Литература / Внутренние болезни том 2

Ниже, чем у следующих генераций

2-я (алендронат, памидронат) - 10-14 дней

Высокопотентны, эффективность средняя

20% случаев - гипофосфатемия, гипомагниемия, гипокальциемия

3-я (золендронат) - >3 нед

Высокопотентны, внутривенная инфузия, высокоэффективны, длительное действие

Лихорадка, кратковременно гипофосфатемия и гипокальциемия

Кальцитонин (2-8 ЕД/кг внутривенно, подкожно или внутримышечно каждые 6-12 ч)

В течение часов

1-2 дня

Короткодействующий, недостаточно эффективен при тяжелой гиперкальциемии. Блокирует резорбцию кости и увеличивает выделение кальция с мочой, тормозя его реабсорбцию

Тахифилаксия

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Лечение

Начало действия

Длительность

Эффекты

Побочные эффекты

Фосфат внутрь

Круглосуточно

В течение приема

Хронический прием при гипофосфатемии (при фосфоре <4 мг/дл)

Фосфат внутривенно

В течение часов

24-48 ч после завершения инфузии

Короткое действие, высокопотентен, но малоэффективен при тяжелой гиперкальциемии, ХПН, сердечной дисфункции

Эктопические кальцификаты, нарушение функций почек, тяжелая гипокальциемия

Глюкокортикоиды

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Дни

Недели

Противоопухолевая активность. Увеличивают мочевую экскрецию кальция и уменьшают его всасывание в кишечнике

Эффективны только при некоторых опухолях, побочные эффекты глюкокортикоидов

Диализ

В течение часов

24-48 ч после сеанса

Используется при почечной недостаточности

Сложная процедура, снижающая качество жизни. Необходимы контроль и восполнение фосфатов

Ежегодная заболеваемость достигает 0,2% у пациентов старше 60 лет. Пик заболеваемости приходится на возраст 30-50 лет. Около 75% пациентов со спорадическим первичным ГПТ - женщины.

В 80% случаев причина первичного гиперпаратиреоза - аденома (автономно функционирующая) одной из ПЩЖ. Они чаще всего расположены в нижних ПЩЖ, но у 6-10% пациентов паратиромы располагаются в тимусе, щитовидной железе, перикарде или позади пищевода (рис. 62-3). Аденокарцинома встречается редко (около 1% случаев). Гиперфункция нескольких ПЩЖ (гиперплазия, множественные аденомы и поликлональная гиперфункция) встречается в 20% случаев. Из них 15% приходится на гиперплазию всех четырех ПЩЖ. Примерно в 5% случаев причиной является синдром множественной эндокринной неоплазии (МЭН-1, МЭН-2а). Первичный ГПТ при МЭН-1 встречается в 90% случаев у лиц после 40 лет. Кроме синдрома МЭН, первичный ГПТ может встречаться в рамках других генетических синдромов. В ряде семей первичный ГПТ сочетается с доброкачественными опухолями челюсти (HPT-JT-синдром). Кроме того, описывают несиндромный семейный изолированный ГПТ, который может быть как проявлением «неполного» синдрома МЭН, так и самостоятельным генетически детерминированным заболеванием.

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Рис. 62-3. Сцинтиграфия с технитрилом (Technetium-99m Sesta-mibi), передняя проекция шеи: возможные локализации аденомы паращитовидной железы

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Включает 3 основных синдрома:

•усиление костной резорбции (поражение костей);

•гиперкальциурию (поражение почек);

•гиперкальциемию.

В классических случаях ГПТ проявляется:

•генерализованным поражением костей (фиброкистозным остеитом);

•поражением почек;

•гиперкальциемией и ее последействиями:

-нарушением психического статуса;

-нарушениями со стороны пищеварительной и нейромышечной систем.

В последние 10-20 лет 85% больных ГПТ не имеют классических проявлений, и нередко заболевание протекает бессимптомно, без поражения костей, с умеренной гиперкальциемией и выявляется случайно.

Поражение костей. Классический генерализованный фиброкистозный остеит проявляется болями в костях, переломами костей. Вследствие уменьшения минерализации кости могут быть мягкими и легко сгибаться. Сейчас наиболее частым проявлением поражения костей при ГПТ считают остеопороз. В отличие от других причин остеопороза, при ГПТ поражаются длинные трубчатые кости, меньше - трабекулярные, в частности, позвоночник. Может развиться кальциноз суставных хрящей (у 5% больных).

Поражение почек. Наиболее характерен для ГПТ нефролитиаз. Клинически это проявляется рецидивирующей почечной коликой, часто тяжелой, нередко требующей хирургического вмешательства. Камни, как правило, образуются в обеих почках, обычно оксалатные или фосфатные. Повторные эпизоды нефролитиаза или большие камни могут привести к обструкции мочевыводящих путей, инфекциям и ХПН. Могут развиться полиурия и полидипсия как следствие гиперкальциурии (осмотический диурез).

Симптомы гиперкальциемии

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

•Нарушение психического статуса. Гиперкальциемия оказывает токсическое действие на нервные клетки. Больные жалуются на утомляемость, снижение памяти, сонливость. Могут быть депрессии, психозы. При тяжелой гиперкальциемии может развиться атаксия, в тяжелых случаях - сопор и кома.

•Нейромышечные нарушения. Характерны мышечная слабость, проксимальная миопатия, изменяется походка («утиная походка»). Больной не может долго стоять, поднимать тяжести.

•Нарушения работы пищеварительной системы. Снижен аппетит вплоть до анорексии, тошнота, в тяжелых случаях рвота. Могут быть боли в животе, запор. Может развиться пептическая язва желудка. В редких случаях возможно развитие панкреатита - хронического или острого.

•Нарушения сердечно-сосудистой системы - брадикардия вплоть до развития асистолии, кальциноз клапанов сердца, гипертрофия ЛЖ, диастолическая дисфункция, ригидность сосудистой стенки. Повышена частота развития АГ, риск сердечнососудистой летальности.

•Кератиты и конъюнктивиты.

ДИАГНОСТИКА

Диагноз ставят при обнаружении высокого уровня ПТГ у пациента с гиперкальциемией. Другие биохимические показатели (магний, фосфор, хлорид и др.) малоспецифичны.

Биохимические данные. Уровень общего кальция в плазме крови - более 2,6 ммоль/л (>10,5 мг/дл), ионизированного кальция - более 1,3 ммоль/л (>5,2 мг/дл). Концентрация фосфата нормальная или ниже нормы - менее 2,5 ммоль/л (<3,5 мг/дл), характерна гиперкальциурия. В плазме крови повышается уровень маркеров костеобразования и резорбции (щелочной фосфатазы, остеокальцина, гидроксипролина в моче). Показана оценка уровня витамина D для исключения его дефицита, клиренса креатинина (по формуле MDRD).

ЭКГ. Укорочение интервала Q-T.

Рентгенологическое исследование. Наиболее раннее проявление генерализованного фиброкистозного остеита - субпериостальная резорбция кортикального слоя кости, лучше видимая при рентгенологическом исследовании фаланг. Рентгенологическое исследование десен позволяет выявить уменьшение или потерю lamina dura зубов и неспецифический, но часто встречаемый при гиперпаратиреозе периодонтоз.

Денситометрия. Количественная оценка минеральной плотности кости позволяет выявить остеопороз.

Когда диагноз ГПТ подтвержден, необходимо установить локализацию опухоли. УЗИ шеи, реже однофотонная эмиссионная КТ (или КТ/ позитронно-эмиссионная томография) используются, чтобы определить локализацию пораженной железы. Наиболее чувствительный метод - двухэтапная субтракционная сцинтиграфия с пертехнетатом и технитрилом (в англоязычной литературе - sesta-MIBI) (см. рис. 62-3).

В сложных случаях используют ангиографию с селективным забором крови из вен паращитовидных желез. Во время операции делают забор крови на ПТГ до и через 5 мин после удаления аденомы. Быстрое падение (>50%) уровня ПТГ подтверждает радикальность операции. Тяжелая гиперкальциемия в сочетании с поражением одной паращитовидной железы по данным сцинтиграфии свидетельствует о карциноме. Генетические тесты показаны при подозрении на семейные формы ГПТ (МЭН-1 - мутация в гене MENIN, МЭН-2 - мутации в протоонкогене RET).

ЛЕЧЕНИЕ

Современные методы лечения ГПТ

•Консервативное лечение.

•Традиционная хирургия.

•Малоинвазивные методы:

-одностороннее вмешательство под местной анестезией;

-эндоскопический;

-радиоуправляемый;

-этаноловая склерозирующая терапия.

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Выбор метода лечения зависит от причины первичного ГПТ и его выраженности. Бессимптомный ГПТ часто лечат консервативно. Этим термином обозначают случаи, когда:

•уровень кальция в сыворотке крови повышен в пределах 1 мг/дл (0,25 ммоль/л) выше верхнего предела нормы (10,2 мг/дл);

•уровень ПТГ в 1,5-2 раза выше нормы или в норме;

•суточная экскреция кальция с мочой - до 400 мг/сут;

•нет данных за остеопороз и нефролитиаз. Показания к оперативному вмешательству

•Уровень кальция в сыворотке крови выше 11,4-12,0 мг/дл (>2,83 ммоль/л) или более чем на 0,3 ммоль/л (1 мг/дл) превышает верхний предел нормы.

•Остеопороз в любой зоне. Исследуют 3 зоны: позвоночник, бедро, лучевую кость (Т-критерий по данным денситометрии ниже -2,5 в любой зоне у мужчин старше 50 лет и женщин в климактерии или Z-критерий ниже -2,5 у женщин в период пременопаузы и мужчин моложе 50 лет).

•Нефролитиаз.

•Молодой возраст (<50 лет).

При аденоме удаляют ПЩЖ, в которой она находится. Оставшиеся железы обычно атрофированы из-за избытка кальция, и после удаления

аденомы может развиться гипокальциемия. Однако рекомендуют провести ревизию как минимум еще одной железы, чтобы убедиться в отсутствии множественной гиперплазии.

При карциноме ПЩЖ необходимы ревизия шеи, резекция с соблюдением принципов аблястики.

При гиперплазии ПЩЖ удаляют 3 железы и половину четвертой. Однако в ряде случаев, особенно при МЭН-синдроме, оставшаяся половина одной железы гиперплазируется и ГПТ персистирует. Альтернативный подход предполагает тотальную паратиреоидэктомию с последующей подсадкой части одной из ПЩЖ в ткани предплечья, откуда ее легко будет удалить в случае рецидива болезни. В последнее время все чаще используют минимально-инвазивные хирургические методы.

Снижение уровня кальция в сыворотке крови происходит в течение суток после успешной операции. В первые 3-5 дней после операции возможна транзиторная гипокальциемия. Острая послеоперационная гипокальциемия может развиться после тотальной паратиреоидэктомии.

Послеоперационное наблюдение включает контроль уровня кальция в сыворотке, креатинина и ПТГ через 6 мес в течение 1-го года и затем каждые 12 мес. Плотность кости (денситометрия) оценивают с 12-месячными интервалами. Пациентам нужно избегать дегидратации и ограничить потребление кальция (≤1000 мг в день). Консервативное лечение

При отсутствии показаний к хирургическому лечению (или при наличии противопоказаний) у пациентов с асимптоматичным ГПТ с остеопорозом используют гормональную заместительную терапию и бисфосфонаты (алендроновую кислоту - алендронат♠). Женщинам в период постменопаузы назначают заместительную терапию эстрогенами в течение года. Лечение бисфосфонатами проводят в течение 2 лет. Этот вариант терапии более безопасен, чем гормональная заместительная терапия. Эти варианты лечения повышают минеральную плотность кости, но не влияют на уровень ПТГ и кальция. Если ГПТ персистирует, ставится вопрос об оперативном лечении.

Пища, богатая фосфатом, и фосфатсодержащие антациды уменьшают всасывание кальция. Новая группа препаратов - кальций-миметики - селективно стимулируют кальцийчувствительный рецептор и подавляют продукцию ПТГ, при длительном (2 года и более) использовании происходят нормализация уровня кальция и снижение ПТГ в сыворотке крови. Не доказано их влияние на минеральную плотность кости. В процессе консервативного лечения необходим мониторинг для своевременного

пересмотра тактики. Проводят контроль уровня кальция в сыворотке крови (2 раза в год) и ежегодный контроль клубочковой фильтрации (по формуле MDRD) и денситометрии. При появлении показаний к хирургическому лечению - повышении уровня кальция более чем на 1 мг/дл выше верхней границы нормы, снижении костной плотности в любой зоне ниже -2,5, снижение клубочковой фильтрации (рассчитанной по формуле MDRD <60 мл/мин) - выполняют операцию.

Вторичный гиперпаратиреоз

Гипокальциемия независимо от причины ее возникновения стимулирует секрецию ПТГ и рост ПЩЖ. Вторичный ГПТ может развиться:

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

•при недостатке витамина D (рахите);

•хронической почечной недостаточности (уменьшении реабсорбции кальция в почках);

•приеме бисфосфонатов, антиконвульсантов, фуросемида;

•синдроме мальабсорбции и псевдогипопаратиреозе 1б типа.

В ответ на гипокальциемию увеличиваются секреция ПТГ и резорбция кости. В результате уровень кальция в плазме нормализуется. Это приводит к уменьшению минеральной плотности кости, остеомаляции и почечной остеодистрофии. Длительная стимуляция ПЩЖ может способствовать развитию аденомы в одной из желез или их гиперплазии. Вторичный ГПТ обычно купируют при устранении причины гипокальциемии. Однако у больных с ХПН вторичный ГПТ может сохраняться длительно и протекать более тяжело, чем у больных с другими причинами гипокальциемии.

Третичный гиперпаратиреоз

При длительной уремии может развиться ГПТ с нарушением регуляции секреции ПТГ и гиперкальциемией.

При этом происходит гиперплазия клеток паращитовидных желез с формированием автономной гиперсекреции ПТГ.

Гиперкальциемический криз

Гиперкальциемический криз - острое, опасное для жизни состояние, которое может развиться при повышении уровня общего кальция в сыворотке крови более 3,6 ммоль/л (>14 мг/дл).

Наиболее частой причиной криза считают первичный ГПТ. Реже причиной гиперкальциемического криза могут быть злокачественная

опухоль, секретирующая ПТГ-ПП, и тяжелая интоксикация витамином D.

В основе гиперкальциемического криза лежит значительное увеличение секреции ПТГ или ПТГ-ПП. Резко увеличиваются резорбция кости и мобилизация из нее кальция, увеличивается реабсорбция кальция в почке, быстро нарастает его концентрация в плазме крови.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Состояние больного тяжелое: апатия, сонливость, в дальнейшем при отсутствии лечения развиваются прострация, сопор и кома. Характерны дегидратация, анорексия, тошнота, рвота, резчайшая мышечная слабость, брадикардия, может развиться асистолия. Вначале отмечают полиурию и полидипсию, затем клубочковая фильтрация снижается и развивается олигурия.

ДИАГНОСТИКА

Лабораторные исследования. Криз развивается при уровне общего кальция в сыворотке крови более 3,6 ммоль/л (>14 мг/дл). При гипоальбуминемии количество общего кальция увеличивают на 0,8 мг/дл на каждый 1 г/дл дефицита альбумина. Нормальный уровень альбумина - 4 г/дл. Например: содержание альбумина в плазме - 3 г, а общего кальция в сыворотке крови - 14,2 мг/дл. Истинное количество общего кальция в сыворотке крови будет: 14,2+0,8=15 мг/дл.

ЛЕЧЕНИЕ

Больных с гиперкальциемическим кризом госпитализируют в отделение интенсивной терапии. Необходимо постоянное мониторирование уровня кальция, магния и калия в плазме крови. При гипомагниемии вводят препараты магния. Если больной принимает препараты дигиталиса, необходимо их отменить, так как при гиперкальциемии их эффект увеличивается.

•Регидратация. В течение одного часа вводят внутривенно от 500 до 1000 мл изотонического раствора натрия хлорида, а затем - по 200-300 мл/ч в течение суток. Необходимо измерять диурез и избегать задержки жидкости.

•Петлевые диуретики - фуросемид в дозе 800 мг/сут (по 200 мг 4 раза в день). Могут значительно снизить уровень кальция в плазме крови (1-3 мг/дл).

•Контроль уровня калия и магния в плазме крови. При низком уровне калия вводят калий в дозе 1-2 г в 10% растворе калия хлорида.

•Бисфосфонаты (см. табл. 62-4).

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

•Кальцитонин назначают в дозе 2-4 ЕД/кг подкожно или внутривенно каждые 6-12 ч, пока уровень кальция не снизится на 1-2 мг/дл.

•Нейтральный фосфат буфер. Снижает активность остеокластов и уровень кальция в плазме крови. Назначают на следующий день после введения пликамицина по 15 мг внутривенно ежедневно до снижения уровня кальция в крови меннее 13-12 мг/дл.

Гипокальциемия

Гипокальциемия - снижение уровня общего кальция в сыворотке крови <2 ммоль/л (<8 мг/дл), а ионизированного кальция в плазме крови - ниже 1,2 ммоль/л (<4,1 мг/дл).

Хроническая гипокальциемия менее распространена, чем гиперкальциемия. Наиболее частые причины включают хроническую почечную недостаточность, наследственный и приобретенный гипопаратиреоз, дефицит витамина D, нарушение обмена магния (табл. 62-5).

Таблица 62-5. Причины гипокальциемии

Причина

Особенности

Деструкция или удаление ткани ПЩЖ с развитием дефицита ПТГ

Постхирургический гипопаратиреоз

Частая причина после тотальной тиреоэктомии и паратиреоэктомии

Аутоиммунный гипопаратиреоз

Может быть изолированным и компонентом аутоиммунного полигландулярного синдрома

Индуцированная радиацией деструкция ПЩЖ

Очень редкая причина

Метастатическое поражение

ПЩЖ

Очень редкая причина

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Отложение металлов в ПЩЖ

Отложение железа - у 10% пациентов с талассемией, реже - при гемохроматозе, очень редко - при болезни Вильсона

Обратимые нарушения секреции и/или активности ПТГ

Тяжелый дефицит магния

Нарушает активацию рецептора ПТГ. Встречается при алкоголизме, плохом питании, синдроме мальабсорбции, диарее, приеме ряда препаратов (диуретиков, цисплатина, аминогликозидов, амфотерицина В, циклоспорина), метаболическом ацидозе, патологии почек с нарушением магниевого обмена (хроническом пиелонефрите, постобструктивной нефропатии, остром тубулярном некрозе и др.)

Причина

Особенности

Гипермагниемия

Избыток магния, как и кальция, может активизировать кальцийчувствительные рецепторы и подавить секрецию ПТГ

Гиперчувствительность внеклеточных кальцийчувствительных рецепторов (CaSRs)

Результат мутации, реже - влияния стимулирующих CaSRs аутоантител. Одна из самых частых причин гипопаратиреоза

Подавление секреции ПТГ

Тяжелая острая гиперфосфатемия

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Встречается при:

-рабдомиолизе;

-лизисе опухоли, особенно в условиях почечной недостаточности;

-острой почечной недостаточности

Терапия антирезорбтивными препаратами (бисфосфонатами, кальцитонином, пликомицином)

Может возникнуть при недостаточном потреблении кальция с пищей

Генетические болезни с нарушением синтеза ПТГ или развития ПЩЖ

Мутация гена ПТГ

Причина изолированного гипопаратиреоза

Мутация или делеция транскрипционных факторов или других регуляторов развития ПЩЖ

Может вызывать изолированный гипопаратиреоз или быть частью синдрома

Мутации митохондриальной ДНК

Проявляются сочетанием гипопаратиреоза с врожденными аномалиями развития

Резистентность к ПТГ

Псевдогипопаратиреоз 1а типа

Результат инактивирующей мутации гена, кодирующего α-субъединицу G-протеина (GNAS). Гомозиготы нежизнеспособны. У гетерозигот (остеодистрофия Олбрайта) проявления включают умственное недоразвитие, круглое лицо, короткую шею, укорочение IV и V пальца, наличие подкожных оссификатов, ожирение, у женщин - аменорею или олигоменорею, у мужчин - снижение потенции в результате резистентности к гонадотропинам. Часто сочетается с гипотиреозом (резистентностью щитовидной железы к ТТГ). Гипокальциемия, гиперфосфатемия и повышенный уровень ПТГ в сыворотке. Замедлен ответ уринарной цАМФ на ПТГ

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi