общего количества лейкоцитов, в том числе и лейкозных клеток, различают:

–лейкемический лейкоз — десятки и сотни тысяч лейкоцитов в 1 мкл крови;

–сублейкемический лейкоз — не более 15 000–25 000 в 1 мкл крови;

– лейкопенический лейкоз — количество лейкоцитов уменьшено, но обнаруживают лейкозные клетки;

– алейкемический лейкоз — лейкозные клетки в крови отсутствуют.

Взависимости от степени дифференцировки (зрелости) опухолевых клеток крови и характера течения (злокачественного и доброкачественного) выделяют острый и хронический лейкоз.

Для острого лейкоза характерны пролиферация недифференцированных или малодифференцированных, или бластных, клеток (бластные лейкозы)

излокачественность течения, для хронического лейкоза — пролиферация дифференцированных лейкозных клеток (цитарные лейкозы) и относительная доброкачественность течения.

Руководствуясь гисто(цито)генезом лейкозных клеток, выделяют гисто(цито)генетические формы как острого, так и хронического лейкоза. Гистогенетическая классификация лейкоза претерпела значительные изменения в связи с новыми представлениями о кроветворении. Принципиальное отличие новой схемы кроветворения — выделение классов клеток-предше- ственников кроветворения.

Стволовая лимфоцитоподобная плюрипотентная клетка костного мозга — единственный камбиальный элемент для всех ростков гемопоэза. Ретикулярная клетка потеряла значение материнской, она не гемопоэтическая, а специализированная стромальная клетка костного мозга.

•I класс полипотентных клеток-предшественников — стволовая кроветворная клетка.

•II класс — частично детерминированные полипотентные клетки-пред- шественники миело- и лимфопоэза.

•III класс — унипотентные клетки-предшественники В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов, лейкопоэза, эритропоэза и тромбоцитопоэза.

•IV класс — пролиферирующие клетки, бласты (миелобласты, лимфобласты, плазмобласты, монобласты, эритробласты, мегакариобласты), которые имеют морфологическую и цитохимическую характеристику (содержание ряда ферментов, гликогена, гликозаминогликанов, липидов).

•V класс — созревающие клетки гемопоэза.

•VI класс — зрелые клетки гемопоэза.

Клетки-предшественники первых трех классов не имеют морфологических признаков, которые позволили бы отнести их к определенному ростку гемопоэза.

На основании современных представлений о кроветворении острые лейкозы разделяют на гистогенетические формы: недифференцированный, миелобластный, лимфобластный, монобластный (миеломонобластный),

эритромиелобластный и мегакариобластный. Острый недифференцированный лейкоз развивается из клеток-предшественников первых трех классов, лишенных морфологических признаков принадлежности к тому или иному ряду кроветворения. Остальные формы острого лейкоза происходят из клеток-предшественников IV класса — клеток-бластов.

Хронические лейкозы в зависимости от ряда созревающих клеток гемопоэза, из которых они возникают, разделяют на лейкозы миелоцитарного, лимфоцитарного и моноцитарного происхождения. Хронические лейкозы миелоцитарного происхождения — хронический миелоидный лейкоз, хронический эритромиелоз, эритремия, истинная полицитемия. Хронические лейкозы лимфоцитарного ряда — хронический лимфолейкоз, лимфоматоз кожи (болезнь Сезари) и парапротеинемический лейкоз (миеломная болезнь, первичная макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей Франклина). Хронические лейкозы моноцитарного происхождения — моноцитарный (миеломоноцитарный) лейкоз и гистиоцитозы (гистиоцитоз X — гистиоцитоз из клеток Лангерханса).

Патологическая анатомия имеет определенное своеобразие при острых и хроническоих лейкозах, специфику их многообразных форм.

Острые лейкозы

Диагностика острого лейкоза основана на обнаружении в костном мозге (пунктате из грудины) бластных клеток. Иногда их количество составляет 10–20%, но тогда в трепанате подвздошной кости обнаруживают скопление из многих десятков бластов. При остром лейкозе в периферической крови и в миелограмме находят лейкемический провал — резкое повышение количества бластов и единичные зрелые элементы при отсутствии переходных созревающих форм.

Острые лейкозы характеризуются замещением костного мозга молодыми бластными элементами и инфильтрацией ими селезенки, печени, лимфатических узлов, почек, головного мозга, его оболочек, других органов, степень которой различна при разных формах лейкоза. Форму острого лейкоза устанавливают на основании цитохимических особенностей бластных клеток (табл. 11-1). При лечении острого лейкоза цитостатическими средствами нередко развиваются аплазия костного мозга и панцитопения.

Острые лейкозы у детей имеют некоторые особенности. По сравнению с острыми лейкозами у взрослых они возникают значительно чаще

ихарактеризуются более широким распространением лейкозной инфильтрации в кроветворных и некроветворных органах, исключая половые железы. У детей чаще, чем у взрослых, возникают лейкозы с узловатыми (опухолевидными) инфильтратами, особенно в области вилочковой железы. Часто развивается острый лимфобластный (Т-зависимый) лейкоз; миелобластный лейкоз, как и другие формы острого лейкоза, обнаруживают реже. Особые формы острого лейкоза у детей — врожденный лейкоз

ихлоролейкоз.

Острый недифференцированный лейкоз характеризуется инфильтрацией костного мозга (рис. 11-4), селезенки, лимфатических узлов и лимфоидных образований (миндалин, групповых лимфатических и солитарных фолликулов), слизистых оболочек, стенок сосудов, миокарда, почек, головного мозга,

а

б

Рис. 11-4. Острый лейкоз: а — костный мозг, состоящий из однородных недифференцированных клеток; б — кровоизлияние в лобной доле головного мозга

мозговых оболочек и других органов однородного вида недифференцированными клетками гемопоэза. Гистологическая картина этой лейкозной инфильтрации однообразна. Селезенка и печень незначительно увеличены. Костный мозг плоских и трубчатых костей красный, сочный, иногда с сероватым оттенком. В связи с лейкозной инфильтрацией слизистой оболочки полости рта и ткани миндалин появляются некротический гингивит, тонзиллит — некротическая ангина. Иногда присоединяется вторичная инфекция, и острый недифференцированный лейкоз протекает как септическое заболевание.

Лейкемическая инфильтрация органов и тканей сочетается с геморрагическим синдромом, развитие которого объясняют разрушением лейкозными клетками стенок сосудов, анемией, нарушением тромбоцитобразования

врезультате замещения костного мозга недифференцированными клетками гемопоэза. Кровоизлияния различного характера возникают в коже, слизистых оболочках, внутренних органах, довольно часто в головном мозге. Больные умирают от кровоизлияния в мозг, желудочно-кишечного кровотечения, язвенно-некротических осложнений, сепсиса.

Разновидность острого недифференцированного лейкоза — хлорлейкоз, который возникает нередко у детей, обычно у мальчиков до 2–3 лет. Хлорлейкоз проявляется опухолевыми разрастаниями в костях лицевого черепа, реже — в других костях скелета и совсем редко — во внутренних органах (печени, селезенки, почек). Опухолевые узлы имеют зеленоватый цвет, что послужило основанием для названия этого лейкоза. Окраска опухоли связана с присутствием в ней продуктов синтеза гемоглобина — протопорфиринов. Узлы опухоли состоят из атипичных недифференцированных клеток миелоидного ростка.

Острый миелобластный лейкоз (острый миелолейкоз) проявляется инфильтрацией костного мозга, селезенки, печени, почек, слизистых оболочек, реже лимфатических узлов и кожи опухолевыми клетками типа миелобластов. Цитохимические особенности этих клеток (см. табл. 11-1) — содержание гликогена и суданофильных включений, положительная реакция на пероксидазу, α-нафтилэстеразу и хлорацетатэстеразу.

Костный мозг становится красным или сероватым, иногда он приобретает зеленоватый (гноевидный) оттенок — пиоидный костный мозг. Селезенка и печень увеличены в результате лейкозной инфильтрации, но больших размеров они не достигают. То же можно сказать и о лимфатических узлах. Весьма характерна инфильтрация бластными клетками не только костного мозга, селезенки и печени, но и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, в связи с чем возникают некрозы в полости рта, миндалинах, зеве (рис. 11-5) и желудке. В почках встречаются диффузные и очаговые (опухолевые) инфильтраты. Лейкемическая инфильтрация легких, или лейкозный пневмонит, развивается у 1/3 больных, лейкозная инфильтрация оболочек мозга, или лейкозный менингит, у 1/4 больных. Значительно выражен геморрагический диатез — кровоизлияния в слизистых и серозных оболочках,

впаренхиме внутренних органов, нередко в головном мозге. Умирают больные от кровотечения, язвенно-некротического процесса, присоединившейся инфекции, сепсиса.

Рис. 11-5. Некротическая ангина при остром миелобластном лейкозе

В последние годы активное лечение (цитостатическими средствами, γ-облучением, антибиотиками, антифибринолитическими препаратами) существенно повлияло на картину острых недифференцированного и миелобластного лейкозов. Исчезли обширные некрозы в полости рта и зеве, стал менее выражен геморрагический диатез. В результате увеличения продолжительности жизни больных острым лейкозом чаще стали встречать внекостномозговые поражения — лейкозный пневмонит, лейкозный менингит. В связи с лечением цитостатическими средствами участились случаи язвенно-некротического поражения желудка и кишечника.

Острый промиелоцитарный лейкоз отличают злокачественность, быстрота течения и выраженность геморрагического синдрома — тромбоцитопения и гипофибриногенемия. Для лейкозных клеток, инфильтрирующих органы и ткани, характерны морфологические особенности: ядерный и клеточный полиморфизм, наличие в цитоплазме псевдоподий и гранул гликозаминогликанов (см. табл. 11-1). Почти все больные этим острым лейкозом погибают от кровоизлияния в мозг или желудочно-кишечного кровотечения.

Острый лимфобластный лейкоз развивается значительно чаще у детей — в 80% случаев. Лейкемическая инфильтрация наиболее выражена в костном мозге. Костный мозг губчатых и трубчатых костей малиново-красный, сочный. Селезенка значительно увеличена, сочная и красная, рисунок ее стерт. Значительно увеличены и лимфатические узлы средостения, брыжейки, на разрезе их ткань бело-розовая, сочная. Такой же вид имеет и вилочковая железа, которая достигает иногда гигантских размеров. Нередко лейкозный инфильтрат выходит за пределы вилочковой железы и прорастает в ткани переднего средостения, сдавливая органы грудной клетки (рис. 11-6).

Рис. 11-6. Опухолевые разрастания в области вилочковой железы при остром лимфобластном лейкозе

Лейкозные инфильтраты при этом лейкозе состоят из лимфобластов, характерная цитохимическая особенность которых — наличие вокруг ядра гликогена (см. табл. 11-1). Лимфобласты относятся к Т-системе лимфопоэза, чем обусловлено быстрое расселение бластов в Т-зависимых зонах лимфатических узлов и селезенки и увеличение их размеров одновременно с лейкозной инфильтрацией костного мозга. Появление за пределами лимфатической ткани метастатических лимфобластных инфильтратов — это выражение прогрессии лейкоза. Особенно часто такие инфильтраты встречаются в оболочках и веществе головного и спинного мозга, что называется нейролейкозом.

Острый лимфобластный лейкоз хорошо поддается лечению цитостатическими средствами. Стойкую, нередко длительную (5–10 лет) ремиссию удается получить у 90% детей. Без лечения течение острого лейкоза прогрессирует: нарастает анемия, возникают геморрагический синдром, осложнения инфекционной природы.

Острый плазмобластный лейкоз возникает из клеток-предшественников В-лимфоцитов, способных к продукции иммуноглобулинов. Эту способность сохраняют и опухолевые плазмобласты, которые секретируют патологические иммуноглобулины — парапротеины. Острый плазмобластный лейкоз относят к группе парапротеинемических гемобластозов. Плазмобластную лейкозную инфильтрацию находят в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах, печени, коже и других органах. Большое количество плазмобластов обнаруживают и в крови.

Острый монобластный (миеломонобластный) лейкоз мало отличается от острого миелобластного лейкоза.

Острый эритромиелобластный лейкоз (острый эритромиелоз ди Гульельмо) — редкая форма острого лейкоза (1–3%), при которой в костном мозге разрастаются эритробласты и ядросодержащие клетки эритропоэза, миелобласты, монобласты и недифференцированные бласты. В результате угнетения кроветворения возникают анемия, лейко- и тромбоцитопения. Селезенка и печень увеличены.

Острый мегакариобластный лейкоз — одна из наиболее редких форм острого лейкоза. Для него характерно наличие в крови и костном мозге наряду с недифференцированными бластами мегакариобластов, уродливых мегакариоцитов и скоплений тромбоцитов. Количество тромбоцитов в крови увеличено до 1000–1500×109/л.

Врожденный лейкоз — исключительная редкость. Его выявляют в течение первого месяца жизни обычно в форме миелобластного лейкоза, течет крайне быстро со сплено- и гепатомегалией, увеличением лимфатических узлов, выраженной диффузной и узловатой лейкозной инфильтрацией многих органов — печени, поджелудочноой железы, желудка, почек, кожи, серозных оболочек. Выраженная лейкозная инфильтрация по ходу пупочной вены и портальным трактам печени свидетельствует о гематогенном распространении процесса от матери к плоду, хотя матери больных врожденным лейкозом детей редко страдают лейкозом. Обычно ребенок умирает от геморрагического синдрома.