Литература / Внутренние болезни том 2

В одном ростке кроветворения диспластичны >10% клеток; <5% бластных клеток; <15% кольцевых сидеробластов

Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС)

Анемия;

бласты - отсутствуют

Дизэритропоэз; диспластичны <10% клеток гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков; <5% бластных клеток; >15% кольцевых сидеробластов

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией

Цитопения;

бласты - отсутствуют или <1%;

моноциты - <1х109/л

Дисплазия в >10% клеток в 2 ростках кроветворения и более;

<5% бластных клеток; палочки Ауэра - отсутствуют;

± >15% кольцевых сидеробластов

Рефрактерная анемия с избытком бластов-1 (РАИБ-1)1

Цитопения; бласты - <5%; моноциты - <1х109/л

Множественная дисплазия во всех ростках кроветворения;

бластные клетки - 5-9%; палочки Ауэра - отсутствуют

Рефрактерная анемия с избытком бластов-2

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

(РАИБ-2)2

Цитопения; бласты - 5-19%; палочки Ауэра - ±; моноциты - <1х109/л

Множественная дисплазия во всех ростках кроветворения;

бластные клетки - 10-19%; палочки Ауэра - ±

Миелодиспластический синдром неклассифицируемый (МДС-н)3

Цитопения; бласты - ≤1%

Если не подходит под другие критерии МДС; диспластичны <10% клеток в 1 ростке кроветворения или более;

бластные клетки - <5%; если нет дисплазии, МДС - ассоциированный кариотип

Нозологическая форма

Изменения в гемограмме

Изменения в костном мозге

МДС, ассоциированный с изолированной делецией 5q 5q-синдром)

Анемия;

бласты - отсутствуют или <1%;

тромбоциты - в норме или повышены

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Дизэритропоэз; бластные клетки - <5%; нормальное или увеличенное количество одноядерных мегакариоцитов; палочки Ауэра - отсутствуют;

изолированная делеция 5q

Примечание. РАИБ - рефрактерная анемия с избытком бластов.

1Если в ПКМ бластов менее 5%, в периферической крови бластов - 2-4%, вариант заболевания относят к РАИБ-1.

2Если в ПКМ бластов менее 10%, в периферической крови бластов менее 5%, но в бластных клетках есть палочки Ауэра, вариант заболевания относят к РАИБ-2.

3Если в ПКМ бластов менее 5%, в периферической крови бластов 1%, вариант заболевания относят к МДС-н.

В классификации ВОЗ группа РАИБт отсутствует в связи с тем, что у больных с острыми нелимфобластными лейкозами и рефрактерными анемиями с избытком бластов в трансформации одинаковы течение болезни, ответ на химиотерапию, частота достижения ремиссии и продолжительность жизни. Диагностически значимым принято считать количество бластных клеток в костном мозге более 20%, и РАИБт в классификации ВОЗ отнесена к острым лейкозам.

Вторичные МДС/острые миелолейкозы рассматривают в отдельной категории заболеваний и не классифицируют в рамках первичного

МДС.

В классификации ВОЗ также выделена группа миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний:

•хронический миеломоноцитарный лейкоз;

•атипичный хронический миелолейкоз, bcr-abH-негативный;

•ювенильный хронический миеломоноцитарный лейкоз;

•миелодиспластическое/миелопролиферативное заболевание неклассифицируемое, в том числе рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Специфической клинической картины при МДС нет. Характерный симптомокоплекс обусловлен как количественными, так и качественными изменениями кроветворения.

Наиболее частой причиной обращения к врачу (в 60-80% случаев) являются анемические жалобы, которые в течение длительного периода времени носят скрытый характер и проявляются слабостью, быстрой утомляемостью, головокружением и сердцебиением как в покое, так и при физической нагрузке, учащением приступов стенокардии и прогрессированием сердечной недостаточности. Нередко (в 50-60% случаев) поводом обращения к врачу являются частые обострения уже имеющихся хронических заболеваний и/или вновь возникшие инфекционные осложнения, связанные с нейтропенией и функциональной неполноценностью нейтрофилов. Наиболее частыми инфекционными проявлениями МДС являются бактериальные пневмонии, абсцессы кожи и оппортунистические инфекции (вирусные, пневмоцистные, микобактериальные).

Угрожающее жизни осложнение МДС - геморрагический синдром (петехиальные высыпания на коже и слизистых оболочках, носовые, десневые, маточные, почечные и желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в склеры и головной мозг), который отражает не только глубину тромбоцитопении, но и нарушение адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов.

У больных с МДС описаны изменения иммунной системы: уменьшение активности NK-клеток, количества СD4+-Т-лимфоцитов, развитие моноклональной гаммапатии и появление аутоантител, изменение секреции иммуноглобулинов. Нередко МДС манифестирует как аутоиммунный процесс, проявляющийся системным васкулитом, серонегативным артритом, ревматической полимиалгией, перикардитом, плевритом .

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

При обследовании больных с анемией и двухили трехростковой цитопенией в первую очередь необходимо исключить заболевания, сопровождаемые характерными для МДС изменениями периферической крови:

•солидные опухоли, протекающие с явными или скрытыми кровотечениями, в том числе метастазирующие в костный мозг;

•туберкулез;

•панмиелофтиз;

•лимфопролиферативные заболевания;

•системные заболевания соединительной ткани;

•вирусные инфекции, в том числе вирусные гепатиты;

•пароксизмальную ночную гемоглобинурию;

•острый эритробластный лейкоз;

•апластическую анемию;

•В12- и фолиеводефицитную анемии;

•хронические заболевания печени.

Все эти заболевания могут сопровождаться развитием диспластических изменений костного мозга (преимущественно в клетках эритроидного ряда) и характерных для МДС изменений периферической крови.

Диагноз МДС - диагноз исключения. Случаи цитопенического синдрома с характерной для МДС миелодисплазией, выявляемой в клетках крови и костного мозга, зачастую ошибочно, без уточнения этиологии, относят к МДС, тогда как, учитывая гетерогенность нозологии, достоверная диагностика возможна только на основании обнаружения сочетания качественных и количественных изменений кроветворной системы, выявляемых при цитологическом, цитогенетическом и гистологическом исследовании костного мозга.

Количественные и качественные изменения эритроидных предшественников костного мозга и эритроцитов периферической крови (в основном макроцитоз) - общая черта большинства вариантов МДС. Для клеток красного ряда характерны изменения формы, размеров и количества ядер, появление в цитоплазме вакуолей и базофильных гранул. Нередко в костном мозге встречаются эритрокариоциты с мегалобластоидным оттенком и расположенными вокруг ядра гранулами гемосидерина (кольцевые сидеробласты). Количественные изменения красного ростка могут проявляться и его расширением, и развитием парциальной красноклеточной аплазии.

Анемия при МДС может определяться гемолизом эритроцитов как аутоиммунного характера (наличие аутоантител к эритроцитам подтверждает положительная прямая проба Кумбса), так и клоном эритроцитов с дефектами белковых и липидных компонентов клеточной мембраны, аналогичным характерному для пароксизмальной ночной гемоглобинурии (положительные пробы Хема и сахарозная, обнаружение клона CD55-CD59-эритроцитов).

Изменения клеток гранулоцитарного ряда костного мозга и периферической крови могут проявляться как гиперсегментацией ядер, так и псевдопельгеровской аномалией. В цитоплазме возможно как увеличение или уменьшение зернистости до полного ее исчезновения, так и изменение размеров гранул.

В мегакариоцитарном ростке достаточно часто появление микромегакариоцитов, размеры которых при норме 60-120 m менее

25 m, с

одним или двумя ядрами и зрелой цитоплазмой. Возможно появление мегакариоцитов как с множественными отдельно расположенными ядрами разнообразных размеров и форм, так и с одним большим ядром. В периферической крови нередко определяются гигантские тромбоциты.

Для оценки выраженности миелодисплазии необходимо подсчитывать не менее 200 (500) ядросодержащих клеток и 20 мегакариоцитов. Диагностически значимым считают обнаружение признаков миелодисплазии не менее чем в 10% клеток того или иного ростка.

При гистоморфологическом исследовании кроветворной ткани наиболее часто выявляют увеличение клеточности костного мозга, в 20% случаев - гипоплазию кроветворения, в 20% - миелофиброз вне зависимости от степени клеточности.

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Хромосомные аномалии выявляют у 40-70% больных с МДС. По мере увеличения количества бластных клеток вероятность обнаружения изменений кариотипа также увеличивается. К наиболее характерным относят: трисомию 8, моносомию 5 и 7 хромосомы, потерю Y-хромосомы, делецию длинного плеча 5 (5q-) и 7 (7q-) хромосом, транслокации

t(1;3), t(1;7), t(5;7), t(2;11), t(6;9), t(3;21), t(2;11), инверсию 3 хромосомы inv(3), изменения Х-хромосомы и некоторые другие.

ЛЕЧЕНИЕ

В связи с тем что МДС диагностируют преимущественно у людей старше 60 лет, терапевтические подходы варьируют от динамического наблюдения до трансплантации аллогенных стволовых гемопоэтических клеток от HLA-идентичного донора.

• Динамическое наблюдение, в том числе с сопроводительной терапией:

-заместительная терапия компонентами крови;

-эритропоэтин;

-хелаторы;

-антибиотическая терапия;

-витамины и микроэлементы.

• Цитостатическая терапия:

-монотерапия цитостатическими препаратами;

-комбинированное цитостатическое воздействие;

-трансплантация аллогенных стволовых гемопоэтических клеток.

• Эпигенетическая терапия:

-ингибиторы метилтрансфераз;

-ингибиторы гимстодеацетилаз;

-ингибиторы протеасом.

•Иммуносупрессивная терапия.

•Иммуномодулирующая и антиангиогенная терапия.

•Антиапоптотическая, дифференцирующая терапия.

•Сочетанное воздействие.

Уодного больного на разных этапах болезни могут быть использованы различные терапевтические подходы, что может определяться как с эффективностью первой линии терапии, так и прогрессией заболевания.

Убольных с МДС при выборе тактики терапии необходимо оценивать не только изменение кроветворения в момент диагностики, но и динамику процесса в течение определенного периода времени. Выделяют медленно- и быстропрогрессирующее течение. При первом возможны динамическое наблюдение и более детальное обследование, второе требует принятия решения в первые недели заболевания. По динамике основных показателей гемограммы и степени выраженности изменений костномозгового кроветворения выделяют 4 основных варианта течения болезни:

•стабильные показатели в течение 3-6 мес;

•медленное ухудшение показателей в течение 3-6 мес;

•быстрое изменение показателей в течение 1 мес;

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

• крайне неблагоприятные показатели в момент диагностики.

Единственным методом, позволяющим достичь биологического излечения больных с МДС, считают трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, в силу соматического статуса пациента и наличия родственного донора применимую только у 3-5% больных. Использование кондиционирования в режиме пониженной интенсивности позволяет использовать этот метод у больных с МДС старше 40 лет, т.е. при отсутствии идентичных сиблингов для всех больных моложе 60 лет необходимо инициировать поиск HLA-идентичного неродственного донора, особенно при неблагоприятных факторах течения болезни.

При рефрактерных анемиях с концентрацией эндогенного эритропоэтина менее 200-500 и/л и незначительной (<2 раз в месяц) зависимостью от трансфузий донорских эритроцитов целесообразно применение эритропоэтинов, у больных c рефрактерными анемиями и кольцевыми сидеробластами - в сочетании с гранулоцитарным стимулирующим фактором.

При длительном трансфузионном анамнезе (>20 трансфузий эритроцитов), увеличении содержания ферритина в сыворотке более 10001500 мг/мл без признаков воспаления и/или с признаками вторичного гемохроматоза необходимо проводить терапию хелаторами.

При МДС с бластозом менее 5-10% в костном мозге, гипоплазией кроветворной ткани в момент диагностики и благоприятными хромосомными изменениями терапией выбора является иммуносупрессия: циклоспорин А, антитимоцитарный глобулин, при их неэффективности - спленэктомия с последующим возобновлением приема циклоспорина А.

У больных с изолированной делецией 5q препаратом выбора считают леналидомид (ревлимид*), который позволяет не только полностью отказаться от трансфузий донорских эритроцитов, но и достигнуть цитогенетической ремиссии.

При увеличении количества бластных клеток в костном мозге более 5%, при нормоили гиперклеточном костном мозге возможно применение нескольких алгоритмов лечения.

•Препаратов эпигенетического действия (децитабина, азацитидина, вальпроевой кислоты, вориностата), применение которых увеличивает возможность достижения эффекта за счет уменьшения токсичности, увеличивает продолжительность жизни и промежуток до трансформации в острый лейкоз. Эффект от проводимой эпигенетической терапии развивается через 1-4 курса. В случае достижения эффекта необходимо продолжать лечение до трансформации в острый лейкоз.

•Малых доз цитостатических препаратов (цитарабина, мелфалана, этопозида, 6-меркаптопурина), эффективность которых составляет 30-40%. Нередко этот метод лечения применяют у пожилых пациентов.

•Полихимиотерапии по программам лечения острого миелолейкоза, что позволяет достичь полной ремиссии в 30-75% случаев, однако сопровождается высокой ранней летальностью у 20% больных и относительно непродолжительным (от 4 до 18 мес с медианой 13 мес) эффектом. Подобный подход можно рекомендовать для молодых пациентов с наличием HLAидентичного донора для трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

При рефрактерной анемии, когда нецелесообразно применение эритропоэтина, рефрактерной цитопении с мультилинейной дисплазией и

гиперклеточным костным мозгом и нормальным кариотипом возможно применение препаратов а-интерферона.

Использование антиапоптотической терапии у больных с рефрактерной цитопенией и мультилинейной дисплазией позволяет уменьшить зависимость от гемотрансфузий и, соответственно, развитие гемохроматоза, а также улучшить показатели периферической крови, уменьшив количество осложнений.

У больных с МДС и миелофиброзом в качестве как монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами возможно назначение даназола или преднизолона.

Таким образом, терапия МДС - специфическое, постоянное и длительное лечение, выбор которого зависит от варианта заболевания, динамики изменений кроветворения, возраста и соматического статуса пациента.

56.3. ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ

При хронических лейкозах клеточный субстрат представлен зрелыми дифференцированными клетками крови. В большинстве случаев происходит неограниченная пролиферация преимущественно какого-либо одного или двух ростков кроветворения, хотя при некоторых формах возможна пролиферация всех трех линий гемопоэза. Наиболее частые заболевания этой группы - хронический миелолейкоз, истинная полицитемия (эритремия), сублейкемический миелоз.

Хронический миелолейкоз

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Хронический миелолейкоз - опухоль, возникающая из ранних клеток-предшественниц миелопоэза, которые дифференцируются до зрелых форм. Клеточный субстрат опухоли - созревающие и зрелые гранулоциты, преимущественно нейтрофилы.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

На хронический миелолейкоз приходится 7-15% общего количества гемобластозов. Заболеваемость в среднем составляет 1- 1,5 на 100 000 населения. Болезнь одинаково часто развивается среди мужчин и женщин, преимущественный возраст заболевших - 30-40 лет. В детском и юношеском возрасте хронический миелолейкоз наблюдают редко.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Значительное увеличение заболеваемости среди пострадавших от атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки подтверждает этиологическую роль ионизирующего излучения. Также существуют данные о возможной роли некоторых химических соединений и врожденных дефектов хромосом. У 85-98% больных в клетках гранулоцитарного, мегакариоцитарного, эритроидного рядов, моноцитах-макрофагах, а в последние годы и в В- и Т-лимфоцитах выявляют приобретенную хромосомную аномалию - так называемую филадельфийскую (Рh') хромосому. Ph'-хромосома образуется в результате сбалансированной транслокации между хромосомами 9 и 22 - t(9;22). При этом происходит перемещение c-ABL- протоонкогена с хромосомы 9 на хромосому 22 с образованием гибридного гена BCR-ABL, с которого считывается аномальная матричная РНК, кодирующая протеин p210 с повышенной тирозинкиназной активностью. Принято считать, что именно таким путем происходит превращение нормальных стволовых гемопоэтических клеток в опухолевые. Существуют и Рh'-негативные варианты хронического миелолейкоза, которые, тем не менее, почти в половине случаев являются BCR-ABL-позитивными вариантами хронического миелолейкоза с «маскированной» Рh'-хромосомой. Рh'-хромосома часто сочетается с трисомией 8, 9, 19, 21, делецией хромосомы 3 и другими дефектами.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Заболевание закономерно проходит 2 стадии:

•развернутую доброкачественную (моноклоновую);

•терминальную злокачественную (поликлоновую).

В течении хронического миелолейкоза выделяют 3 основные фазы, которые отражают характерную для данного заболевания опухолевую прогрессию.

• Хроническую фазу. Характеризуется гиперплазией гранулоцитарного ростка кроветворения в красном костном мозге. При этом способность клеток к дифференцировке и созреванию сохранена. В пределах этой фазы выделяют начальный период, когда опухолевая масса еще невелика и заболевание проявляется только умеренным лейкоцитозом в крови со сдвигом лейкоцитарной формулы до миелоцитов, увеличением содержания зрелых и созревающих гранулоцитов в красном костном мозге; эритро- и тромбоцитопоэз сохранены, селезенка нормальных размеров или незначитель-

но увеличена. По мере увеличения опухолевой массы нарастают лейкоцитоз и содержание молодых форм гранулоцитов, значительно увеличиваются размеры селезенки и печени, появляются умеренно выраженные симптомы интоксикации. Этот период известен как развернутая стадия заболевания. В хронической фазе, как правило, эффективны все виды стандартной цитостатической монохимиотерапии, с помощью которой обычно удается добиться максимального уменьшения опухолевой массы.

•Фазу акселерации. Наступает обычно через 3-3,5 года от начала заболевания, ассоциируется с началом терминальной стадии (бластной трансформации). Эта фаза характеризуется не только дальнейшим увеличением опухолевой массы, но и качественным ее преобразованием - нарастающими признаками нарушения дифференцировки на уровне стволовой клетки. В крови появляются бластные клетки, развиваются анемия, тромбоцитопения (или, наоборот, тромбоцитоз); в красном костном мозге (а в ряде случаев и в селезенке) наряду со зрелыми и созревающими гранулоцитами обнаруживают очаги бластной пролиферации. Нарастают симптомы интоксикации: лихорадка, повышенное потоотделение, слабость, снижение массы тела. Важный признак фазы акселерации - резистентность к успешно применяемой ранее химиотерапии. Введение в схемы лечения цитостатических препаратов, действие которых проявляется на уровне коммитированных предшественников миелопоэза (цитарабина, даунорубицина, меркаптопурина и др.), в некоторых случаях оказывает кратковременный эффект с возвратом процесса в хроническую фазу.

•Властный криз. Терминальная стадия заболевания. Происходит резкое ухудшение общего состояния (выраженные признаки интоксикации, лихорадка, боли в костях, увеличение размеров печени и селезенки с возможным развитием инфарктов последней). В периферической крови высокое (>30%) содержание бластных клеток. Развиваются тяжелые анемия, тромбоцитопения вследствие бластной инфильтрации красного костного мозга с подавлением эритро- и мегакариоцитопоэза. Течение заболевания осложняется присоединением инфекций. О приближении бластного криза свидетельствуют развитие резистентности к химиотерапии и изменение кариологического профиля лейкозных клеток (анеуплоидия, большие, уродливые ядра клеток). Моноклоновая популяция клеток с Рh'-хромосомой заменяется поликлоновой,

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

отличающейся резкой анаплазией клеток. Летальный исход в фазе бластного криза практически неизбежен, ремиссия или возврат во 2-ю фазу - явление чрезвычайно редкое. Непосредственной причиной смерти обычно являются инфекционные осложнения или кровотечения.

Стадии течения хронического миелолейкоза устанавливают на основании комплекса клинических признаков и данных гемограммы, миелограммы, гистологического исследования красного костного мозга. Большое значение для диагностики имеют обнаружение Ph'-хромосомы в гранулоцитах, моноцитах, эритро- и мегакариоцитах красного костного мозга (важно помнить о вариантах хронического миелолейкоза без Ph'хромосомы) и выявление гибридного («химерного») гена BCR-ABL.

ЛЕЧЕНИЕ

Основная задача проводимой терапии - уменьшение (в идеале - полное удаление) опухолевого клона. Основной метод определения эффективности терапии - цитогенетическое исследование. Цитогенетический ответ оценивают по содержанию Ph'-положительных клеток в пунктате красного костного мозга:

•полный - отсутствие Ph'-позитивного клона;

•частичный - менее 35% Рh'+-клеток;

•минимальный - Рh'+-клеток от 35 до 95%;

•отсутствие ответа - сохранение на фоне терапии исходного количества Рh'+-клеток.

Бусульфан, в течение многих лет составлявший основу монотерапии хронического миелолейкоза, в настоящее время не используют в связи с недостаточной эффективностью (продолжительность эффективного применения не превышает 3,0-4,5 г, медиана выживаемости - 45 мес). Гидроксикарбамид обеспечивает нормализацию состава крови у 70-80% пациентов, медиана продолжительности жизни - 56 мес. Дозы препарата подбирают индивидуально в зависимости от показателей периферической крови. Начальная доза - 20-50 мг/(кгхсут) с постепенным ее снижением под контролем содержания лейкоцитов. Доза препарата при поддерживающей терапии - 10 мг/кг. При отмене гидроксикарбамида количество лейкоцитов быстро увеличивается.

В настоящее время препаратом выбора в лечении хронического миелолейкоза считают препараты интерферона-альфа. Медиана продолжительности жизни при терапии интерферонами - 66-89 мес. Преимущественно используют рекомбинантные препараты

интерферона-альфа-2а и интерферона-альфа-2b в дозе от 35х106 ЕД/м2 3 раза в неделю до 5х106 ЕД/м2 1 раз в день.

Больным молодого возраста при наличии HLA-идентичного сиблинга необходимо провести трансплантацию красного костного мозга. На сегодняшний день это единственный метод, позволяющий добиться излечения. Для уменьшения риска осложнений трансплантацию предпочтительно выполнять в ранней хронической фазе. Трансплантация реально выполнима не более чем у 12-20% больных. Ранняя летальность при этом методе лечения составляет 20-30%, у 15% пациентов развивается рецидив. Если родственного донора нет, молодым больным может быть выполнена трансплантация от HLA-совместимого неродственного донора.

В последние годы разрабатывают протоколы лечения ингибиторами тирозинкиназы (иматинибом), которые вызывают остановку пролиферации или индукцию апоптоза в клетках, экспрессирующих BCR-ABL-тирозинкиназу. Препарат назначают в дозе 300 мг/сут, эффект развивается обычно на 2-4-й неделе лечения. Применение иматиниба часто позволяет достичь полных цитогенетических ремиссий во всех стадиях болезни.

Проблема лечения в терминальной стадии остается нерешенной. При миелоидном бластном кризе применяют программы химиотерапии, аналогичные таковым при остром миелоидном лейкозе (например, «7+3»; см. раздел «Острые лейкозы»). При лимфобластном варианте бластного криза иногда применяют сочетания антрациклинов (даунорубицина, идарубицина, митоксантрона), циклофосфамида, аспарагиназы, винкристина и преднизолона. При лимфобластном варианте бластного криза хронического миелолейкоза, так же как и при остром лимфобластном лейкозе, нередко развивается нейролейкоз, поэтому необходимы соответствующие профилактические мероприятия.

ПРОГНОЗ

В дебюте заболевания наиболее достоверными, прогностически неблагоприятными факторами считают снижение концентрации гемоглобина менее 100 г/л, наличие в крови и/или красном костном мозге более 3% бластных клеток, увеличение размеров селезенки более +5 см из-под края реберной дуги, эозинофилия периферической крови более 4%. К категории низкого риска относят больных, не имеющих ни одного неблагоприятного признака, промежуточного - при наличии 1- 2 признаков, высокого - 3 и более.

Один из основных прогностических факторов, помимо определения групп риска, - эффективность терапии. Достижение гематологической ремиссии в течение 3-6 мес и цитогенетического ответа к 12-му месяцу свидетельствует о благоприятном прогнозе и возможности полного восстановления нормального кроветворения.

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Истинная полицитемия

Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза) - форма хронического лейкоза с поражением клетки-предшественницы миелопоэза, сохраняющей способность к дифференцировке по 4 росткам, преимущественно эритроидному.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Заболеваемость истинной полицитемией составляет 0,6-1,6 на 100 000 населения. Заболевание наблюдают преимущественно в пожилом и старческом возрасте.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Истинная полицитемия развивается в результате клональной экспансии трансформированной мультипотентной стволовой клетки. Преимущественная дифференцировка по эритроидной линии, вероятно, связана с гиперчувствительностью клетокпредшественниц аномального клона к эритропоэтину. Также доказана повышенная чувствительность клеток-предшественниц к ИЛ-3, гранулоцитарно-моноцитарному колониестимулирующему фактору, что, возможно, и объясняет гиперплазию 3 ростков гемопоэза. В отличие от хронического миелолейкоза, характерного цитогенетического маркера истинной полицитемии нет, хотя к моменту постановки диагноза хромосомные аномалии выявляют в 17-26% случаев.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Выделяют несколько стадий течения истинной полицитемии.

•I - начальная стадия, продолжается до 5 лет и более, характеризуется минимальными клиническими проявлениями.

•IIA - эритремическая развернутая стадия без миелоидной метаплазии селезенки продолжительностью 10-20 лет и более.

•IIБ - эритремическая развернутая стадия с миелоидной метаплазией селезенки.

•III - стадия миелоидной метаплазии (анемическая стадия) с миелофиброзом или без такового; возможен исход в острый лейкоз.

В целом истинная полицитемия характеризуется длительным и относительно доброкачественным течением. Начало заболевания довольно вариабельно. У многих больных в анамнезе присутствуют указания на кровотечения после экстракции зубов, кожный зуд, связанный с водными процедурами, несколько повышенные показатели гемоглобина. Кожа лица, ушей, кончика носа, дистальных отделов конечностей и видимые слизистые оболочки имеют красно-цианотичную окраску различной степени выраженности. Увеличение массы циркулирующих эритроцитов приводит к повышению вязкости крови, стазам в микроциркулярном русле, повышению периферического сосудистого сопротивления. АГ выявляют у 35-40% больных на момент установления диагноза. Нарушение обмена мочевой кислоты (гиперурикемия и урикозурия) осложняет течение IIIБ и III стадии. К висцеральным осложнениям истинной полицитемии относят язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (10-17% случаев).

Сосудистые осложнения представляют наибольшую опасность для больных. Одновременная склонность как к тромбозам, так и к кровотечениям - уникальная особенность истинной полицитемии. Тромботические осложнения (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, тромбоэмболия легочной артерии) - самая частая причина смерти больных. Геморрагический синдром проявляется кровоточивостью десен, носовыми кровотечениями, экхимозами.

Увеличение селезенки в IIА стадии незначительное, связано с усиленным депонированием и секвестрацией форменных элементов крови. В стадии IIБ спленомегалию вызывает прогрессирующее развитие миелоидной метаплазии. Для обеих стадий характерно развитие фиброза печени. Течение постэритремической стадии вариабельно. У некоторых больных оно вполне доброкачественно, увеличение размеров селезенки и печени происходит медленно, показатели красной крови нормальны. В других случаях наблюдают быстрое нарастание анемии, прогрессирование спленомегалии, появление в крови бластных клеток. Развитие острого лейкоза возможно как в эритремической стадии заболевания, так и в стадии постэритремической миелоидной метаплазии.

Критерии диагностики истинной полицитемии следующие.

•Увеличение количества циркулирующих эритроцитов у мужчин выше 36 мл/кг, у женщин - 32 мл/кг.

•Увеличение сатурации кислорода в артериальной крови до 92% и более.

•Спленомегалия.

•Тромбоцитоз более 400х109/л.

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

•Лейкоцитоз более 12х109/л.

•Повышение активности ЩФ лейкоцитов.

•Повышение концентрации витамина B12 в сыворотке более 900 пг/мл.

•Снижение плазменной концентрации эритропоэтина.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику чаще всего приходится проводить с вторичными эритроцитозами, обусловленными тканевой гипоксией (врожденными «синими» пороками сердца, пневмосклерозом, адаптацией к условиям высокогорья и т.д.) и изменением содержания эндогенного эритропоэтина (например, при опухолях почки). Среди всех случаев вторичной полицитемии сочетания гиперплазии всех 3 ростков, как правило, не бывает, и в развернутых стадиях заболевания диагностика обычно достаточно проста.

На ранних стадиях истинную полицитемию достаточно трудно дифференцировать от хронического миелолейкоза, основной диагностический критерий в таких случаях - исследование на наличие Рh'-хромосомы. В диагностически затруднительных случаях необходимо провести культуральное исследование, выявляющее спонтанный рост эритроидных колоний, характерный только для истинной полицитемии.

ЛЕЧЕНИЕ

Современная терапия эритремии состоит в использовании эксфузий крови, цитостатических препаратов, радиоактивного фосфора и интерферона-альфа.

•Кровопускания могут быть самостоятельным методом лечения или дополняют цитостатическую терапию. В начальной стадии истинной полицитемии, протекающей лишь с увеличением содержания гемоглобина и эритроцитов, проводят 2-3 кровопускания по 500 мл крови с интервалом 3-5 дней с последующим введением адекватных количеств реополиглюкина♠ или 0,9% раствора натрия хлорида. Вместо кровопускания можно использовать эритроцитофорез. Процедура обычно хорошо переносится и вызывает нормализацию показателей красной крови на срок от 8 мес до 1 года. Ни кровопускания, ни эритроцитоферез не оказывают влияния на содержание лейкоцитов и тромбоцитов, более того, они иногда могут вызывать реактивный тромбоцитоз.

•Цитостатическая терапия показана при эритремии, протекающей с лейкоцитозом, тромбоцитозом и спленомегалией, кожным зу-

дом, висцеральными и сосудистыми осложнениями, а также при недостаточной эффективности предшествующих кровопусканий. Эффект от цитостатической терапии следует оценивать через 3 мес после начала лечения, хотя снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов наступает значительно раньше. Применяют алкилирующие производные (бусульфан, мелфалан, циклофосфамид) и антиметаболиты (меркаптопурин, тиогуанин). Алкилирующие препараты оказывают несомненный терапевтический эффект, однако в настоящее время их применяют редко из-за лейкозогенного действия.

•В последние годы широко применяют препараты интерферонаальфа, которые угнетают миелопролиферацию, значительно снижают количество тромбоцитов и сопутствующих сосудистых осложнений. Максимальный терапевтический эффект развивается через 3-8 мес. Лечение проводят в течение многих лет (при хорошей переносимости). Одно из несомненных достоинств терапии интерферонами - отсутствие лейкозогенного действия.

•У очень пожилых больных эффективно применение радиоактивного фосфора (32Р). Полная ремиссия развивается в 98% случаев после однократной инъекции препарата в дозе 2,8-3,5 мКю/м2. В дальнейшем препарат вводят с интервалом 3-6 мес, что позволяет длительно поддерживать гематологическую ремиссию, сохраняя при этом удовлетворительное качество жизни пациента. Радиоактивный фосфор обладает выраженными тератогенным и мутагенным эффектами, что ограничивает возможность его применения у пациентов относительно молодого возраста.

Симптоматическое лечение включает назначение аллопуринола (при гиперурикемии), антиагрегантов и низкомолекулярных гепаринов (при тромбозах сосудов и выявлении гиперкоагуляции), антигистаминных препаратов (при кожном зуде) и др.

56.4. ЛИМФОМЫ И ХРОНИЧЕСКИЕ ЛИМФОЛЕЙКОЗЫ

В классификации ВОЗ выделены 3 большие группы лимфом - В-клеточные, T-клеточные и NK-клеточные, а также болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз). В свою очередь, классификация В-клеточных и Т-/NK-клеточных опухолей основана на анализе предшественников опухолевых клеток и в дальнейшем определяется стадиями их дифференцировки. Лимфомы также группируются в соответствии с клиниче-

скими признаками: преимущественно диссеминированные, первичные экстранодальные и преимущественно нодальные (то есть поражающие лимфатические узлы).

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi