Литература / Внутренние болезни том 2

нарушения. Характерный иммунологический признак АФС - AT к фосфолипидам - гетерогенная группа AT, реагирующих с широким спектром фосфолипидов и фосфолипидосвязывающих белков. АФС наиболее часто развивается при СКВ (вторичный АФС) или при отсутствии другого ведущего заболевания (первичный АФС).

Истинная распространенность АФС в популяции до сих пор не известна. Частота обнаружения AT к фосфолипидам в сыворотке здоровых людей варьирует от 0 до 14%, в среднем 2-4% (в высоком титре - менее чем у 0,2%). Заболевание чаще развивается в молодом возрасте, может встречаться у детей и даже у новорожденных. У лиц пожилого возраста развитие АФС может быть связано со злокачественными новообразованиями. В общей популяции АФС чаще выявляют у женщин. Однако среди больных первичным АФС отмечают увеличение доли мужчин.

ЭТИОЛОГИЯ

Причины АФС неизвестны. Увеличение уровня (как правило, транзиторное) AT к фосфолипидам наблюдается на фоне широкого спектра бактериальных и вирусных инфекций. Однако тромботические осложнения у больных с инфекциями развиваются реже, чем обнаруживаются AT к фосфолипидам. Есть данные об иммуногенетической предрасположенности к гиперпродукции AT к фосфолипидам. Отмечено повышение частоты обнаружения AT к фосфолипидам в семьях больных АФС; описаны случаи АФС (чаще первичного) у членов одной семьи.

ПАТОГЕНЕЗ

AT к фосфолипидам связываются с фосфолипидами в присутствии кофактора, которым служит β2-гликопротеин I - белок, связывающий-

ся с фосфолипидами, обладающий антикоагулянтной активностью. AT к фосфолипидам, присутствующие в сыворотке больных АФС, реагируют с Аг, сформировавшимися в процессе взаимодействия фосфолипидных компонентов мембран эндотелиальных и других клеток (тромбоцитов, нейтрофилов) и β2-гликопротеина I. В результате этого взаимодействия происходят подавление синтеза антикоагулянтных (простациклина, антитромбина III, аннексина V и др.) и усиление образования прокоагулянтных (тромбоксана, тканевого фактора, фактора активации тромбоцитов и др.) медиаторов, индуцируется активация эндотелия (экспрессия молекул адгезии) и тромбоцитов, происходит дегрануляция нейтрофилов.

AT к фосфолипидам, выявляемые в сыворотке больных инфекционными заболеваниями, обычно реагируют с фосфолипидами при отсутствии β2-гликопротеина I и не обладают вышеописанными свойствами.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Выделяют следующие клинико-лабораторные варианты АФС:

• первичный;

• вторичный;

• «катастрофический».

Уодних больных АФС проявляется преимущественно венозными тромбозами, у других - инсультом, у третьих - акушерской патологией или тромбоцитопенией. Развитие АФС не коррелирует с активностью основного заболевания. Примерно половина больных АФС страдают первичной формой заболевания. Однако вопрос о нозологической самостоятельности первичного АФС до конца не ясен. Первичный АФС иногда может быть вариантом начала СКВ. Наоборот, у некоторых больных классической СКВ в дебюте в дальнейшем на первый план могут выходить признаки АФС.

Унекоторых больных АФС может проявляться острой рецидивирующей коагулопатией и васкулопатией, затрагивающей жизненно важные органы и напоминающей синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) или гемолитико-уремический синдром. Это состояние получило название «катастрофический АФС».

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Поскольку в основе АФС лежит невоспалительное тромботическое поражение сосудов любых калибра и локализации, спектр клинических проявлений чрезвычайно разнообразен.

Венозный тромбоз - самое частое проявление АФС. Тромбы обычно локализованы в глубоких венах нижних конечностей, но нередко бывают в портальной, печеночных, поверхностных венах и др. Характерны повторные тромбоэмболии легочной артерии из глубоких вен нижних конечностей, иногда приводящие к легочной гипертензии. АФС (чаще первичный, чем вторичный) - вторая по частоте причина синдрома Бадда-Киари. Тромбоз центральной вены надпочечников может приводить к надпочечниковой недостаточности.

Артериальный тромбоз - тромбоз внутримозговых артерий, приводящий к инсульту и транзиторным ишемическим атакам, - наиболее частая локализация артериального тромбоза при АФС. Рецидивирующие ишемические инсульты, вызванные

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

поражением сосудов малого калибра, иногда протекают без ярких неврологических нарушений и могут манифестировать судорожным синдромом, мультиинфарктной деменцией (напоминающей болезнь Альцгеймера), психическими нарушениями. Вариант АФС - синдром Снеддона, проявляющийся рецидивирующими тромбозами сосудов головного мозга, livedo reticularis, АГ и развивающийся у лиц молодого и среднего возраста. К другим неврологическим нарушениям относят мигренозные головные боли, эпилептиформные приступы, хорею, поперечный миелит. Иногда неврологические нарушения при АФС напоминают таковые при рассеянном склерозе.

Поражение клапанов сердца - одно из частых кардиологических проявлений АФС. Оно варьирует от минимальных нарушений, выявляемых только при ЭхоКГ (небольшой регургитации, утолщения створок клапанов), до тяжелых пороков сердца (стеноза или недостаточности митрального, реже аортального и трикуспидального клапанов). У некоторых больных быстро развивается тяжелое поражение клапанов с вегетациями, обусловленное тромботическими наложениями, сходное с поражением клапанов при инфекционном эндокардите. Выявление вегетации на клапанах, особенно если они сочетаются с геморрагиями в области ногтевого ложа и пальцами в форме «барабанных палочек», диктует необходимость дифференциальной диагностики с инфекционным эндокардитом. Описано развитие тромбов в полости сердца, имитирующих миксому сердца. Одной из возможных локализаций артериального тромбоза, связанного с синтезом AT к фосфолипидам, служат венечные артерии (у мужчин с СКВ это самая частая локализация).

К частым осложнениям АФС относят АГ. Она может быть лабильной, нередко ассоциируется с livedo reticularis и поражением мозговых

артерий в рамках синдрома Снеддона, или стабильной, злокачественной, проявляющейся симптомами гипертонической энцефалопатии. Развитие АГ при АФС может быть связано со многими причинами, в том числе с тромбозом почечных сосудов, инфарктом почек, тромбозом брюшного отдела аорты (псевдокоарктацией) и внутриклубочковым тромбозом. Отмечена связь между гиперпродукцией AT к фосфолипидам и развитием фиброзно-мышечной дисплазии почечных артерий. Редкое осложнение АФС - тромботическая легочная гипертензия, которая связана как с рецидивирующими тромбоэмболиями легочной артерии, так и местным (in situ) тромбозом легочных сосудов.

Поражение почек при АФС связано с внутриклубочковым микротромбозом и именуется как почечная тромботическая микроангиопатия. Микротромбоз клубочков почек считают причиной последующего развития гломерулосклероза, ведущего к нарушению функции органа.

Акушерскую патологию относят к одному из наиболее характерных признаков АФС: привычному невынашиванию беременности, рецидивирующим спонтанным абортам, внутриутробной гибели плода, преэклампсии. Потеря плода может наступать в любые сроки беременности, но чаще во II и III триместре.

Поражение кожи при АФС характеризуется разнообразными клиническими проявлениями (чаще livedo reticularis). Реже встречаются кожные язвы, псевдоваскулитные поражения (пурпура, ладонная и подошвенная эритемы, пустулы, гангрена пальцев).

Тромбоцитопения - типичный гематологический признак АФС. Развитие геморрагических осложнений наблюдается редко и, как правило, оно связано с сопутствующим дефектом факторов свертывания крови, патологией почек или передозировкой антикоагулянтов. Нередко наблюдается гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса, реже встречается синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии).

Лабораторные исследования

Лабораторная диагностика АФС основана на определении волчаночного антикоагулянта с помощью функциональных тестов и AT к кардиолипину с помощью ИФА. В целом волчаночный антикоагулянт обладает более высокой специфичностью, a AT к кардиолипину - большей чувствительностью для диагностики АФС. Волчаночный антикоагулянт и AT к кардиолипину выявляют соответственно у 30-40% и 40-50% больных СКВ. В присутствии AT к фосфолипидам риск развития тромбозов составляет 40%, в то время как при отсутствии AT - не выше 15%. Раз-

работан метод определения AT, реагирующих с β2-гликопротеином I, увеличение уровня которых лучше коррелирует с развитием тромбозов, чем увеличение уровня AT к фосфолипидам. Течение АФС, тяжесть и распространенность тромботических осложнений в большинстве случаев не зависят от концентрации AT к фосфолипидам.

ДИАГНОСТИКА

Для диагностики следует использовать предварительные критерии классификации АФС (табл. 47-1).

Таблица 47-1. Критерии диагностики антифосфолипидного синдрома

Клинические критерии

Лабораторные критерии

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Сосудистый тромбоз

Антитела к кардиолипину класса IgG

Один эпизод тромбоза сосудов или

или IgM в средних или высоких титрах,

более, кровоснабжающих любые орган

определенные, по крайнем мере, 2 раза

и ткань. За исключением тромбоза по-

в течение 6 нед с помощью ИФА, по-

верхностных вен, тромбоз должен быть

зволяющего определять антитела к β2-

подтвержден с помощью ангиографии,

гликопротеину

УЗИ или морфологическим методом.

Волчаночный антикоагулянт, выявля-

При морфологическом подтверждении

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

емый, по крайней мере, 2 раза в тече-

признаки тромбоза должны наблю-

ние 6 нед стандартизованным методом,

даться при отсутствии выраженной вос-

включающим следующие этапы:

палительной инфильтрации сосудистой

- удлинение фосфолипидозависимого

стенки

свертывания крови при использовании

Акушерская патология

скрининговых тестов (АЧТВ, каолино-

Одна необъяснимая гибель или более

вого теста, теста с ядом гадюки Рассела,

морфологически нормального плода до

протромбинового времени, текстарино-

10-го месяца гестации;

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

вого времени);

1 случай гибели или более морфоло-

- удлинение времени свертывания кро-

гически нормального плода до 34-й

ви, по данным скрининговых тестов, со-

недели гестации в связи с выраженной

храняется при смешивании с нормаль-

преэклампсией, эклампсией или тяже-

ной плазмой без тромбоцитов;

лой плацентарной недостаточностью;

- нормализацию времени свертывания

3 необъяснимых последовательно раз-

крови при добавлении избытка фосфо-

вивающихся спонтанных аборта и более

липидов;

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

до 10-й недели гестации при исключе-

- исключение других коагулопатий (ин-

нии анатомических и гормональных

гибиторов фактора VIII или гепарина)

нарушений репродуктивной системы

матери или хромосомных нарушений у

матери или отца

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Для постановки достоверного диагноза АФС необходимо сочетание, по крайней мере, одного клинического и одного лабораторного критерия.

АФС должен быть заподозрен в случаях развития тромботических нарушений (особенно множественных, рецидивирующих, с необычной локализацией), тромбоцитопении, акушерской патологии у лиц молодого и среднего возраста, а также при необъяснимом тромбозе у новорожденных, в случае некроза кожи на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами и у больных с удлиненным АЧТВ при скрининговом исследовании.

При АФС наблюдают большое количество псевдосиндромов, которые могут имитировать васкулиты, инфекционный эндокардит, опухоли сердца, рассеянный склероз, гепатит, нефрит и др.

ЛЕЧЕНИЕ

Профилактика и лечение АФС - сложная задача. Это связано с неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений. Риск рецидивирования тромбозов особенно высок у больных молодого возраста с персистирующими высокими уровнями AT к кардиолипину, волчаночного антикоагулянта и при одновременном обнаружении AT к кардиолипину и волчаночного антикоагулянта, а также при наличии рецидивирующих тромбозов и/или акушерской патологии в анамнезе, при других факторах риска тромботических нарушений (АГ, гиперлипидемии, курении, приеме оральных контрацептивов), при высокой активности СКВ, быстрой отмене непрямых антикоагулянтов, сочетании высоких титров AT к фосфолипидам с другими нарушениями свертывания.

Общие рекомендации по ведению больных с АФС представлены в табл. 47-2.

Таблица 47-2. Общие рекомендации по профилактике и лечению тромбозов у пациентов с антифосфолипидным синдромом

Группа пациентов

Рекомендации

Без клинических признаков антифосфолипидного синдрома, но с высоким уровнем антител к фосфолипидам

Без факторов риска - низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (<100/сут) ± гидроксихлорохин (100-200 мг/сут) (при вторичном антифосфолипидном синдроме)

При факторах риска - варфарин (MHO <2) ± гидроксихлорохин (100-200 мг/сут)

Группа пациентов

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Рекомендации

С венозным тромбозом

Варфарин (МНО - 2-3) ± гидроксихлорохин (100-200 мг/сут)

С артериальным тромбозом

Варфарин (MHO >3) + гидроксихлорохин + ацетилсалициловая кислота в низких дозах (в зависимости от риска рецидивирования тромбозов или кровотечений)

С повторными тромбозами

Варфарин (MHO >3) + гидроксихлорохин ± низкие дозы ацетилсалициловой кислоты

Кроме этого есть некоторые особенности лечения АФС.

•У больных с высоким уровнем AT к фосфолипидам в сыворотке, но без клинических признаков АФС (в том числе у беременных без акушерской патологии в анамнезе), ограничиваются назначением небольших доз ацетилсалициловой кислоты (75 мг/сут). В таких случаях необходимо тщательное динамическое наблюдение, так как риск тромботических осложнений у них весьма высок. Умеренная тромбоцитопения, как правило, не требует лечения или контролируется небольшими дозами ГК.

•Ведение больных с достоверным АФС основывается на назначении антагонистов витамина К (варфарина) и антиагрегантов

(низких доз ацетилсалициловой кислоты), которые широко используют для профилактики тромбозов, не связанных с АФС. У больных как вторичным, так и первичным АФС лечение варфарином, поддерживающее MHO на уровне 2-3 (или более), приводит к достоверному снижению частоты рецидивирования тромботических осложнений. Однако использование варфарина связано с высоким риском кровотечений. Целесообразно назначение антималярийных препаратов, которые наряду с противовоспалительным действием обладают антитромботической (подавляют агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшают размер тромба) и гиполипидемической активностью.

• Использование варфарина во время беременности противопоказано, так как это приводит к развитию варфариновой эмбриопатии, характеризуемой нарушением роста эпифизов костей и гипоплазией носовой перегородки, а также неврологическими нарушениями. Лечение гепарином (особенно низкомолекулярными гепаринами в стандартных дозах) в сочетании с низкими дозами ацетилсалици-

ловой кислоты у женщин с привычным невынашиванием беременности позволяет повысить частоту успешных родов примерно в 23 раза и существенно превосходит по эффективности терапию ГК. • Лечение ГК и цитотоксическими препаратами не рекомендуют, за исключением случаев «катастрофического» АФС.

ПРОГНОЗ

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Развитие АФС при СКВ уменьшает выживаемость больных. К прогностически неблагоприятным факторам в отношении рецидивирования тромбозов относят тромбоцитопению, артериальный тромбоз, стойкое увеличение уровня AT к кардиолипину.

Глава 48. СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ

Системная склеродермия - системное заболевание соединительной ткани, характеризуемое воспалением и прогрессирующим фиброзом кожи и внутренних органов. Термин «склеродермия» отражает характерное поражение кожи, проявляющееся уплотнением c последующим развитием фиброза и атрофии пораженных участков.

Системная склеродермия входит в так называемую склеродермическую группу болезней, в которую также включают перекрестные синдромы системной склеродермии и других системных заболеваний соединительной ткани, ограниченные формы склеродермии, диффузный эозинофильный фасциит, склеродермию Бушке, мультифокальный фиброз, индуцированные формы склеродермии и псевдосклеродермические заболевания и синдромы.

Заболеваемость системной склеродермией в России колеблется от 0,06 до 1,9 на 100 000 населения. В основном заболевают женщины (в 3 раза чаще, чем мужчины) в возрасте 30-60 лет.

ЭТИОЛОГИЯ

Этиология системной склеродермии неизвестна, но известны следующие факты.

•Некоторые факторы окружающей среды (вирусы, токсины) вызывают повреждение эндотелия сосудов с последующим развитием иммунных реакций, приводящих к еще большему повреждению сосудов и фиброзу тканей. Сказанное подтверждается развитием фиброза соединительной ткани у лиц, длительно контактировавших с бензином, поливинилхлоридом, кремниевой пылью, на фоне лечения некоторыми ЛС (блеомицином, триптофаном) или употребления некоторых пищевых продуктов (например, недоброкачественного растительного масла).

•Экспрессия некоторых Аг системы HLA в большей степени связана с синтезом определенных аутоантител, чем с заболеванием в целом.

ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез системной склеродермии связан с нарушением нормального взаимодействия различных клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов, T-лимфоцитов и B-лимфоцитов, макрофагов, тучных клеток, эозинофилов) друг с другом и с компонентами соединительнотканного матрикса.

•На ранних стадиях заболевания в пораженной коже обнаруживают инфильтраты, состоящие из активированных (экспрессирующих Аг HLA-DR) T-лимфоцитов, локализующихся вокруг сосудов и в местах наибольшего развития соединительной ткани. Активированные T-лимфоциты синтезируют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 и др.), стимулирующие пролиферацию фибробластов и синтез коллагена I и III типа.

•В результате высвобождения тромбоцитарного фактора роста и трансформирующего фактора роста-р из тромбоцитов происходит дополнительная активация фибробластов, также обладающих способностью синтезировать цитокины и факторы роста. При этом фибробласты приобретают аномальную способность к пролиферации и синтезу коллагена при отсутствии дополнительных стимулов.

•Важная роль в процессе фиброобразования принадлежит тучным клеткам, выделяющим триптазу (активирует трансформирующий фактор роста-р), гистамин (стимулирует пролиферацию фибробластов и синтез компонентов матрикса) и эозинофильный катионный белок. Склеродермоподобные проявления, развивающиеся у некоторых больных после пересадки костного мозга, связывают с реакцией «трансплантат против хозяина». Предполагают, что риск развития системной склеродермии у женщин увеличивается при попадании в кровь беременной фетальных клеток. Этот феномен получил название «фетальный микрохимеризм». Именно поэтому нельзя исключить, что в некоторых случаях развитие заболевания также представляет собой своеобразное проявление хронической реакции «трансплантат против хозяина».

•Развитие феномена Рейно связано со сложным взаимодействием ряда эндотелиальных (оксида азота, эндотелина-1, простагландина), тромбоцитарных (серотонина, р-тромбоглобулина) медиаторов и нейропептидов (пептида, связанного с геном кальцитонина, вазоактивного интестинального полипептида).

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

• Изменения кожи на ранних стадиях представлены умеренной моноцитарной инфильтрацией, более выраженной вокруг мелких сосудов. При электронной микроскопии выявляют признаки синтеза коллагеновых волокон. При синдроме Рейно отмечают выраженные структурные изменения артерий и артериол пальцев: утолщение стенок сосудов (особенно внутренней оболочки) вплоть до окклюзии просвета, фиброз адвентиции, иногда тромбоз.

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

•Патологические изменения мышц включают дегенерацию мышечных волокон, периваскулярную лимфоплазмоцитарную инфильтрацию и интерстициальный фиброз.

•Поражение ЖКТ также демонстрирует общие для системной склеродермии патоморфологические закономерности. Изменение пищевода проявляется истончением и изъязвлением слизистой оболочки, более выраженно в нижних отделах. В желудке и кишечнике отмечают атрофию слизистой оболочки, фиброз подслизистой оболочки и замещение гладких мышц соединительной тканью.

•В легких преобладают явления интерстициального фиброза. Стенки альвеол утолщены, но могут наблюдаться дегенерация и разрыв перегородок с образованием кистоподобных полостей и очагов буллезной эмфиземы. Изменения сосудов особенно выражены у больных легочной гипертензией.

•В сердце обнаруживают очаговый интерстициальный или выраженный диффузный фиброз с замещением мышечных волокон. Фиброзные и сосудистые изменения могут возникать в области проводящей системы. Отмечают поражение мелких венечных артерий (<1 мм в диаметре), однако более крупные артерии обычно не изменены. Нередко находят склероз эндокарда, ведущий к формированию склеродермического порока сердца. Возможен серозный или фибринозный перикардит.

•При поражении почек выявляют множественные кортикальные некрозы и выраженные изменения сосудов: гиперплазию внутренней оболочки междольковых артерий, отложение большого количества гликозаминогликанов и фибриноидный некроз мелких артерий, афферентных артериол и капилляров клубочка. Иммуногистохимическое исследование, направленное на выявление иммунных депозитов в клубочках, далеко не так показательно, как при других системных болезнях соединительной ткани с почечными синдромами.

КЛАССИФИКАЦИЯ

В России принята классификация Н.Г. Гусевой и соавт. (1975) (табл. 48-1). Кроме того, рационально выделение клинических форм системной склеродермии.

Таблица 48-1. Классификация системной склеродермии

Классифицирующий признак

Варианты

Течение болезни

Острое, подострое, хроническое

Клинические формы

Диффузная, лимитированная, перекрестные синдромы

Стадия

Начальная, генерализованная, терминальная

Степень активности

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi