Литература / Внутренние болезни том 2

котором усиленный гемолиз в течение нескольких дней не сопровождается стимуляцией эритропоэза, из периферической крови исчезают ретикулоциты, быстро нарастает анемия, а концентрация билирубина уменьшается.

Дифференциальная диагностика

Сфероцитоз эритроцитов возможен при аутоиммунных гемолитических анемиях. Однако в последнем случае отсутствуют костные изменения и семейный анамнез заболевания. В сомнительных случаях необходимо выполнение прямой пробы Кумбса, которая положительна в большинстве случаев аутоиммунных гемолитических анемий и отрицательна при наследственном микросфероцитозе.

ЛЕЧЕНИЕ

Радикальный метод лечения - спленэктомия, которая показана при выраженном гемолизе, анемии, желчнокаменной болезни. У детей спленэктомию желательно проводить после 7-8 лет, однако выраженную анемию и тяжелые гемолитические кризы считают прямым показанием к операции в любом возрасте. После операции у всех больных наступает клиническая ремиссия (хотя сфероцитоз эритроцитов и лабораторные признаки гемолиза сохраняются). При апластических кризах переливают эритроцитарную массу, в некоторых случаях назначают преднизолон в дозе 40-60 мг/сут.

Энзимопатические гемолитические анемии

Энзимопатические гемолитические анемии - группа заболеваний, характеризуемых недостаточностью ферментов эритроцитов, приводящей к постоянному гемолизу, или гемолитическими кризами. Наиболее распространенное заболевание этой группы - анемия при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Заболевание широко распространено в странах Азии, Африки, Средиземноморского бассейна. В России недостаточность глюкозо-6фосфатдегидрогеназы наблюдают преимущественно у выходцев из Закавказья, хотя спорадические случаи регистрируют повсеместно.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Ген глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (*305900, Xq28) расположен на X-хромосоме, поэтому болеют преимущественно мужчины. У женщин, гетерозиготных по патологическому гену, существуют 2 популяции эритроцитов - с нормальной активностью фермента (контролируемые нормальной X-хромосомой) и со сниженной активностью (контролируемые дефектной X-хромосомой). Ген глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы отличается очень высоким полиморфизмом (известно >300 аллелей), что обусловливает значительную фенотипическую вариабельность: в одних случаях активность фермента лишь слегка ниже нормальной, в других - почти полностью отсутствует. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа необходима для поддержания нормального внутриклеточного содержания глутатиона, защищающего сульфгидрильные группы гемоглобина и мембрану эритроцитов от окисления. При недостаточности фермента воздействие различных прооксидантных факторов приводит к повреждению клеточных мембран эритроцитов и выпадению в осадок цепей глобина, что способствует повышенному разрушению эритроцитов в селезенке.

Гемолиз при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы могут провоцировать некоторые пищевые продукты (конские бобы) и многие ЛС - хинин, мепакрин, примахин, сульфаниламиды, нитрофураны, нитроксолин, налидиксовая кислота, изониазид, фтивазид, ацетилсалициловая кислота, менадиона натрия бисульфит (викасол♠) и пр.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Клинические проявления недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы весьма вариабельны: возможны как гемолитические кризы, возникающие при воздействии провоцирующих факторов, так и хроническое течение гемолиза с обострениями под влиянием тех же факторов. В зависимости от выраженности клинических симптомов и активности фермента в эритроцитах выделяют несколько вариантов течения заболевания.

•При снижении активности фермента до 0-10% нормальной развивается хроническая гемолитическая анемия, прием некоторых ЛС провоцирует развитие гемолитических кризов.

•При активности фермента 10-60% нормальных значений клинические проявления выражены слабо и связаны с приемом высоких

доз ЛС.

• При субнормальной активности фермента заболевание протекает практически бессимптомно.

Гемолитические кризы обычно развиваются на 2-3-й день приема ЛС, сопровождаются появлением в моче гемосидерина и свободного гемоглобина, небольшой желтухой. Продолжение приема ЛС приводит к тяжелому внутрисосудистому гемолизу с

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

повышением температуры тела, болями в костях рук и ног, снижением АД, в тяжелых случаях возможно развитие анемической комы. В анализах крови обнаруживают нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов, выраженную анемию, ретикулоцитоз, умеренное повышение концентрации билирубина за счет непрямой фракции. Тяжелый гемолитический криз может вызвать острый некротический нефроз с развитием ОПН.

В качестве отдельной клинической формы недостаточности глюкозо6-фосфатдегидрогеназы выделяют фавизм - острый гемолитический синдром при употреблении в пищу конских бобов или попадании пыльцы этого растения в дыхательные пути. Клинические проявления аналогичны таковым при лекарственном гемолитическом кризе, но развиваются через несколько часов после употребления конских бобов и обычно протекают тяжело, с формированием ОПН. Гемолиз, спровоцированный цветочной пыльцой конских бобов, развивается через несколько минут после контакта с ней и протекает легко.

Достоверное подтверждение диагноза недостаточности глюкозо-6фосфатдегидрогеназы возможно только при использовании методов, определяющих активность фермента в эритроцитах.

Дифференциальная диагностика

В дифференциальной диагностике с аутоиммунными гемолитическими анемиями определенную помощь оказывает проба Кумбса. Хронические формы гемолиза необходимо дифференцировать от талассемии и других гемоглобинопатий, зона распространения которых совпадает с регионами, эндемичными по недостаточности глюкозо-6фосфатдегидрогеназы.

ЛЕЧЕНИЕ

Основное терапевтическое мероприятие - отмена ЛС, вызвавшего гемолитический криз. Для уменьшения интенсивности гемолиза назначают рибофлавин по 0,015 г 2-3 раза в день внутрь. При тяжелом гемолитическом кризе для предупреждения развития ОПН проводят инфузии 5% раствора натрия гидрокарбоната (декстран противопоказан) и назначают фуросемид (внутривенно в дозе 40-60 мг и более) для стимуляции диуреза. При развитии анурии проводят плазмаферез, при

необходимости - гемодиализ. При тяжелой анемии с риском развития анемической комы проводят трансфузии отмытых эритроцитов.

Серповидноклеточная анемия

Серповидноклеточная анемия - тяжелое наследственное заболевание, связанное с патологией гемоглобина, вызывающей изменение формы и эластичности эритроцитов, клинически проявляющееся гемолитическими кризами, инфарктами внутренних органов и формированием костной и суставной патологии.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Серповидноклеточная анемия распространена преимущественно в тропических и субтропических регионах Африки, Америки, Средиземноморья, Ближнего Востока и странах Карибского бассейна. В России заболевание наблюдают редко.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Заболевание связано с мутацией гена HBB (*141900, 11p15.5, Ʀ), вследствие чего синтезируется аномальный гемоглобин S, в молекуле которого вместо глутаминовой кислоты в 6-м положении р-цепи находится валин. Носители патологического гена менее подвержены заболеванию малярией, что способствует сохранению мутации в популяции.

В условиях гипоксии гемоглобин S полимеризуется и откладывается в виде длинных цепей, изменяющих форму эритроцитов с формированием характерной серповидности. Серповидные эритроциты блокируют мелкие кровеносные сосуды, вызывая нарушения микроциркуляции, что приводит к развитию инфарктов, чаще локализующихся в селезенке, легких, почках и головном мозге. Дактилит пястных костей и проксимальных фаланг пальцев периоста обусловливается множественными микротромбозами в зонах. Микротромбозы также становятся причиной остеомиелита и аваскулярных некрозов бедренных костей. Нарушение кровоснабжения синовиальной оболочки приводит к накоплению реактивного выпота в суставах (обычно коленных и локтевых). Патологические изменения в почках связаны с образованием зон ишемии в корковом слое и общими трофическими нарушениями тубулярного аппарата, сопровождаемыми гипертрофией клубочков, гематурией, почечной АГ. Гиперплазия красного костного мозга проявляется образованием поднадкостничных очагов кроветворения в плюсневых и пястных костях, представленных в основном эритроидным ростком.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Основной фактор, определяющий тяжесть серповидноклеточной анемии, - генотип. Наиболее тяжело протекает гомозиготная форма заболевания. Гетерозиготная форма гемоглобинопатии протекает бессимптомно и проявляется лишь в условиях ишемии, провоцирующей тромбозы.

Наиболее типичный симптом серповидноклеточной анемии у детей - поражение костно-суставной системы:

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

•резкая болезненность суставов;

•припухлость стоп, голеней, кистей.

Больные обычно высокого роста, пониженного питания, с деформацией позвоночника. Нередко наблюдают формирование башенного черепа, изменение формы зубов. У детей раннего возраста селезенка увеличена, однако в дальнейшем ее размеры постепенно уменьшаются в результате фиброза, поэтому у больных старше 5 лет спленомегалии практически не бывает. Ишемия тканей приводит к образованию трофических язв в области голеней и лодыжек, асептическим некрозам костей (например, головки бедренной кости), остеомиелиту, кардиалгиям, аритмиям, нарушениям со стороны ЦНС. Гемолитические кризы могут быть спровоцированы инфекциями, лихорадкой, дегидратацией, гипоксией.

Выраженность тех или иных признаков болезни весьма вариабельна. У части пациентов в клинической картине доминируют гемолитические кризы, у других преобладают костно-суставная патология либо множественные инфаркты селезенки, легких, почек, головного мозга.

Диагноз подтверждают выявлением серповидных эритроцитов в мазке периферической крови или патологического гемоглобина S с помощью электрофореза. Также разработана ДНК-диагностика, позволяющая выявить ген гемоглобина S.

ЛЕЧЕНИЕ

Необходимо по возможности исключить факторы, провоцирующие гемолиз, - гипоксию, лихорадку, гиповолемию и пр. Прививки против гриппа типа B, менингококковой и пневмококковой инфекций следует проводить в раннем возрасте, до развития выраженного фиброза селезенки. Всем больным назначают фолиевую кислоту в дозе 1 мг/сут. Эффективность трансплантации аллогенного красного костного мозга сомнительна. В настоящее время разрабатываются методы генной терапии серповидноклеточной анемии.

ПРОГНОЗ

Продолжительность жизни пациентов с серповидноклеточной анемией в основном зависит от частоты гемолитических кризов: если они возникают чаще 3 раз в год, средняя продолжительность жизни - 35 лет, если 1 раз в год и реже - большинство пациентов доживают до 50 лет.

Талассемии

Талассемии - группа наследственных гипохромных микроцитарных гемолитических анемий, обусловленных нарушением синтеза α- или β-глобина (α- и β-талассемии соответственно).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Наиболее распространена β-талассемия, особенно в странах Средиземноморья, Юго-Восточной Азии, Африки, Китае. В России β-талассемию наблюдают преимущественно среди азербайджанцев, таджиков, грузин. Случаи гетерозиготной β- талассемии также зарегистрированы у русских, украинцев, армян, узбеков. α-Талассемию чаще всего наблюдают у жителей Нигерии, афроамериканцев, в Италии, Греции, Таиланде.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

В крови взрослого человека циркулируют эритроциты, содержащие разные типы гемоглобина, отличающиеся друг от друга составом цепей глобина, с преобладанием гемоглобина взрослого типа - гемоглобина A. Молекулы гемоглобина содержат четыре полипептидные цепи глобина, соединенные попарно:

•в гемоглобине A, составляющем 95% всего гемоглобина, - две αи две β-цепи;

•гемоглобине A2 (составляющем около 3,5%) - две α- и две δ-цепи;

•гемоглобине F (1-1,5%) - две α- и две γ-цепи.

Тетрамеры из одинаковых цепей глобинов нерастворимы, поэтому для образования нормального гемоглобина необходим сбалансированный синтез различных цепей. При нарушении этого баланса цепь, производимая в избыточном количестве, агрегирует и откладывается в эритрокариоцитах.

У человека 2 идентичных гена α-глобина на каждой хромосоме 16

и по одному гену β- и γ-глобина на хромосоме 11.

• α-Талассемия (*141800, 16p, дефекты генов HBAC, HBA1, HBA2, HBHR, Ʀ) связана с делецией одного или нескольких генов

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

α-глобина и сопровождается избыточным синтезом β-глобина (у детей и взрослых) с образованием гемоглобина H (β4- тетрамеры) или γ-цепей (у новорожденных) - гемоглобин Барта (γ4-тетрамер). Обе эти формы нестабильны, их связь с кислородом в 10 раз сильнее, чем у нормального гемоглобина, что делает их непригодными для транспорта кислорода. Повышенное содержание кислорода в эритроцитах и нарушение структуры мембраны приводят к их быстрому старению и разрушению. Выраженность гематологических нарушений зависит от количества образующихся патологических тетрамеров. α- Талассемия:

-тип 1 (α0) - характеризуется полным отсутствием синтеза α-цепей (делеция 4 генов);

-тип 2 (α+) - происходит уменьшение их синтеза, степень выраженности клинических проявлений определяется количеством генов (1, 2 или 3), которые подверглись делеции.

•β-Талассемия (*141900, 11p15.5, Ʀ) характеризуется снижением (тип β°) или отсутствием (тип β+) синтеза β-цепей. Синтез избыточного количества α-цепей при β-талассемии с образованием их агрегатов уже на уровне эритроидных предшественников приводит к разрушению эритрокариоцитов в красном костном мозге с возникновением признаков неэффективного гемопоэза. Накопление α-цепей в эритроцитах сопровождается изменением цитоскелета и структуры мембраны, что приводит к усиленному их разрушению в селезенке с накоплением в ее ткани белковых агрегатов и развитию значительной спленомегалии. При наличии 2 мутантных аллелей развивается большая β-талассемия (анемия Кули), у гетерозигот - малая β-талассемия.

•δβ-Талассемия возникает при одновременном снижении синтеза δ- и β-цепей c компенсаторным увеличением синтеза γ- цепей. Именно увеличение количества γ-цепей и определяет тяжесть заболевания. Количество гемоглобина H при гомозиготной δβталассемии достигает 100%.

•γδβ-Талассемия вызвана делецией или инактивацией всего комплекса генов γ-, δ-, β-цепей. Эта форма характеризуется тяжелым неонатальным гемолизом, постепенно прекращающимся с формированием клинической картины малой β- талассемии.

•Наследственное персистирование гемоглобина F связано со снижением синтеза δ- и β-цепей и увеличением количества γ- цепей, компенсируемым повышенным синтезом α-цепей. Данная форма протекает практически бессимптомно.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Степень тяжести клинических проявлений зависит от количества патологических гемоглобинов, т.е. от степени выраженности генных мутаций.

•Гомозиготная а-талассемия (делеция 4 генов) несовместима с жизнью. Дети рождаются с выраженной водянкой, смерть наступает либо внутриутробно, либо в первые часы после рождения.

•Гемоглобинопатия H (делеция 3 генов α-цепей) проявляется постоянным вялотекущим гемолизом (желтухой, увеличением селезенки и печени) с развитием умеренной анемии (концентрация гемоглобина - 70-100 г/л). В анализах крови выявляют повышение количества ретикулоцитов (5-10%), гипохромию, мишеневидность и базофильную зернистость эритроцитов, повышенную концентрацию непрямого билирубина. У новорожденных при гель-электрофорезе находят гемоглобин Барта, к концу первого года жизни - гемоглобин H.

•Малая α-талассемия (делеция 2 генов α-цепей) проявляется легкой микроцитарной анемией. Содержание гемоглобина Барта на 1-м году жизни - 2-10%. Делеция 1-го гена а-цепей протекает бессимптомно.

•Клинические проявления β-талассемии также весьма вариабельны - от тяжелой гемолитической анемии (при гомозиготности по патологическим генам) до практически бессимптомной. Изменения внешности при β-талассемии связаны с аномалиями скелета: квадратный череп, уплощение переносицы, выступающие скулы и пр. Истончение коркового слоя трубчатых костей приводит к развитию патологических переломов. Характерны отставание в росте, задержка полового созревания. Рентгенологически обнаруживают утолщение губчатых костей свода черепа, поперечную исчерченность на наружной пластинке лобной и теменной костей.

Для верификации диагноза, определения степени тяжести и, соответственно, прогноза заболевания используют исследование патологических гемоглобинов с помощью гель-электрофореза.

ЛЕЧЕНИЕ

Основной метод лечения при тяжелых формах талассемии - трансплантация красного костного мозга. Описаны несколько случаев внутриутробной трансплантации аллогенных кроветворных клеток.

При а-талассемии гемотрансфузии не показаны. Спленэктомия иногда облегчает течение гемоглобинопатии Н, уменьшая проявления анемии и гиперспленизма.

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Адекватные гемотрансфузии при β-талассемии могут уменьшить проявления костной патологии и отставание в физическом развитии. Обязательно назначают дефероксамин (для уменьшения выраженности гемосидероза). Спленэктомия показана при выраженной спленомегалии, она может уменьшить потребность в гемотрансфузиях.

55.4. АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Апластические анемии - гетерогенная группа заболеваний системы крови, характеризуемых панцитопенией в периферической крови вследствие угнетения кроветворной функции красного костного мозга.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В европейских странах заболеваемость апластической анемией составляет в среднем 2 на 1 млн населения. Заметной зависимости заболеваемости от пола и этнической принадлежности не обнаружено. Апластическая анемия может возникнуть в любом возрасте, однако чаще ее диагностируют у пациентов 20-40 лет.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Принято считать, что подавление костномозгового кроветворения при апластической анемии связано с появлением в периферической крови и красном костном мозге активированных цитотоксических Т-лимфоцитов, продуцирующих γ- интерферон и ФНО, которые подавляют как нормальный гемопоэз, так и образование колоний кроветворных клеток in vitro.

Внекоторых случаях апластическая анемия развивается на фоне приема некоторых ЛС (хлорамфеникола, препаратов золота, противосудорожных и др.) или при длительном контакте с химическими соединениями, например бензином. Патогенез лекарственной апластической анемии остается неясным: возможны как генетически обусловленная повышенная чувствительность к ЛС, так и прямое токсическое воздействие на стволовые кроветворные клетки и аутоиммунные реакции.

Вкачестве возможных этиологических факторов также рассматривают вирусы, в первую очередь гепатитов В, С и G. Апластическую анемию, развившуюся в течение 6 мес после перенесенного острого вирусного гепатита, принято называть постгепатитной. Патогенез постгепатитной

апластической анемии не изучен, но установлена возможность репликации вирусов в мононуклеарах периферической крови, красного костного мозга и в клетках иммунной системы. Именно поэтому подавление гемопоэза, возможно, связано с иммунным ответом, направленным на инфицированные и несущие на своей поверхности вирусные Аг-клетки красного костного мозга.

В большинстве случаев установить наличие конкретного этиологического фактора не представляется возможным (идиопатическая апластическая анемия).

Таким образом, апластическую анемию можно рассматривать как гетерогенную по своему происхождению группу аплазий кроветворения, для которых ведущими патогенетическими факторами являются поражение стволовых клеток (первичное или опосредованное иммунными реакциями) и аутоиммунная агрессия в отношении гемопоэза (первичная или в ответ на появление клона дефектных клеток).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Основные клинические симптомы связаны с панцитопенией. Анемия обусловливает бледность кожных покровов и слизистых оболочек, общую слабость, повышенную утомляемость. Практически всегда развивается геморрагический синдром - кровоточивость слизистых оболочек полости рта, кожные геморрагические высыпания, маточные, носовые, желудочнокишечные кровотечения. Вследствие глубокой гранулоцитопении у больных, как правило, развиваются инфекционные осложнения (стоматит, пневмония и пр.).

По степени выраженности тромбо- и гранулоцитопении различают апластическую анемию:

•тяжелую (гранулоцитов - 0,2-0,5х109/л, тромбоцитов - <20,0х109/л);

•очень тяжелую (гранулоцитов - <0,2х109/л, тромбоцитов -

<20,0х109/л).

Диагноз апластической анемии устанавливают на основании данных:

•гемограммы (тяжелая анемия, грануло- и тромбоцитопения);

•миелограммы (снижение общей клеточности, угнетение гранулоцитарного и эритроидного ростков, относительный лимфоцитоз, практически полное отсутствие мегакариоцитов).

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

При гистологическом исследовании трепанобиоптата выявляют преобладание жирового костного мозга над красным.

ЛЕЧЕНИЕ

Длительное время апластическую анемию считали фатальным заболеванием. Глубокая анемия, прогрессирующий геморрагический синдром, тяжелые инфекционные осложнения, обусловленные угнетением костномозгового кроветворения, остаются основными причинами летального исхода. Заместительная гемотрансфузионная терапия (переливания эритроцитов и тромбоцитов), использование ГК и анаболических гормонов сами по себе не решают проблему лечения апластической анемии. Достаточно широко применявшаяся спленэктомия позволила в свое время улучшить прогноз заболевания, но это прежде всего касалось больных нетяжелой апластической анемией, в целом же прогноз оставался неблагоприятным.

Значимым достижением в лечении апластической анемии стала трансплантация аллогенного красного костного мозга, которую начали применять в 70-х гг. XX в. Однако применение этого метода лечения весьма ограничено, что связано преимущественно с предшествующей массивной гемотрансфузионной терапией, значительно повышающей риск отторжения трансплантата в связи с аллосенсибилизацией.

Практически одновременно с трансплантацией аллогенного красного костного мозга в практику лечения внедрили иммуносупрессивные препараты, в первую очередь иммуноглобулин антитимоцитарный.

Иммуноглобулин антитимоцитарный обладает цитолитическим действием в отношении Т-лимфоцитов, подавляя продукцию ими лимфокинов. Препарат вводят в дозе 15-20 мг/(кгхсут) внутривенно (за 10-12 ч) в течение 5 дней. Поскольку при лечении развивается глубокая иммуносупрессия, больные должны находиться в асептических одноместных палатах. При гранулоцитопении до 0,2х109/л и эпизодах немотивированной лихорадки или наличии доказанных инфекционных осложнений с первого дня введения иммуноглобулина антитимоцитарного назначают антибиотики широкого спектра действия внутривенно на 2-3 нед, а в целях деконтаминации кишечника - ко-тримоксазол или ципрофлоксацин и противогрибковые препараты (кетоконазол или флуконазол) в течение 3-4 нед. Во время введения препарата проводят переливания тромбоцитарной массы (для поддержания количества тромбоцитов на уровне ≥20,0х109/л). В дальнейшем трансфузии эритроцитарной и тромбоцитарной массы проводят в зависимости от тяжести анемии и геморрагического синдрома. При рефрактерности к трансфузиям донорских эритроцитов и тромбоцитов в программу лечения включают плазмаферез.

В последнее десятилетие для лечения апластической анемии применяют циклоспорин. Препарат селективно и обратимо изменяет функцию лимфоцитов, способен подавлять продукцию лимфокинов и их связывание со специфическими рецепторами, обратимо блокирует образование ростковых факторов, что приводит к угнетению дифференцировки и пролиферации цитотоксических Т-лимфоцитов. Циклоспорин не подавляет способность нейтрофилов к хемотаксису или фагоцитозу. В дозах, вызывающих иммуносупрессию, препарат не токсичен, побочные эффекты (повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, тремор, боли в костях, гиперплазия десен, АГ, гипертрихоз) обратимы. Начальная доза циклоспорина составляет 10 мг/(кгхсут), в дальнейшем ее корректируют в зависимости от концентрации препарата в крови. Курс терапии должен быть длительным (8-12 мес) для поддержания иммуносупрессии в течение всего периода, необходимого для стабилизации клинико-гематологического ответа.

Независимо от тяжести апластической анемии в момент установления диагноза лечение не должно ограничиваться одним методом. Необходимо проведение интенсивной иммуносупрессивной терапии, включающей иммуноглобулин антитимоцитарный, циклоспорин, в ряде случаев - спленэктомию.

55.5. ПАРЦИАЛЬНАЯ КРАСНОКЛЕТОЧНАЯ АПЛАЗИЯ

Парциальная красноклеточная аплазия - заболевание, характеризуемое тяжелой анемией с низким содержанием ретикулоцитов и отсутствием или значительным снижением количества эритрокариоцитов в красном костном мозге; в большинстве случаев имеет аутоиммунный генез.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Парциальная красноклеточная аплазия - редкое заболевание, наблюдаемое во всех регионах. Выявляют преимущественно у лиц старше 45 лет.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Парциальная красноклеточная аплазия может быть как первичной (идиопатическая форма), так и вторичной - при миелопролиферативных заболеваниях, тимоме, аутоиммунной патологии, вирусных инфекциях. Также существует врожденная форма - анемия ДаймондаБлекфена (вариант анемии Фанкони; *205900, р).

В патогенезе приобретенной парциальной красноклеточной аплазии ведущее значение имеет угнетение кроветворения, связанное с аутоиммунными нарушениями - образованием аутоантител против Аг эритрокариоцитов и/или эритроцитов, эритропоэтина или его рецепторов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

В клинической картине доминируют жалобы, связанные с анемией (общая слабость, повышенная утомляемость, одышка при физической нагрузке). Диагностика базируется:

•на обнаружении выраженного снижения содержания эритроцитов в крови, как правило, на фоне высокой концентрации сывороточного эритропоэтина;

•парциальной красноклеточной аплазии в красном костном мозге;

•выявлении иммунологических маркеров - антиэритроцитарных аутоантител и АТ против эритрокариоцитов.

ЛЕЧЕНИЕ

Основу лечения составляет иммуносупрессивная терапия - спленэктомия, ГК (преднизолон), цитостатики (циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат). Описаны случаи достижения ремиссий на фоне терапии малыми дозами цитарабина и после применения циклоспорина. Кроме того, применяют плазмаферез. Больным необходимо обеспечить адекватное количество гемотрансфузий и введение дефероксамина. При вторичной парциальной красноклеточной аплазии необходимо лечение основного заболевания (например, удаление тимомы).

55.6. ПОРФИРИИ

Порфирии - группа заболеваний, включающая семь нозологических форм, каждая из которых обусловлена наследственным или приобретенным дефектом активности одного из ферментов цепи биосинтеза гема. В зависимости от ткани, в которой происходит преимущественное нарушение синтеза порфиринов (предшественников гема), порфирии подразделяют:

•на эритропоэтические (нарушение образования порфиринов эритробластами костного мозга);

•печеночные (дефект синтеза порфиринов в печени).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Порфирии более распространены на севере Европы, где заболеваемость ими составляет 7-12 на 100 000 населения. Бессимптомное носительство генетических дефектов встречается у 1 из 1000 человек.

ЭТИОЛОГИЯ

Порфирии наследуются по аутосомно-доминантному типу, кроме врожденной эритропоэтической порфирии, наследуемой аутосомнорецессивно.

К провоцирующим факторам, способным перевести латентно протекающую порфирию в острую форму, относят:

•голодание;

•бактериальные и вирусные инфекции (например, гепатиты);

•алкоголь;

•прием некоторых ЛС (НПВС, барбитуратов, некоторых антибиотиков, сульфаниламидов и др.);

•изменение гормонального профиля у женщин (менархе, беременность );

•инсоляцию.

Острая порфирия чаще развивается у женщин в период полового созревания. Атаки связаны с началом менструации.

ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез клинических проявлений при острых печеночных порфириях обусловлен вовлечением вегетативной нервной системы. Поражение кожных покровов при порфириях связано с повышением чувствительности к солнечному излучению вследствие накопления в коже порфиринов. Воздействие солнечного света приводит к образованию метаболитов, повреждающих клетки базальной мембраны и способствующих высвобождению медиаторов тучных клеток, которые усиливают фототоксичность.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Наиболее частые симптомы печеночных порфирий - боли в животе (у 90% пациентов), сопровождаемые рвотой и запором (в 50-80% случаев). Последний связан с нарушением моторики кишечника и спазмом сосудов.

Тахикардия, обусловленная увеличением содержания в крови катехоламинов, возникает у 30-80% пациентов в момент острой атаки. Повышение АД наблюдается в 40-80% случаев острых приступов.

Боли в спине (у 60% больных), прогрессирующая слабость (у 4090%), нарушения кожной чувствительности - проявления полиневропатии. Симметричные парезы конечностей связаны с дегенерацией нейронов вследствие вторичной демиелинизации.

Энцефалопатия, эпилептиформные припадки, гемиплегия, интеллектуальные нарушения, галлюцинации, психозы (в 40-55% случаев) - признаки поражения ЦНС.

При порфириях, протекающих с поражением кожных покровов, пациенты жалуются на повышенную травматизацию кожи с вторичными воспалительными изменениями. Гиперпигментация и склеродермоподобные изменения локализуются на лице и руках. Под воздействием солнечных лучей на коже могут появляться эрозии, пузыри, глубокие трещины.

Во время приступов характерно появление специфического окрашивания мочи (от розоватого до красно-бурого). Окрашивание усиливается под действием солнечного света.

ДИАГНОСТИКА

Острую порфирию следует подозревать у любого больного с острой болью в животе, нарушениями психики, периферической нейропатией и типичными изменениями мочи. Для подтверждения диагноза необходимо провести специальное обследование, включающее исследование мочи на содержание порфобилиногена (при порфирии его количество повышается), определение активности порфобилиногендезаминазы и мутаций в гене порфобилиногендезаминазы (в гене PBGD).

Для исключения кожных порфирий определяют содержание порфиринов в эритроцитах, плазме крови, моче и кале, оценивают спектр поглощения порфиринов с помощью флюоресцентной спектроскопии.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение печеночных форм порфирий. Исключают воздействие провоцирующего фактора, у женщин - прерывают менструальный цикл назначением гормональных препаратов.

Лечение эритропоэтических порфирий. Для прерывания абсорбции порфиринов в кишечнике назначают активированный уголь по 60 г 3 раза в день, а для подавления собственного эритропоэза проводят

переливания избыточных количеств эритроцитарной массы. Избыток железа выводят с помощью комплексообразующих препаратов (дефероксамина). Подавления собственного эритропоэза достигают также приемом гидроксикарбамида по 1 г/сут под контролем анализа периферической крови.

Глава 56. ОПУХОЛИ СИСТЕМЫ КРОВИ

Гемобластозы (опухоли, возникающие из клеток кроветворной ткани) подразделяют:

•на лейкозы, т.е. опухоли с первичным поражением костного мозга;

•нелейкемические гемобластозы - опухоли, возникающие из клеток крови вне костного мозга (с возможным дальнейшим метастазированием в последний).

В зависимости от клеточного субстрата лейкозы подразделяют:

•на хронические;

•острые.

К острым лейкозам относят опухоли, представленные бластными клетками. Клеточный субстрат хронических лейкозов - зрелые дифференцированные клетки крови. Как и для опухолей других тканей, для гемобластозов характерны законы опухолевой прогрессии: клональность (происхождение из одной клетки) и увеличение количества хромосомных мутаций внутри первоначальной клеточной популяции, приводящее к появлению новых мутантных субклонов, определяющих изменчивость свойств опухоли.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Заболеваемость гемобластозами относительно невысока и в целом составляет приблизительно 10 на 100 000 населения (6- 7% всех опухолевых заболеваний). В развитых странах на гемобластозы приходится приблизительно 1% общей смертности населения и около 6-10% случаев смерти от злокачественных новообразований (среди пациентов моложе 30 лет - 50%).

56.1. ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

Острые лейкозы - гетерогенная группа опухолевых заболеваний системы крови, характеризуемых первичным поражением красного костного мозга морфологически незрелыми кроветворными (бластными)

клетками с вытеснением его нормальных элементов и инфильтрацией различных тканей и органов.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

На острый лейкоз приходится приблизительно 3% общего количества всех злокачественных опухолей человека. Это наиболее частая форма гемобластозов. Заболеваемость в среднем составляет 5 на 100 000 населения. В 75% всех случаев острый лейкоз регистрируют у взрослых. Среднее соотношение миелоидных и лимфоидных лейкозов составляет 6:1. В детском возрасте 80-90% всех случаев заболевания составляют лимфобластные формы (медиана возраста - 10 лет), а после 40 лет у 80% больных выявляют миелоидные варианты (медиана возраста - 60-65 лет).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Острый лейкоз развивается вследствие мутации клоногенной кроветворной клетки, приводящей к нарушению контроля правильности клеточного цикла, изменению транскрипции и продукции ряда ключевых белков. В результате бесконтрольной пролиферации при отсутствии дифференцировки происходит накопление патологических клеток. В опухолевых клетках, как правило, выявляют различные хромосомные аберрации (транслокации, делеции, инверсии и т.д.). При нелимфобластных острых лейкозах более чем в 90% случаев выявляют хромосомные изменения. Клоны клеток с анеуплоидным количеством хромосом или их структурными изменениями исчезают во время ремиссии и вновь появляются при рецидиве заболевания. Существует четкая связь некоторых перестроек хромосом с формой острого лейкоза: t(8;21) и t(6;9) выявляют при миелобластном, t(15;17) - при промиелоцитарном, t(9;11) - при монобластном, t(4;11) - при лимфобластном лейкозе.

В большинстве случаев конкретная причина возникновения острого лейкоза остается неизвестной, тем не менее существует несколько предрасполагающих факторов, значительно повышающих риск развития заболевания.

•У детей с синдромом Дауна риск развития острого лейкоза в 20 раз выше, чем в популяции (то есть изменения, связанные с хромосомой 21, могут приводить к развитию лейкоза).

•Вероятность развития острого лейкоза повышена при врожденном агранулоцитозе, целиакии, анемии Фанкони, синдроме ВискоттаОлдрича, синдроме Клайнфелтера, вероятно, за счет повышенной хромосомной нестабильности.

•Прямые доказательства этиологической роли вирусов получены только для Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, наблюдаемой в Японии и странах Карибского бассейна (ассоциируется с вирусом человека, тропным к Т-лимфоцитам типа I).

•Доказана взаимосвязь между лучевой и химиотерапией, проводимых по поводу других опухолей, и повышенным риском развития острых лейкозов. При комбинированном применении лучевой и химиотерапии, включавшей мехлорэтамин*, риск заболевания острым лейкозом составляет 10%. Кроме мехлорэтамина* мутагенным эффектом обладают прокарбазин, хлорамбуцил, циклофосфамид, ломустин, этопозид. В 85% случаев вторичные лейкозы развиваются в течение 10 лет после окончания лечения.

•Достоверных данных, свидетельствующих в пользу увеличения частоты острого лейкоза после повторных воздействий ионизирующего излучения в малых дозах (в том числе применяемых с диагностическими целями в медицине), не получено.

•Доказано возможное лейкозогенное действие некоторых органических растворителей и ЛС (фенилбутазона, хлорамфеникола

и

др.).

•Ряд исследователей предполагают, что приблизительно в 20% случаев острый миелобластный лейкоз может быть следствием курения.

•Существуют данные об учащении случаев острого миелобластного лейкоза у больных множественной миеломой, болезнью Вальденстрема, хроническим лимфолейкозом, получавших мелфалан, бусульфан, хлорамбуцил, азатиоприн, циклофосфамид.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

В настоящее время наиболее распространена классификация острых лейкозов франко-американо-британской группы (FAВклассификация). Определение принадлежности лейкозных клеток к тому или иному типу проводят на основании морфологического, цитохимического исследований и иммунологического фенотипирования. В соответствии с FAВклассификацией различают следующие основные формы острых лейкозов.

•Острый миелобластный недифференцированный (М0).

•Острый миелобластный без созревания (М1).

•Острый миелобластный с созреванием (М2).

•Острый промиелоцитарный (М3).

•Острый миеломонобластный (М4).

•Острый монобластный (М5).

•Острый эритробластный (М6).

•Острый мегакариобластный (М7).

•Острый лимфобластный Т-клеточный.

•Острый лимфобластный В-клеточный.

Основные постулаты современного учения о лейкозах следующие.

•Острые лейкозы клональны.

•Лейкозные клетки часто несут на своей поверхности маркеры, характеризующие определенные этапы дифференцировки нормальных гемопоэтических клеток.

•На нормальных клетках гемопоэза никогда не определяется аберрантная экспрессия Аг.

•Существует группа острых лейкозов, клетки которых несут маркеры разных линий кроветворения (миелопоэза и лимфопоэза) или уровня дифференцировки (так называемые ранние и поздние маркеры).

•В период морфологически доказанной ремиссии возможно обнаружение клеток с характерным лейкозным иммунологическим фенотипом или генотипом.

•В течении острых лейкозов выделяют первый острый период (дебют, или манифестацию), ремиссии и рецидивы.

•Клиническая манифестация опухоли происходит, когда ее масса составляет 1012 клеток и более. Продолжительность доклинического периода заболевания неизвестна. Отдельные симптомы (например, анемический синдром) могут появляться задолго до диагностики острого лейкоза.

•Полной ремиссией принято называть состояние кроветворения, при котором в красном костном мозге обнаруживают не более 5% бластных клеток при нормальном соотношении всех других ростков кроветворения, содержание гранулоцитов в периферической крови не менее 1х109/л, тромбоцитов - не менее 100х109/л, отсутствуют экстрамедуллярные очаги лейкозного поражения.

-Если у больного после 2 мес терапии не удается достигнуть ремиссии, констатируют первично-резистентную форму острого лейкоза.

-Минимальной остаточной болезнью принято называть наличие остаточной популяции лейкозных клеток, которая может быть выявлена лишь с помощью высокочувствительных методов в

тех случаях, когда подтверждена морфологическая ремиссия. Терапия острых лейкозов после достижения ремиссии (консолидации, поддерживающего лечения) направлена на удаление резидуального опухолевого клона.

• Рецидив острого лейкоза принципиально отличается от дебюта заболевания и рассматривается как появление (вследствие опухолевой прогрессии) и пролиферация нового, чаще всего устойчивого к проводимой терапии клона лейкозных клеток. Рецидивом острого лейкоза считают появление:

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi