Литература / Внутренние болезни том 2

человека являются сфингогликолипиды, для наследственных нарушений распада гликолипидов используют термины «сфингогликолипидозы» или «сфинголипидозы».

Сфинголипидозы представлены главным образом следующими формами:

•Gmганглиозидозами;

•Gm2-ганглиозидозами;

•галактосиалидозами;

•метахроматической лейкодистрофией;

•болезнью Ниманна-Пика;

•болезнью Гоше;

•болезнью Фабри.

Ганглиозидозы - генетически гетерогенная группа заболеваний, принадлежащих к классу сфинголипидозов. Сфинголипиды - мембранные компоненты клеток нервной системы. Отдельные ганглиозиды были впервые обнаружены в моче больных методом тонкослойной хроматографии в начале 60-х гг. прошлого века. Развитие ганглиозидозов обусловлено дефицитом лизосомальных ферментов, обеспечивающих катаболизм ганглиозидов, что приводит к накоплению последних в различных тканях и преимущественно в нервной системе.

Согласно современной классификации, выделяют Gm1- и Gm2ганглиозидозы. Знак G обозначает ганглиозид; m - моносиалид; цифры 1 и 2 указывают на число молекул сахара в цепи.

Gm1-ганглиозидоз связан с дефицитом лизосомного фермента р-галактозидазы. В зависимости от степени тяжести течения и сроков манифестации выделяют 3 типа:

•тип I - тип Нормана-Ландинга, системный инфантильный ганглиозидоз, генерализованный Gm1-ганглиозидоз;

•тип II - синдром Дери, поздний инфантильный Gm1-ганглиозидоз, ювенильный Gm1-ганглиозидоз;

•тип III - хронический Gm1-ганглиозидоз, ганглиозидоз взрослых.

Первые 2 типа проявляются в раннем возрасте - от 3 мес до 3 лет.

Тип III манифестирует у взрослых (нарушениями походки и речевыми расстройствами). Клиническая картина данного типа характеризуется прогрессирующей дистонией и незначительными деформациями позвоночника. Интеллектуальное развитие не страдает. Ганглиозидозам Gm1 и Gm2 свойственно развитие кардиомиопатий.

Gm1-ганглиозидозы - заболевания, связанные с накоплением в клетках ганглиозидов вследствие мутации гена, кодирующего синтез p-D-галактозидазы.

Gm1-ганглиозидоз I типа

Болезнь впервые описана в 1964 г., названа «семейный нейровисцеральный липидоз». Gm1-ганглиозидоз I типа является наиболее распространенным из всех ганглиозидозов.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Известны различные локализации гена, ответственного за дефицит фермента р-галактозидазы: на хромосоме 3, в локусе p21.33, на хромосомах 12 и 22.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Заболевание манифестирует с рождения или в первые месяцы жизни. Характеризуется прогрессирующим отставанием в психомоторном развитии, судорогами, мышечной гипотонией, поражением опорнодвигательного аппарата (кифосколиозом, контрактурами конечностей), глаз (помутнением роговицы), паренхиматозных органов (гепатоспленомегалией), гирсутизмом. Нередко уже при рождении окружающие обращают внимание на необычный фенотип ребенка: удлиненную верхнюю губу, гипертрофию десен, макроглоссию, низко посаженные ушные раковины, отечные веки. Болезнь заканчивается летально примерно в 1,5-2 года от бронхопневмонии.

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Лабораторные и рентгенофункциональные исследования

При биохимических исследованиях в лейкоцитах и культуре фибробластов кожи определяют значительное снижение активности лизосомного фермента р-галактозидазы.

С мочой больных экскретируются большие количества олигосахари-

дов.

Наиболее важными диагностическими рентгенологическими признаками являются субпериостальные образования в длинных трубчатых костях и ребрах, последующая деминерализация костной ткани, расширение диафизов, скошенность эпифизеальных пластинок.

При гистологических исследованиях фиксируют набухшие, «пенистые» клетки в печени, селезенке, лимфатических узлах, кишечнике, легких, почечных клубочках и канальцах. При световой микроскопии в нейронах коры головного мозга находят раздутые клетки с пикнотическими ядрами, смещенными к периферии.

ЛЕЧЕНИЕ

Специфической терапии не существует. Лечение носит симптоматический характер.

Возможна пренатальная диагностика заболевания - определение активности фермента р-галактозидазы в клетках хориона, амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Gm1-ганглиозидоз II типа

Gm1-ганглиозидоз II типа (синдром Дерри) впервые выделен из общей группы ганглиозидозов в 1968 г.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген патологии картирован на коротком плече хромосомы 3, в локусе p21.33, мутации в котором приводят к дефициту лизосомного фермента р-галактозидазы и накоплению Gm1ганглиозида в нервных клетках. Наряду с этим во внутренних органах, прежде всего паренхиматозных, также происходит существенное отложение Gm1-ганглиозида.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Сроки манифестации варьируют до 16-го месяца жизни. Началу болезни предшествует, как правило, период нормального раннего развития ребенка.

Первыми признаками патологии являются:

•задержка или регресс двигательных функций;

•раздражительность;

•гиперакузия.

Имеются неустойчивость детей при стоянии и ходьбе, их частые падения, некоординированные движения рук. Судорожные пароксизмы имеют различный характер, но наиболее типичны миоклонии. Заболевание прогрессирует, и к 3 годам жизни дети не могут самостоятельно ходить и сидеть, формируется спастика, появляется псевдобульбарная симптоматика в виде слюнотечения и поперхиваний при глотании. Неуклонно снижается интеллект.

Летальный исход наступает обычно спустя 3-10 лет с момента начала заболевания от бронхопневмонии.

Лабораторные исследования

В лейкоцитах и культуре фибробластов кожи отмечают снижение активности р-галактозидазы. С мочой больных выделяется повышенное количество продуктов распада гликопротеинов - кератаноподобных фракций и различных веществ, содержащих галактозу.

При рентгенологическом исследовании выявляют гипоплазию тел позвонков.

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Патологоанатомические исследования позволяют выявить умеренную атрофию коры головного мозга и выраженную - мозжечка. Вследствие накопления продуктов распада гликопротеинов и кератансульфата отмечается интенсивное увеличение количества «баллотированных» (раздутых) клеток в печени, селезенке, легких, костном мозге.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение носит симптоматический характер и включает противосудорожные препараты, комплекс витаминов и антиоксидантов.

Для этого типа ганглиозидоза возможна пренатальная диагностика.

Gm1-ганглиозидоз III типа

Распространенность патологии не установлена. Заболевание наиболее часто встречается в Японии.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Gml-ганглиозидоз III типа наследуется аутосомно-рецессивным путем.

Болезнь, так же как и другие типы Gml-ганглиозидоза, обусловлена дефицитом лизосомного фермента р-галактозидазы, и ее патогенез идентичен патогенезу I типа Gml-ганглиозидоза.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Сроки манифестации заболевания колеблются от 3 до 30 лет. Доминирует в клинической картине неврологическая симптоматика с превалированием экстрапирамидных расстройств. Ранними признаками считают неустойчивость и дистонию с постепенным нарастанием степени выраженности. Позже присоединяются дизартрия, дисфагия, глазодвигательные нарушения, изменения почерка. Снижение интеллекта может заканчиваться деменцией. Могут наблюдаться умеренные костно-суставные изменения. Заболевание может продолжаться несколько десятилетий.

ДИАГНОСТИКА

Лабораторные и рентгенофункциональные исследования

Влейкоцитах и культуре фибробластов кожи больных определяют снижение активности лизосомного фермента р- галактозидазы.

Вмоче обнаруживают повышенное количество кератаноподобных фракций и различных веществ, содержащих галактозу.

Патоморфологические исследования констатируют при световой микроскопии в нейронах базальных ганглиев баллонирование цитоплазмы и содержание в ней нечетких гранул. В базальных ганглиях определяют потерю нейронов и глиоз. Накопление ганглиозида Gm1 наблюдают только в клетках базальных ганглиев головного мозга.

Gm2-ганглиозидоз

Gm2-ганглиозидозы - заболевания, связанные с накоплением в клетках и тканях ганглиозидов. В основе данных заболеваний лежит дефицит ферментов - гексозаминидаз, в норме осуществляющих катаболизм ганглиозидов.

Gm2-ганглиозидоз обусловлен дефицитом гексозаминидаз и включает 5 типов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

По тяжести и срокам манифестации клинических признаков ганглиозидозы условно разделяются на острые, подострые и хронические формы.

•Острые формы манифестируют, как правило, в раннем детском возрасте и быстро приводят к гибели детей.

•Подострые формы манифестируют в 2-10-летнем возрасте с последующей регрессией психомоторного развития.

•Манифестация хронических форм варьирует от юношеского возраста до взрослого.

В клинической картине доминируют неврологическая симптоматика, расстройства координации, атаксия, нарушение речевых и бытовых навыков, судороги. У некоторых больных выявляют атрофию зрительных нервов и пигментную ретинопатию. В клиническом фенотипе могут преобладать спиноцеребеллярная дегенерация (прогрессирующая спинальная мышечная атрофия) или психозы (гебефреническая шизофрения). Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Gm2-ганглиозидоз I типа

Gm2-ганглиозидоз I типа (болезнь Тея-Сакса) был впервые назван «семейная амавротическая идиотия».

Частота гетерозиготного носительства составляет 1:167 и 1:31 в общей и еврейской популяциях соответственно.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген, кодирующий a-субъединицу гексозаминидазы, картирован на длинном плече хромосомы 15, в локусе Q23-q24 - 15q23-q24. Дефект a-субъединицы гексозаминидазы влияет на активность фермента гексозаминидазы А, что приводит к накоплению Gm2-ганглиозида в структурах центральной нервной системы.

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Макроскопически головной мозг выглядит увеличенным. Определяется атрофия коры мозга, мозжечка, зрительных нервов, а также увеличение желудочков. В белом веществе мозга часто выявляют участки некроза. При длительном течении заболевания отмечается уменьшение количества нейронов в коре. Отчетливо фиксируются пролиферация глии и гипомиелинизация белого вещества головного мозга. Гистохимически включения в нейронах положительно окрашиваются на фосфолипиды, фосфоглицериды, сульфатиды и сфинголипиды.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Заболевание манифестирует на 4-6-м месяце жизни. До этого срока развитие детей соответствует возрасту. Первые признаки болезни - аномальная стартовая акустико-моторная реакция, маятникообразный нистагм и утрата способности сидеть.

Аномалии стартовой акустико-моторной реакции проявляются следующим образом: после воздействия сенсорного раздражителя (чаще всего акустического - хлопок в ладоши, громкий стук, яркий свет, прикосновение и др.) у ребенка наблюдается внезапное кратковременное разгибание плеч и в отдельных случаях ног.

Примерно с 4 мес у ребенка начинает проявляться регресс двигательных функций, сочетающейся, как правило, с быстрым прогрессированием задержки нервно-психического развития. Теряется интерес к игрушкам и окружающим предметам, утрачивается эмоциональный контакт с родителями. Резко снижается острота зрения, и к 8 мес обычно развивается полная слепота.

В поздних стадиях болезни возникают судорожные пароксизмы, имеющие генерализованный тонико-клонический характер и нередко провоцируемые шумовыми эффектами.

На 3-м году жизни развиваются глубокая деменция, кахексия, децеребрационная ригидность.

Лабораторные и рентгенофункциональные исследования

При биохимических исследованиях в лейкоцитах крови и культуре фибробластов кожи определяют снижение активности фермента гексозаминидазы A при нормальной или повышенной активности гексозаминидазы B.

Рентгенография костей черепа позволяет выявить их расхождение.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

Необходимо медико-генетическое консультирование. Пренатальная диагностика основывается на определении активности ферментов гексозаминидаз A и B в биоптатах ворсин хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Лечение заболевания носит симптоматический характер.

Gm2-ганглиозидоз II типа

Gm2-ганглиозидоз II типа (болезнь Сандхоффа) был впервые описан в 1968 г.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген патологии картирован на длинном плече хромосомы 5, в локусе

Q13-5q13.

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Заболевание обусловлено дефектом р-субъединицы гексозаминидазы, которая определяет дефицит гексозаминидаз как A, так и B. В результате снижается активность обоих ферментов, что приводит к накоплению Gm2-ганглиозидов в центральной нервной системе.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

При патоморфологических исследованиях регистрируют значительное увеличение размеров мозга при атрофии мозжечка и зрительных нервов, истончение коры больших полушарий. Световая микроскопия мозговой ткани выявляет большое количество клеток-«баллонов», ядра которых оттеснены к периферии клеток, а цитоплазма представляется пенистой. Характерны признаки диффузной демиелинизации в белом веществе больших полушарий, мозжечке и стволе мозга.

Внутриклеточные липидные включения с образованием пенистой цитоплазмы определяются в биоптатах печени, почек, поджелудочной железы и лимфатических узлах.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Выделяют инфантильную и ювенильную формы болезни.

Инфантильная форма манифестирует в возрасте 4-6 мес. Первые признаки заболевания идентичны начальным клиническим симптомам болезни Тея-Сакса: аномальная акустико-моторная реакция, нистагм, мышечная гипотония с последующей спастичностью, задержка нервнопсихического развития и судороги. Могут наблюдаться гепатомегалия и кардиомиопатия.

Заболевание отличается быстропрогрессирующим течением с психическим регрессом, снижением массо-ростовых показателей.

Ювенильная форма болезни характеризуется более мягким и медленнопрогрессирующим течением, при котором больные доживают до зрелого возраста.

Лабораторные исследования

При биохимических исследованиях в лейкоцитах крови, культуре фибробластов кожи и слезной жидкости определяется снижение активности лизосомных гидролаз - гексозаминидаз A и B. В моче обнаруживаются N-ацетилглюкозаминсодержащие олигосахариды.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

Показано медико-генетическое консультирование. Пренатальный диагноз базируется на определении активности ферментов гексозаминидаз A и B в биоптатах ворсин хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Лечение носит симптоматический характер.

Gm2-ганглиозидоз III типа

Первоначально Gm2-ганглиозидоз III типа (болезнь БернхеймераСейтельберга) рассматривался в структуре поздних инфантильных форм амавротической идиотии.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Болезнь обусловлена снижением активности фермента гексозаминидазы A (хотя остаточная активность фермента присутствует).

Gm2-ганглиозидоз III типа отличают меньшее, чем при типах I и II, накопление Gm2-ганглиозида в структурах центральной нервной системы.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

При патоморфологических исследованиях выявляют атрофические изменения преимущественно в зрительных буграх и зрительных трактах. Обнаруживают нейроны с пенистой цитоплазмой.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Заболевание начинает проявляться к концу 1-го или началу 2-го года жизни ребенка:

• задержкой психомоторного развития;

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

•неустойчивостью походки;

•нарушением координации движений;

•иногда атаксией.

По мере прогрессирования болезни появляются спастичность и судороги.

Летальный исход заболевания наступает обычно в возрасте 5-10 лет.

Лабораторные, функциональные и патоморфологические исследования

Впоздних стадиях болезни на глазном дне диагностируют атрофию дисков зрительных нервов.

Влейкоцитах и культуре фибробластов кожи находят снижение активности фермента гексозаминидазы A с сохранением остаточной активности энзима.

При КТ и МРТ головного мозга на поздних стадиях выявляют церебральную и церебеллярную атрофию.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

Лечение носит симптоматический характер и идентично другим типам Gm2-ганглиозидозов.

Профилактика заболевания - медико-генетическое консультирование семей. Пренатальная диагностика базируется на определении активности ферментов гексозаминидаз в биоптатах хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Gm2-ганглиозидоз IV типа

Gm2-ганглиозидоз IV типа впервые описан в 1969 г.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген Gm2ганглиозидоза картирован на длинном плече хромосомы 5, в локусе Q31-q33.1 - 5q31-q33.1. Заболевание обусловлено недостаточностью активатора протеина, что приводит к снижению катаболизма и накоплению Gm2-ганглиозида. Активность ферментов гексозаминидаз A и B при этом остается нормальной.

Высказывают предположения, что часть случаев IV типа Gm2-ганглиозидоза может быть связано со структурными изменениями гексозаминидазы A.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

При патоморфологических исследованиях констатируют атрофию коры большого мозга и мозжечка. При световой микроскопии обнаруживают отек нейронов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Сроки манифестации заболевания и клиническая картина идентичны амавротической идиотии Тея-Сакса. Летальный исход наступает в 2-4 года.

ДИАГНОСТИКА

Лабораторные и функциональные исследования

Нейрорадиологические исследования (КТ, МРТ) неспецифичны и на поздних стадиях позволяют диагностировать атрофию коры.

При биохимических исследованиях в лейкоцитах и культуре фибробластов кожи определяется дефицит Gm2-активатора протеина.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение симптоматическое и не отличается от терапии других типов ганглиозидозов.

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Галактосиалидоз

Галактосиалидоз - форма в группе болезней накопления, которая связана с комбинированным дефицитом 2 энзимов - р- галактозидазы и нейроамнидазы, вторичных по отношению к дефицитному лизосомальному белку - протективному белку катепсину (РРСА-белку), стабилизирующему p-D-галактозидазу и нейраминидазу. Ген заболевания локализован на хромосоме

20q13.1.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Почти 60% всех больных галактосиалидозом приходится на юношеские и взрослые формы, при этом преобладают мужчины.

Начальные проявления могут наблюдаться с раннего периода детства (так называемый инфантильный тип), однако для заболевания характерен широкий диапазон манифестации болезни от 1 года до 40 лет. При манифестации во взрослом периоде у больных наблюдаются:

•огрубление черт лица (по типу гаргоилизма);

•снижение высоты позвонков (платиспондилия);

•неврологические симптомы (миоклонус-эпилепсия, генерализованные судороги, мозжечковая атаксия, прогрессирующая умственная отсталость);

•отставание роста;

•снижение слуха (находят у половины больных);

•снижение остроты зрения (в 70-80% случаев);

•тугоподвижность суставов.

Наблюдаются характерные изменения глазного дна:

•симптом «вишневой косточки»;

•помутнение роговицы;

•точечная катаракта и цветовая слепота (реже).

У 50% больных определяется диффузная ангиокератома . Как правило, висцеромегалия отсутствует. Заболевание имеет аутосомнорецессивный тип наследования.

ЛЕЧЕНИЕ

Симптоматическое.

Болезнь Ниманна-Пика

Заболевание впервые описал немецкий педиатр A. Niemann в 1914 г. L. Pick в 1927 г. обобщил результаты клиникопатологоанатомических наблюдений нескольких больных и выделил характерные гистологические критерии, свойственные данному заболеванию.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

В1961 г. выделили 4 типа болезни Ниманна-Пика: классическую инфантильную, или неврологическую форму (тип А); висцеральную, без неврологических признаков (тип В); подострую, или ювенильную форму (тип С); и новошотландский вариант (тип D). В образцах тканей пациентов с болезнью Ниманна-Пика типов А и В наблюдается снижение активности кислой сфингомиелиназы.

Внастоящее время в группу под общим названием «болезнь НиманнаПика» объединяют 4 типа заболевания: А, В, С1 и С2, и хотя все они сходны клинически, но с биохимической и молекулярно-генетической точек зрения они представляют собой 3 принципиально разных заболевания. Описаны взрослые формы болезни Ниманна-Пика - типы E и F.

Развитие вариантов А и В болезни Ниманна-Пика связано с мутациями в гене сфингомиелинфосфодиэстеразы I (SMPD-

I), который кодирует фермент - кислую сфингомиелиназу (ASM). Результатом мутаций в гене SMPD-I является снижение ее

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

активности. При этом нарушается расщепление сфингомиелина на фосфохолин и церамид и происходит его накопление в клетках всех органов и тканей, включая головной мозг.

При типе B сфингомиелин накапливается преимущественно во внутренних органах и практически не откладывается в головном мозге.

Ген SMPD-I картирован на хромосоме 11, в локусе 11p15.4-p15.1. У пациентов с типом А болезни Ниманна-Пика активность ASM составляет 5% и менее нормы, а у пациентов с типом В остаточная активность ASM более высокая.

Развитие типа С болезни Ниманна-Пика - нарушение структуры трансмембранного белка, участвующего в переносе экзогенного холестерина, которое связано с мутациями в гене NPC1 (локус 18q11-q12 хромосомы 18), ведущими к мутациям в гене NPC2 (локус 14q24 хромо-

сомы 14) и приводящими к нарушению структуры холестеринсвязывающего белка. Таким образом, мутации в генах NPC1 или NPC2 ведут к накоплению неэтерифицированного холестерина в клетках.

В 95% случаев причиной являются мутации в гене NPC1, а в остальных - мутации в гене NPC2.

Болезнь Ниманна-Пика имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Приблизительная частота болезни Ниманна-Пика типов А и В составляет около 1:100 000 и типа С - 1:150 000.

Заболевание встречается у детей различных этнических групп, но преимущественно (в 30-50% всех описанных случаев) у евреев ашкенази. Частота типа A среди еврейской популяции составляет 1: 30 000.

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Макроскопически отмечают увеличение размеров и плотности печени, селезенки, лимфатических узлов. Поверхность среза селезенки выглядит желтовато-розовой, а лимфатических узлов и печени - желтой. Характерны снижение общей массы мозга, атрофия белого вещества больших полушарий, умеренное расширение желудочков. При световой микроскопии выявляют во многих органах и тканях клетки с липидными включениями. Цитоплазма клеток выглядит пенистой за счет множества вакуолей. Световая микроскопия структур центральной нервной системы позволяет констатировать уменьшение числа нейронов, их деформацию за счет липидных включений внутри лизосом. При исследованиях пораженных органов и тканей выявляют накопление сфингомиелина и неэстерифицированного холестерина. Особенно много включений в клетках печени и селезенки.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Манифестация заболевания типа A приходится в основном на ранний возраст ребенка - от 4 до 6 мес. Обращают внимание на симптомокомплекс вялого ребенка, беспокойство, трудности вскармливания, иногда тошноту, рвоту, диарею, беспричинные подъемы температуры тела, респираторные нарушения. Характерны увеличение печени и селезенки, желтуха, генерализованная лимфаденопатия. Возможны судорожные пароксизмы, чаще в виде миоклоний, нистагм и снижение остроты зрения. Постепенно происходят регресс приобретенных навыков, снижение интереса к окружающему миру. На 2-м году жизни ребенка становятся очевидными кахексия и задержка роста. В терминальных стадиях болезни формируются спастичность, опистотонус, бульбарные

нарушения, отсутствие сухожильных рефлексов. Летальный исход наступает, как правило, на 3-м году жизни. Типы А и В отличаются ранним началом и прогрессированием поражения ЦНС при типе А. Тип В имеет более позднее и разнообразное начало с прогрессированием гепатоспленомегалии и возможным развитием цирроза. У части больных развивается прогрессирующее поражение легких с одышкой, гипоксемией, инфильтративными изменениями в легких.

Лабораторные и рентгенологические признаки

При биохимическом исследовании выявляют повышение активности печеночных ферментов и иногда гиперлипидемию. В лейкоцитах крови, культуре фибробластов кожи определяется снижение активности фермента сфингомиелиназы.

Анализ крови характеризуется умеренной анемией и тромбоцитопенией. В лейкоцитах периферической крови, альвеолах и биоптатах костного мозга констатируют наличие «пенистых» клеток (клеток Ниманна-Пика).

При рентгенологическом исследовании легких в терминальных стадиях болезни часто диагностируют множественные очаги инфильтрации.

Критерии диагноза

Критерии диагноза болезни Ниманна-Пика типов А и В:

• манифестация основных симптомов заболевания на первом году жизни;

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

•быстропрогрессирующее течение;

•регресс психомоторного развития;

•грубые черты лица;

•тугоподвижность суставов;

•гепатоспленомегалия;

•анемия и тромбоцитопения;

•снижение активности лизосомного фермента сфингомиелиназы в лейкоцитах периферической крови.

Следует отметить, что болезнь Ниманна-Пика типа В имеет более позднюю манифестацию и тяжесть проявления клинических признаков. Пациенты с этим типом заболевания имеют большую продолжительность жизни и вполне могут встретиться в практике терапевтов и других «взрослых» специалистов.

ЛЕЧЕНИЕ

Эффективного лечения заболевания не разработано. Терапия носит симптоматический характер. Незначительное улучшение отмечалось при пересадке костного мозга. Попытки генной терапии пока осуществляют только в экспериментах на животных. В последние годы для лечения болезни Ниманна-Пика типа С используют миглустат - малую молекулу иминосахаров, которая действует как конкурентный ингибитор фермента глюкозилцерамидсинтазы, что уменьшает отложение нейротоксичных ганглиозидов Gm2 и Gm3, лактозилцерамида и глюкозилцерамида. В России препарат зарегистрирован в 2010 г. под названием «Завеска♠» (миглустат). Суточная доза препарата для взрослых и детей старше 12 лет - 200 мг 3 раза в день.

ПРОФИЛАКТИКА

Профессионально грамотное медико-генетическое консультирование семьи.

Пренатальная диагностика базируется на определении активности фермента сфингомиелиназы в биоптатах хориона, клетках амниотической жидкости и пуповинной крови плода.

Болезнь Гоше

Это заболевание впервые описал в 1882 г. P. Gaucher. В 1907 г. болезнь Гоше включена в группу болезней накопления.

В настоящее время выделяют 3 варианта болезни Гоше с различными клиническими фенотипами:

•тип I - хроническая форма (без патологии нервной системы);

•тип II - острая злокачественная инфантильная форма с неврологическими симптомами;

•тип III - подострая ювенильная форма с неврологическими симптомами.

Болезнь Гоше встречается у представителей всех этнических групп с частотой 1:40 000-1:60 000, но самая высокая частота заболевания (1:450) характерна для евреев ашкенази.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ И ПАТОГЕНЕЗ

Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Ген болезни Гоше картирован на длинном плече хромосомы 1, в ло-

кусе Q21-1q21.

Заболевание обусловлено дефицитом фермента глюкоцереброзидазы (кислой бета-глюкозидазы).

В настоящее время идентифицировано около 200 мутантных аллелей, которые частично или полностью блокируют каталитическую активность глюкоцереброзидазы и нередко снижают ее стабильность и период полураспада.

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

В результате недостаточной функции данного фермента в клетках ретикулоэндотелиальной системы происходит накопление глюкозилцерамида (церамида, содержащего глюкозу). Высказывают предположение, что глюкоцерамид оказывает токсическое воздействие на клетки печени, селезенки и другие внутренние органы, а также способствует деструкции нейронов, при этом накопления глюкоцерамида в нейронах не происходит.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Болезнь Гоше I типа проявляется обычно в первые годы жизни, но может манифестировать у старших детей и взрослых. Болезнь отличается от других типов отсутствием поражения ЦНС. Это наиболее распространенный тип болезни Гоше, встречающийся среди всех национальностей, но с преимущественным поражением лиц восточно-европейского происхождения.

Больным с I типом заболевания свойственно низкое качество жизни из-за постоянной усталости, слабости, плохого самочувствия, снижения толерантности к физической нагрузке, хронического болевого синдрома. Дети, как правило, отстают в росте, а у подростков наблюдается задержка полового развития. Поражение костной системы - наиболее значимый признак I типа болезни Гоше, к нему относятся: боли в костях, остеопения, внесосудистые некрозы и патологические переломы. Однако эти симптомы часто остаются без внимания и не ассоциируются врачами с основным заболеванием.

Типичным признаком болезни является гепатоспленомегалия, которая может привести к нарушению функции печени. Возможно поражение легких с легочной гипертонией.

Довольно часто у больных этим типом заболевания встречаются экхимозы и кровотечения.

Продолжительность жизни пациентов варьирует от 2 до 80 лет, поэтому терапевты вполне могут встретиться в своей практике с этим типом болезни Гоше.

Данные лабораторных и функциональных исследований

Влейкоцитах крови и культуре фибробластов кожи определяется крайне низкая активность лизосомного фермента глюкоцереброзидазы.

Вклиническом анализе крови выявляют анемию и тромбоцитопению.

При проведении КТ и МРТ скелета у пациентов с болезнью Гоше обнаруживают разрушение, лизис костной ткани, склеротические повреждения, внесосудистые некрозы и смещение трабекул кости вследствие замещения костного мозга в медуллярных полостях клетками Гоше.

Наиболее частым рентгенологическим признаком при болезни Гоше является колбообразная деформация, характеризуемая несостоятельностью костной реконструкции в дистальном отделе бедренной кости и в проксимальных отделах большеберцовой кости.

Дифференциальная диагностика

•I тип болезни Гоше. Этот тип заболевания следует дифференцировать от лейкемии, лимфомы, миелодисплазии, ревматоидного артрита и болезни Пертеса.

•II и III типы болезни Гоше характеризуются ранней манифестацией, неврологическими расстройствами и небольшой продолжительностью жизни (особенно II тип болезни), поэтому вероятность встречи этих типов заболевания в практике терапевта крайне низка.

ЛЕЧЕНИЕ

Болезнь Гоше стала первым заболеванием, поддающимся воздействию ферментозаместительной терапии. Первое средство для лечения, альглюцераза, появилось в США в 1991 г. В 1994 г. был официально разрешен продукт II поколения для ферментозаместительной терапии болезни Гоше - имиглюцераза. Оба эти препарата - аналоги глюкоцереброзидазы человека, вырабатываемые по технологии рекомбинантной ДНК. В настоящее время более 2000 больных во всем мире постоянно получают ферментозаместительную терапию, используя алглюцеразу (цередазу♠) или имиглюцеразу (церезим♠) для инъекций. Являясь модифицированными формами β-глюкоцереброзидазы, цередаза♠ и церезим♠ специально созданы нацеленными на макрофаги, чтобы катализировать процесс гидролиза глюкоцереброзидов до глюкозы и церамида.

Клинический успех документально зарегистрирован при использовании начальной дозы 60 ЕД/кг каждые 2 нед. Показано, что такая доза

снижает развитие органомегалии и часто сокращает размеры внутренних органов, уменьшает гематологические осложнения и улучшает качество жизни больных с I типом болезни Гоше.

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi