Литература / Внутренние болезни том 2

мочой катехоламинов (норадреналина и адреналина) и метанефринов (чувствительность - 98%, специфичность - 98%). Если клиническое подозрение велико, следует измерить также метанефрины в плазме крови. Некоторые авторы считают возможным оценивать метанефрины в плазме крови в качестве первой линии диагностики феохромоцитомы в связи с высокой чувствительностью, простотой выполнения и относительной независимостью теста от состояний и лекарственных средств, влияющих на уровень катехоламинов. Диагностическая точность перечисленных выше тестов повышается, если оценка выполнена во время гипертензивного криза

или непосредственно после него. Тест с клонидином позволяет в некоторых случаях исключить феохромоцитому. Снижение метанефринов в плазме крови на 50% и больше по сравнению с базальным значением через 3 ч после приема 0,3 мг клонидина свидетельствует об отсутствии феохромоцитомы. Глюкагон в дозе 0,5-1,0 мг, введенный внутривенно, вызывает через 2 мин увеличение АД (>35/25 мм рт.ст.) и повышение уровня плазменных катехоламинов у нормотензивных больных феохромоцитомой. Однако тест с глюкагоном в рутинной практике не используют.

Как только диагноз феохромоцитомы подтвержден биохимически, для визуализации образования выполняют КТ или МРТ (чувствительность - >95%, специфичность - >65%). Примерно в 65% случаев опухоль локализуется в надпочечниках, в 35% - в области живота. Если опухоль в животе не обнаружена, больному выполняют сцинтиграфию с метайодбензилгуанидином, меченным I123. Этот радиофармпрепарат преимущественно накапливается в катехоламинпродуцирующих опухолях (чувствительность - 80%, специфичность - 99%). При поиске вненадпочечникой локализации опухоли также используют МРТ головы, шеи, грудной клетки, позитронно-эмиссионную томографию. Сцинтиграфия с пентетреотидом позволяет обнаружить опухоль, если она имеет соматостатиновые рецепторы.

ЛЕЧЕНИЕ

Перед операцией больному назначают а-блокаторы для контроля АГ, при развитии тахикардии возможно добавление р- адреноблокаторов (только после полной блокады а-адренорецепторов). В качестве дополнительного антигипертензивного препарата могут быть использованы блокаторы медленных кальциевых каналов. Использование атропина следует избегать при подготовке к наркозу, вместо фторотана* в качестве средства для наркоза применяют энфлуран. В большинстве случаев опухоль может быть удалена лапароскопически. Гипертонический криз, риск которого увеличивается во время общей анестезии и при любых манипуляциях с опухолью, купируют внутривенным введением нитропруссида натрия или фентоламина. Для предупреждения и лечения интраоперационной гипотонии показана адекватная регидратация. После удаления опухоли нередко развивается преходящая гипогликемия, которую купируют введением глюкозы*.

Больных, оперированных по поводу феохромоцитомы, наблюдают всю жизнь, оценивают суточную экскрецию катехоламинов ежегодно.

В случае повышения уровня катехоламинов больному выполняют КТ для обнаружения рецидива или остаточной болезни. Злокачественная феохромоцитома встречается редко при спорадическом варианте и чаще у лиц с наследственными формами опухоли.

Отличить злокачественную феохромоцитому от доброкачественной сложно даже при гистологическом исследовании, диагноз обычно устанавливают на основании клинической картины (рецидива опухоли, наличия или появления метастазов). При злокачественной феохромоцитоме 5-летняя выживаемость больных составляет менее 50%, хотя в отдельных случаях больные живут более 20 лет.

Глава 62. ЗАБОЛЕВАНИЯ ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ И ДРУГИЕ ГИПО- И ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ

Физиология паращитовидных желез и обмен кальция

Четыре паращитовидные железы (ПЩЖ) обычно расположены на задней поверхности щитовидной железы по одной у каждого полюса (2 - у верхних, 2 - у нижних). Они производят паратиреоидный гормон (ПТГ), который считают основным регулятором фосфорно-кальциевого обмена в синергизме с витамином D3 и кальцитонином.

Кальций. Участвует в поддержании нормального свертывания крови, ритма сердца, нервно-мышечной возбудимости, мышечного сокращения. Он необходим для поддержания почечных механизмов концентрации мочи. Кальций нужен для нормального развития плода, лактации, входит в состав костей и зубов. Концентрация ионов кальция во внеклеточной жидкости сохраняется постоянной в результате взаимодействия процессов непрерывного поступления и выхода кальция из нее. Кальций поступает в плазму вследствие его всасывания в кишечнике и резорбции кости, а покидает внеклеточную жидкость с секретом желудочно-кишечного тракта, мочой, путем отложения в костной ткани и (в небольшом количестве) с потом. Обмен кальция тесно связан с метаболизмом фосфата и магния. Фосфат служит главным компонентом кости и других тканей, он вовлечен во все метаболические процессы. Фосфат увеличивает синтез витамина D3 в почках и тормозит всасывание кальция в кишечнике. В свою очередь, увеличение содержания кальция в пище тормозит всасывание фосфата в кишечнике, уменьшает его концентрацию в плазме крови, но увеличивает реабсорбцию фосфата в почках. ПТГ и витамин

D3 регулируют величину экскреции фосфата с мочой. ПТГ тормозит реабсорбцию фосфата в проксимальных канальцах почек и снижает уровень фосфата в плазме крови. Витамин D3 увеличивает всасывание фосфата в кишечнике и повышает его уровень в крови.

Паратиреоидный гормон. Одноцепочечный пептид, состоящий из 84 аминокислот. Уровень ПТГ в крови регулируется по механизму отрицательной обратной связи. На мембранах паратиреоцитов находятся рецепторы к кальцию, очень чувствительные к его концентрации в плазме. Они тесно связаны с белком 120 кДа (сцепленным с рецептором белком G). Этот

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

белок - «цензор» уровня кальция в плазме. Даже незначительное снижение уровня кальция во внеклеточной жидкости улавливается этим белком, и в ответ увеличивается секреция ПТГ. Возбуждение рецептора высоким уровнем кальция подавляет секрецию ПТГ. Эти рецепторы присутствуют в ПЩЖ и в продуцирующих кальцитонин С-клетках щитовидной железы, а также в ряде других тканей, таких как головной мозг и почки.

Кальций, действующий через эти рецепторы, и витамин D, действующий через свои рецепторы в ядре клетки, регулируют синтез и секрецию ПТГ. При снижении поступления кальция, например, при низком содержании кальция в пище, усиливается продукция ПТГ, а при повышении - снижается.

ПТГ действует через свои рецепторы. Существуют 2 типа рецепторов

ПТГ:

•1-й тип - общий для ПТГ и ПТГ-подобного пептида (ПТГ-ПП; Parathyroid Hormone-related Peptide - PTHrP);

•2-го типа, на который действует только ПТГ.

Рецепторы 1-го типа обнаружены в костной ткани, почках, мышцах, а 2-го типа - в головном мозге, поджелудочной железе и ряде других тканей.

Эффекты ПТГ на костную ткань могут быть прямыми и косвенными, острыми и хроническими (табл. 62-1). Острый эффект ПТГ - изменения костной резорбции - развивается в течение нескольких минут. Хронические эффекты ПТГ (такие как влияние на пролиферацию остеобластов и остеокластов, увеличение ремоделирования кости) развиваются в течение нескольких часов после поступления гормона в кровь и сохраняются в течение многих часов после того, как его поступление закончится. Прямой эффект ПТГ оказывает влияние на остеобласты, на которых есть рецепторы к нему. Через них обеспечиваются эффекты ПТГ на формирование кости. На остеокластах, стимулирующих резорбцию кости, нет рецепторов ПТГ. ПТГ стимулирует остеокласты косвенно, через цитокины (интерлейкины-1, -2, -6) и ферменты, секретируемые остеобластами под его влиянием.

Таблица 62-1. Основные эффекты паратиреоидного гормона

Впочке

Вкостной ткани

Угнетение транспорта фосфатов и бикарбонатов.

Активация транспорта кальция. Активация почечной α1-гидроксилазы. Активация Ка+-/Са++-каналов в дистальных канальцах почки

Влияние на синтез коллагена Повышение активности щелочной фосфатазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Синтез белка и фосфолипидов Транспорт кальция и фосфата

Второй мишенью ПТГ являются почки (см. табл. 62-1), в которых ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в дистальных канальцах, синтез 1,25-дигидроксивитамина-D [l,25(OH)2D3] через активацию почечной 25(ОН)D-1-гидроксилазы и ингибирует транспорт фосфатов в проксимальных канальцах. Норма ПТГ в крови - 10-60 пг/мл (1-6 пмоль/л).

С другой стороны, баланс кальция поддерживается действием витамина D (1,25(OH)2D3) на поглощение кальция в ЖКТ. Активный витамин D3 [1,25(ОН)2D3] (D3) образуется в почках из его предшественника эргокальциферола, который поступает с пищей, или из предшественников, которые образуются в коже из холестерина под воздействием ультрафиолетовых лучей. Механизм действия витамина D3 подобен всем стероидным гормонам. Он проходит в цитоплазму клетки, где встречается со своим рецептором и вместе с ним поступает в ядро. В ядре витамин D3активирует экспрессию ряда генов. Основными эффекторными органами витамина D3 считают кость, почки, кишечник. В кости витамин D3 оказывает прямое действие на

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

остеобласты, в которых есть рецепторы к витамину D3. Он стимулирует созревание остеобластов из мезенхимальных клеток костного мозга и синтез ими остеокальцина, коллагена и белков, образующих матрикс (белковую основу) кости, активирует минерализацию матрикса. Также витамин D3 стимулирует образование остеокластов из клеток моноцитарного ростка костного мозга, их созревание и активность. Кроме того, витамин D3 стимулирует продукцию остеобластами интерлейкинов-1, -2 и -6, которые активируют остеокласты. Остеокласты секретируют протеолитические ферменты, которые увеличивают резорбцию кости, в ходе которой кальций высвобождается и поступает в кровоток. В почках витамин D3 увеличивает реабсорбцию фосфата в проксимальных канальцах и поддерживает нормальную реабсорбцию кальция. В кишечнике витамин

D3 увеличивает всасывание кальция путем образования кальцийсвязываю-

щего белка - кальмодулина, вместе с которым кальций всасывается из кишечника во внеклеточную жидкость.

Все вышеперечисленные эффекты витамина D3 ведут к поддержанию нормального ремоделирования кости и нормального уровня кальция и фосфата в плазме крови. Витамин D3 также оказывает влияние на гемопоэтическую и иммунную системы, регулирует синтез и секрецию инсулина В-клетками островков поджелудочной железы, пролактина - лактотрофами гипофиза и ПТГ - клетками ПЩЖ. Он регулирует синтез цитокинов и секрецию интерлейкина-2 из лимфоцитов и фактора некроза опухоли из моноцитов, уменьшает пролиферацию фибробластов, лимфоцитов, тимоцитов. В норме концентрация витамина

D3 [1,25(OH)2D3] в плазме крови у взрослых - 10-50 нг/дл (25-125 пмоль/л).

Кальцитонин образуется в парафолликулярных клетках (С-клетках) щитовидной железы. Это полипептидный гормон, состоящий из 32 аминокислот в виде одной цепи. Основная функция кальцитонина состоит в торможении резорбции кости. Это действие кальцитонин осуществляет через остеокласты, на которых имеются рецепторы к нему. Кроме того, кальцитонин оказывает действие на почки. Клетки проксимальных канальцев имеют рецепторы к кальцитонину, через которые он умеренно тормозит реабсорбцию фосфата и кальция и увеличивает выведение натрия с мочой. Стимулом для синтеза и секреции кальцитонина служит повышение уровня кальция в плазме крови, а снижение - тормозит его секрецию. В норме уровень кальцитонина у мужчин - 3-24 пг/л (0,887,6 пмоль/л), у женщин - 2-17 пг/л (0,58-5,0 пмоль/л).

Паратиреоидный гормоноподобный пептид. ПТГ и ПТГ-ПП аналогичны в первых 30 аминокислотах, хотя общая длина ПТГПП - 144 аминокислоты, а ПТГ - только 84 аминокислоты. ПТГ-ПП синтезируется в злокачественных опухолях и вызывает значительную гиперкальциемию, так как его действие и эффекты подобны ПТГ. Как ПТГ, так и ПТГ-ПП осуществляют свое действие через рецептор ПТГ 1-го типа (рис. 62-1, см. также цв. вклейку). В норме ПТГ-ПП синтезируется в нормальных тканях, не вызывая гиперкальциемии, и его эффекты отличаются от ПТГ. В пренатальной жизни он необходим для пролиферации и минерализации хондроцитов и как регулятор транспорта кальция через плаценту. В постнатальной жизни ПТГ-ПП регулирует эпителиально-мезенхимальные связи, которые играют важную роль в развитии молочных желез и волосяных фолликулов. Полагают, что в норме ПТГ-ПП оказывает свои эффекты локально, не поступая в кровоток. Концентрация ПТГ-ПП в плазме крови - менее 1,3 ммоль/л.

Рис. 62-1. Синтез паратиреоидного гормона (ПТГ) и паратиреоидного гормоноподобного пептида показан слева, а их целевые органы - справа. Оба действуют посредством одного рецептора (1-го типа рецептора ПТГ). Отрицательная обратная связь 1,25-дигидроксивитамина D не показана. Избыток или недостаток ПТГ могут корректироваться либо на уровне секреции ПТГ (и рецептора ПТГ), либо в целевых клетках, имеющих рецепторы ПТГ. Синими стрелками указан внеклеточный поток кальция

Гиперкальциемия

Гиперкальциемией называют повышение уровня кальция в плазме крови выше нормы - 2,1-2,6 ммоль/л (8,5-10,5 мг/дл).

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Если гиперкальциемия подтверждается, необходимо установить ее причину. Существует много различных причин гиперкальциемии (табл. 62-2), но 90% случаев приходится на гиперпаратиреоз (ГПТ) и злокачественные опухоли.

Таблица 62-2. Причины гиперкальциемии

Гиперкальциемия при гиперфункции паращитовидных желез

Первичный гиперпаратиреоз:

-спорадический;

-как одно из проявлений синдрома МЭН-1 и МЭН-2а. Терапия литием.

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия

Гиперкальциемия при злокачественных опухолях

Злокачественные опухоли, синтезирующие ПТГ-ПП (легкого, почки). Гиперкальциемия, вызванная остеолизисом: множественная миелома, лейкемия, лимфома (некоторые лимфомы секретируют ПТГ-ПП); опухоль молочной железы с метастазами в кости.

Гиперкальциемия вследствие секреции опухолью ПТГ - эктопическая секреция паратиреоидного гормона (встречается очень редко)

Витамин D-зависимая гиперкальциемия

Гиперкальциемия при гранулематозных заболеваниях (саркоидозе) - избыток витамина 1,25(ОН)2D3. Гипервитаминоз D.

Идиопатическая гиперкальциемия у детей

Гиперкальциемия, ассоциированная с высоким костным обменом

Тиреотоксикоз. Тиреоидные гормоны оказывают прямое резорбтивное действие

на кость.

Иммобилизация.

Тиазидные диуретики.

Гипервитаминоз А

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Гиперкальциемия, ассоциированная с почечной недостаточностью

Абсорбтивная гиперкальциемия (молочно-щелочной синдром) (при употреблении больших количеств молока, кальцийсодержащих антацидов). Тяжелый вторичный ГПТ. Интоксикация алюминием

Примечания: МЭН - множественная эндокринная неоплазия; ПТГ - паратиреоидный гормон; ПТГ-ПП - паратиреоидный гормоноподобный пептид; ГПТ - гиперпаратиреоз.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Гиперкальциемия независимо от причины может проявляться:

•повышенной утомляемостью;

•депрессией;

•сонливостью;

• когнитивным дефицитом;

•анорексией;

•тошнотой, рвотой;

•запором;

•нефролитиазом;

•увеличением частоты мочеиспускания;

•полидипсией;

•укорочением интервала Q-T на ЭКГ;

•сердечными аритмиями (у некоторых пациентов).

Связь между тяжестью гиперкальциемии и симптомами может различаться у разных пациентов. Легкая гиперкальциемия обычно протекает бессимптомно. Симптомы появляются при уровне кальция более 2,9-3 ммоль/л (11,5-12,0 мг/дл), но у некоторых пациентов, даже при таких значениях, клинические проявления отсутствуют. При уровне кальция более 3,2 ммоль/л (13 мг/дл) происходит накопление солей кальция в почках с развитием нефролитиаза, коже, сосудистой стенке, легких, сердце с образованием кальцинатов, может развиться почечная недостаточность, особенно если уровень фосфата в крови остается нормальным или повышается из-за ухудшения почечных функций. Тяжелая гиперкальциемия - уровень кальция более 3,7-4,5 ммоль/л (15-18 мг/ дл), может представлять собой опасное для жизни состояние, приводя к развитию комы и остановки сердца.

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

ДИАГНОСТИКА

Необходимо убедиться, что гиперкальциемия не является результатом ложноположительного лабораторного теста. Ложноположительный результат может быть следствием неправильного взятия крови, гемоконцентрации или гиперальбуминемии. Необходимо повторить анализ.

Дифференциальная диагностика

Клинические особенности и анамнез важны для дифференциальной диагностики. Бессимптомная гиперкальциемия у взрослых обычно связана с первичным ГПТ. При гиперкальциемии, вызванной злокачественными опухолями, пациента к врачу обычно приводят симптомы злокачественной опухоли, а гиперкальциемию обнаруживают во время обследования. Сбор анамнеза по диете, приему витаминов и лекарственных средств помогает диагностировать некоторые менее частые причины. Определение уровня ПТГ - основа дифференциальной диагностики (рис. 62-2; табл. 62-3).

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия - аутосомнодоминантное заболевание, характеризуемое инактивирующей мутацией гена кальцийсвязывающего рецептора, которая приводит к нечувствительности клеток ПЩЖ и канальцев почек к торможению кальцием.

Первичный ГПТ новорожденных - редкое и потенциально смертельное заболевание. У новорожденного значительно увеличены все ПЩЖ, очень высокий уровень ПТГ в сыворотке крови и тяжелая гиперкальциемия (уровень кальция - >4 ммоль/л). Заболевание вызывается гомозиготной инактивирующей мутацией гена кальцийсвязывающего рецептора.

Рис. 62-2. Дифференциальная диагностика причин гиперкальциемии

Таблица 62-3. Дифференциальная диагностика гиперкальциемии с в уровнем паратиреоидного гормона

Характеристика

Аденома

Множественная эндокринная неоплазия-1

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Гиперпаратиреоз новорожденных

Тип наследования

Нет

Аутосомнодоминантный

Аутосомнодоминантный

Аутосомнорецессивный

Возраст

55 лет

25 лет

При рождении

При рождении

Экскреция Са2+ с мочой

Норма или повышена

Норма или повышена

Низконормальная

Низконормальная

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Уровень пара-

тиреоидного

гормона

Высокий

Высокий

Норма

Очень высокий

Паращитовидные железы

Одна увеличена в 20 раз, моноклонально

Все увеличены в 5 раз, моноклонально

Все, но незначительно, поликлонально

Все резко увеличены, поликлонально

Эффективность хирургического лечения

95%

90%

0

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Тотальная

ЛЕЧЕНИЕ

Подход к лечению гиперкальциемии зависит от ее тяжести (табл. 62-4).

При умеренной гиперкальциемии - менее 3,0 ммоль/л (12 мг/дл) достаточно адекватной гидратации. Более выраженная гиперкальциемия (уровень кальция - 3,2-3,7 ммоль/л, или 13-15 мг/дл) требует более активного лечения. Еще более высокие уровни кальция опасны для жизни и требуют интенсивной терапии. При тяжелой гиперкальциемии используют комбинацию быстродействующих методов (регидратацию, кальцитонин, затем форсированный диурез) и медленных - бисфосфонатов, что позволяет снизить концентрацию кальция на 0,7-2,2 ммоль/л (3-9 мг/дл) за сутки у большинства пациентов. Этого достаточно, чтобы уменьшить острые симптомы и предотвратить смерть от гиперкальциемического криза. Вторым шагом должно быть выявление причины гиперкальциемии с подключением терапии, направленной на основное заболевание. Эффективность различных терапевтических мер зависит от причины. Для гиперкальциемии, обусловленной передозировкой витамина D, которая сопровождается резким повышением всасывания кальция в кишечнике, эффективно ограничение кальция в пище. При почечной недостаточности нарушена почечная экскреция кальция и наиболее эффективен форсированный диурез. В случае гиперкальциемии при злокачественных опухолях, вызванной усиленной костной резорбцией, эффективны бисфосфонаты и глюкокортикоиды. Они практически не влияют на уровень кальция в крови при первичном ГПТ, но эффективны при саркоидозе и интоксикации витамином D.

Гиперпаратиреоз

Гиперпаратиреоз подразделяют на первичный, вторичный и третичный.

Первичный гиперпаратиреоз

ЭТИОЛОГИЯ

Первичный гиперпаратиреоз (ГПТ) - клинико-биохимический синдром, проявляющийся нарушением кальциевого, фосфатного обмена и метаболизма кости вследствие гиперпродукции ПТГ и усиления его действия на органы и ткани. Повышение уровня ПТГ в крови обычно сопровождается гиперкальциемией и гипофосфатемией.

Таблица 62-4. Лечение тяжелой гиперкальциемии

Лечение

Начало действия

Длительность

Эффекты

Побочные эффекты

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Гидратация (изотонический раствор натрия хлорида) до 6 л в день

Втечение часов

Втечение инфузии

Регидратация

Перегрузка объемом

Форсированный диурез (изотонический раствор натрия хлорида + диуретики (фуросемид до 100 мг каждые 2 ч)

Втечение часов

Втечение инфузии

Выведение избытка кальция с мочой

Потеря других электролитов

Бисфосфонаты

1-2 дня

В зависимости от генерации

Переход кальция из внетканевой жидкости в кость

1-я (итидронат) - 5-7 дней

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi