Литература / Внутренние болезни том 2

Циклоспорин

Поражение почек, АГ

Общий анализ крови, мочи, билирубин, печеночные ферменты, калий, мочевая кислота, креатинин и мочевина

Увеличение содержания креатинина, мочевины, АГ

АД и креатинин каждые 2 нед первые 3 мес, затем каждый месяц

Препараты

Побочные эффекты, требующие наблюдения

Базовое исследование

Наблюдение в динамике

Лабораторные исследования

Инфликсимаб

Инфузионные реакции, инфекции (в том числе туберкулез и оппортунистические инфекции)

Общий анализ крови, печеночные ферменты, креатинин, серологические тесты на гепатиты В, С и ВИЧ, рентгенография грудной клетки ,реакция Манту

Признаки инфекции

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Тщательное наблюдение во время внутривенной инфузии и за постинфузионными реакциями; см. метотрексат. Общий анализ крови, С-реактивный белок, печеночные ферменты, тесты, необходимые для мониторинга сопутствующей терапии БПВП перед каждой инфузией

Адалимумаб

Инъекционные реакции, также см. инфликсимаб

См. инфликсимаб

См. инфликсимаб

Общий анализ крови, С-реактивный белок, печеночные ферменты, тесты, необходимые для мониторинга сопутствующей терапии БПВП через 1 и 3 мес, затем каждые 3 мес

Этанерцепт

Инъекционные реакции, также см. инфликсимаб

См. инфликсимаб

См. инфликсимаб

Общий анализ крови, С-реактивный белок, печеночные ферменты, тесты, необходимые для мониторинга сопутствующей терапии БПВП через 1 и 3 мес, затем каждые 3 мес

Препараты

Побочные эффекты, требующие наблюдения

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Базовое исследование

Наблюдение в динамике

Лабораторные исследования

Этанерцепт

Инфузионные реакции

ЭКГ, общий анализ крови, электрофорез белков сыворотки, IgM, IgA и IgM, рентгенография органов грудной клетки, серологические тесты на гепатиты В, С и ВИЧ

Нет

Тщательное наблюдение во время внутривенной инфузии и за постинфузионными реакциями; см. метотрексат; общий анализ крови каждые 3 мес (для выявления отсроченной нейтропении)

Тоцилизумаб

Инфузионные реакции (крайне редко)

ЭКГ, общий анализ крови, рентгенография органов грудной клетки, серологические тесты на гепатиты В, С и ВИЧ

Нет

Тщательное наблюдение во время внутривенной инфузии и за постинфузионными реакциями; см. метотрексат. Общий анализ крови, печеночные ферменты 1 раз в месяц, профиль липидов 1 раз в 3 мес

Примечания: НПВС - нестероидные противовоспалительные средства; ЖКТ - желудочно-кишечный тракт; АД - артериальное давление; ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия; ГК - глюкокортикоиды; АГ - артериальная гипертензия; БПВП - базисные противовоспалительные препараты.

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Рекомендации по выбору терапии ревматоидного артрита в зависимости от активности (вариантов) болезни представлены в табл. 45-5. У больных с низкой активностью без факторов риска неблагоприятного прогноза назначают гидроксихлорохин и сульфасалазин. Назначение сульфасалазина особенно показано больным с серонегативным РА, который иногда трудно отличить от серонегативных спондилоартропатий.

У больных с умеренной (или высокой) активностью, при наличии факторов неблагоприятного прогноза препарат выбора - метотрексат. При использовании низких доз метотрексат обладает противовоспалительным, а не цитотоксическим эффектом. Преимущества метотрексата по сравнению с другими БПВП - относительно быстро развивающееся противовоспалительное действие (рекомендуют проводить быстрое повышение дозы) и более низкая токсичность при длительном применении. Применение метотрексата позволяет существенно улучшить прогноз больных РА и, возможно, увеличить продолжительность жизни. На фоне лечения метотрексатом обязателен прием фолиевой кислоты в дозе 5-10 мг 1 раз в неделю (не совмещать с приемом метотрексата!).

Пациентам, у которых лечение метотрексатом недостаточно эффективно, противопоказано или развиваются побочные эффекты, рекомендуют назначение лефлуномида, который не уступает по эффективности метотрексату.

На фоне лечения метотрексатом и лефлуномидом абсолютно противопоказан прием алкоголя.

К препаратам второго ряда относят парентеральные соли золота, применение которых рекомендуют пациентам с противопоказаниями к назначению метотрексата и лефлуномида. Основное ограничение применения парентеральных препаратов золота - очень высокая частота побочных эффектов. Азатиоприн, пеницилламин и циклоспорин используют очень редко, в первую очередь из-за побочных эффектов.

В случае неэффективности монотерапии БПВП (главным образом метотрексатом) возможно проведение комбинированной терапии несколькими БПВП. К наиболее хорошо изученным комбинациям относят метотрексат и циклоспорин, метотрексат и лефлуномид и одновременную терапию метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорохином.

Хотя терапия стандартными БПВП в максимально эффективных и переносимых дозах, начиная с самого раннего периода болезни, позволяет улучшить непосредственный (купирование симптомов) и отдаленный (снижение риска инвалидности) прогноз у многих пациентов, в целом результаты лечения РА неудовлетворительны. Терапия стандарт-

ными БПВП имеет определенные ограничения и недостатки. К ним относят:

•трудности прогнозирования эффективности и токсичности БПВП;

•редкость достижения ремиссии заболевания (даже при раннем назначении лечения);

•развитие обострения после прекращения лечения.

На фоне лечения БПВП деструкция суставов может прогрессировать, несмотря на снижение воспалительной активности заболевания и даже развитие ремиссии. Эти препараты часто вызывают побочные реакции, ограничивающие возможность применения доз, необходимых для достижения стойкого клинического эффекта. Это явилось серьезным стимулом для совершенствования подходов к фармакотерапии РА, основанных на расшифровке фундаментальных механизмов развития ревматоидного воспаления и современных медицинских технологий. Наиболее существенным достижением ревматологии последнего десятилетия считают внедрение в клиническую практику группы генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). В отличие от традиционных БПВП и ГК, для которых характерны неспецифические противовоспалительные и/или иммуносупрессивные эффекты, ГИБП характеризуются селективным действием на определенные механизмы развития хронического воспаления и представляют собой моноклональные антитела к иммунокомпетентным клеткам и провоспалительным цитокинам, гибридные белковые молекулы, угнетающие активность цитокинов или взаимодействие иммунокомпетентных клеток. В настоящее время зарегистрировано 4 класса ГИБП.

• Ингибиторы ФНО-α:

-инфликсимаб (ремикейд♠) - химерные мышино-человеческие моноклональные антитела к ФНО-α;

-адалимумаб (хумира♠) - полностью человеческие моноклональные антитела к ФНО-α;

-этанерсепт - растворимая гибридная белковая молекула, состоящая из ФНО рецептора с молекулярной массой 75 kD, соединенной с Fc-фрагментом Ig1 человека.

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

•Анти-В клеточный препарат - этанерцепт (мабтера♠) - химерные мышино-человеческие моноклональные антитела к CD20 антигену В-лимфоцитов.

•Ингибитор ИЛ-6 рецепторов - тоцилизумаб (актемра♠) - гуманизированные моноклональные антитела (IgG1) к мембранной ИЛ-6Р и растворимой формам ИЛ-6Р.

•Блокатор костимуляции Т-лимфоцитов - абатацепт (оренсия♠) - растворимая гибридная белковая молекула, состоящая из внеклеточного домена CTLA4 человека и модифицированного Fc (CH2 и CH3 области) фрагмента IgG1.

Ингибиторы ФНО-α (в комбинации с БПВП) - основные ГИБП для лечения РА, они обладают сходными эффективностью и токсичностью. Лечение этими препаратами (в комбинации с метотрексатом) приводит к более быстрому и стойкому подавлению воспаления суставов, чем лечение БПВП (включая метотрексат в оптимальных дозах) в виде монотерапии и комбинированной терапии, и замедлению (или предотвращению) прогрессирования деструкции суставов. Эффективность комбинированной терапии ингибиторами ФНО-α (адалимумабом, этанерцептом) и метотрексатом выше, чем монотерапия ингибиторами ФНО-α. При противопоказаниях к приему метотрексата или его непереносимости ингибиторы ФНО-α можно назначать в комбинации с другими БПВП. У пациентов с первичной неэффективностью ингибиторов ФНО-α целесообразно назначение другого ГИБП.

Показаниями к назначению ингибиторов ФНО-α считают диагноз достоверного РА с умеренной/высокой активностью независимо от длительности заболевания и наличия факторов неблагоприятного прогноза. При этом сохранение умеренной/высокой активности или плохая переносимость терапии, по крайней мере, двумя стандартными БПВП, одним из которых должен быть метотрексат в течение не менее 6 мес (или <6 мес в случае необходимости отмены БПВП из-за развития побочных эффектов, но обычно ≥2 мес).

Несмотря на то что комбинированная терапия метотрексатом и ингибиторами ФНО-α высокоэффективна при РА (по сравнению со стандартными БПВП), более 30% пациентов рефрактерны к терапии этим препаратом и менее чем у половины удается достигнуть полной или частичной ремиссии. Это, а также вероятность развития тяжелых побочных эффектов лечения ингибиторами ФНО-α (туберкулез, оппортунистические инфекции и др.) послужили основанием к применению других ГИБП в терапии РА.

Этанерцепт в комбинации с метотрексатом эффективен при тяжелом развернутом РА, резистентном к стандартным БПВП (включая метотрексат и ингибиторы ФНО-α), не уступает по эффективности ингибиторам ФНО-α и подавляет прогрессирование деструкции суставов у пациентов, в том числе с неадекватным ответом на ингибиторы ФНО-α. Повторные курсы терапии этанерцептом превосходят по эффективности первый курс терапии. У пациентов с первичной неэффективностью ингибиторов

ФНО-а назначение этанерцепта в большей степени подавляет активность воспаления суставов, чем смена ингибиторов ФНО- α. Есть данные об эффективности этанерцепта при ревматоидном васкулите, синдроме Шёгрена и синдроме Фелти. Показанием к назначению ритуксимаба считают подтвержденный РА (критерии ACR, 1987) с умеренной/высокой

активностью (DAS28 ≥3,2) независимо от длительности заболевания и наличия факторов неблагоприятного прогноза.

К новым препаратам для лечения РА относят тоцилизумаб, который в комбинации с метотрексатом и другими БПВП активен при тяжелом развернутом РА, резистентном к метотрексату, другим БПВП и ингибиторам ФНО-α. Тоцилизумаб - единственный ГИБП, монотерапия которым более эффективна, чем монотерапия метотрексатом. Клинические признаки улучшения при лечении тоцилизумабом обнаруживают раньше, чем при использовании других БПВП и ГИБП, нередко после первой инфузии.

Наиболее эффективный метод лечения системного ревматоидного васкулита - интермиттирующая пульс-терапия циклофосфамидом (5 мг/кг массы тела в сутки) и метилпреднизолоном (1 г/сут) каждые 2 нед курсом из 3 процедур с последующим удлинением интервалов между введениями. Для поддержания ремиссии можно использовать азатиоприн. При криоглобулинемии и тяжелых проявлениях васкулита целесообразно проведение плазмафереза в сочетании с пульс-терапией и активной терапией базисными противовоспалительными препаратами и этанерцептом.

У женщин детородного возраста на фоне приема большинства БПВП необходима надежная контрацепция, а в случае наступления беременности или при кормлении грудью лечение БПВП должно быть прекращено.

Общие рекомендации

Рекомендации по ведению пациентов с РА изложены в табл. 45-6.

Ведение пациентов с РА должен осуществлять врач-ревматолог или в виде исключения - врач общей практики при консультативной поддержке врача-ревматолога. При выборе терапии необходимо учитывать факторы риска неблагоприятного прогноза и продолжительность периода между появлением симптомов и началом терапии БПВП. К факторам, указывающим на неблагоприятный прогноз, диктующим необходимость проведения более активной терапии, относят следующие:

•серопозитивность по РФ и аЦЦП в дебюте болезни;

•высокую воспалительную активность:

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

-вовлечение многих суставов;

-наличие внесуставных проявлений;

-увеличение СОЭ и СРБ;

Таблица 4S-6. Рекомендации по выбору терапии ревматоидного артрита в зависимости от активности (вариантов) болезни

Активность(варианты)

Рекомендации

Низкая (легкий)

DAS28 <3,2

Клинико-лабораторная характеристика:

-артралгии;

-припухлость/болезненность <5 суставов;

-отсутствие внесуставных проявлений;

-отсутствие или низкие титры (<1:80) РФ;

-отсутствие аЦЦП;

-нормальный или умеренно повышенный уровень СОЭ и СРБ;

-отсутствие эрозий в мелких суставах кистей и стоп

Н-НПВС в полных противовоспалительных дозах (при отсутствии факторов риска).

С-НПВС (при факторах риска побочных эффектов со стороны ЖКТ).

Гидроксихлорохин или сульфасалазин (при более выраженных признаках активности). Внутрисуставное введение ГК (при необходимости)

Умеренная (умеренно тяжелый)

3,2 <DAS28 <5,1

Клинико-лабораторная характеристика:

-артрит 6-20 суставов;

-отсутствие внесуставных проявлений;

-умеренные титры РФ;

-аЦЦП;

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

-умеренное увеличение СОЭ и СРБ;

-остеопения, умеренное сужение суставных щелей и небольшие единичные эрозии в мелких суставах кистей и стоп

Н-НПВС в полных противовоспалительных дозах (при отсутствии факторов риска).

С-НПВС (при наличии факторов риска гастроэнтерологических побочных эффектов). Метотрексат.

При противопоказаниях к применению метотрексата - лефлуномид.

Внутрисуставное введение ГК (при необходимости). Системное назначение низких доз ГК (при необходимости).

При недостаточной эффективности: метотрексат (или другой БПВП) + ингибиторы ФНО-α, этанерцепт, тоцилизумаб или абатацепт

Высокая (тяжелый)

DAS28 >5,1

Клинико-лабораторная характеристика:

-артрит более 20 суставов;

-быстрое нарушение функций суставов;

-стойкое значительное увеличение СОЭ и СРБ;

- высокие титры РФ;

-аЦЦП;

-внесуставные проявления

Н-НПВС в полных противовоспалительных дозах (при отсутствии факторов риска).

С-НПВС (при факторах риска гастроэнтерологических побочных эффектов).

Метотрексат в максимально переносимых дозах. При недостаточной эффективности или непереносимости -метотрексат (или другой БПВП) + ГИБП

Примечания: РФ - ревматоидный фактор; аЦЦП - антитела к циклическому цитруллинированному пептиду; СРБ - С- реактивный белок; ГК - глюкокортикоиды; ГИБП - генно-инженерные биологическиеи препараты; БПВП - базисные противовоспалительные препараты; Н-НПВС - неселективные нестероидные противовоспалительные средства; С-НПВС - селективные нестероидные противовоспалительные средства; ФНО-α - фактор некроза опухоли α.

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

•наличие определенных аллелей (shared эпитоп) HLA-DR (0101, 0401, 0404/0408, 1402);

•обнаружение эрозий в суставах в дебюте болезни;

•начало заболевания в молодом или пожилом возрасте;

•неудовлетворительные социально-экономические условия жизни.

При продолжительности заболевания более 6 мес терапия должна быть более активной, чем при меньшей длительности болезни. При факторах риска неблагоприятного прогноза препаратом выбора считают метотрексат (начальная доза - 7,5 мг/нед) с быстрым (в течение примерно 3 мес) увеличением дозы до 20-25 мг/нед.

Эффективность терапии оценивают с использованием стандартизованных индексов, таких как критерии улучшения Американской коллегии ревматологов (ACR), динамика индекса DAS28 (рекомендации EULAR) - каждые 3 мес и функциональная способность пациента (HAQ) - каждые 6 мес, прогрессирование деструкции суставов по данным рентгенографии с использованием методов Шарпа или Ларсена (каждый год).

ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ Индекс DAS

Индекс DAS (Disease Activity core - счет активности болезни) объединяет отдельные параметры (4 или 3) активности ревматоидного артрита и позволяет многократно оценивать его активность в повседневной практике.

Компоненты индекса DAS включают:

•суставной индекс Ричи;

•количество припухших суставов из 44;

•СОЭ;

•общую оценку состояния здоровья по визуальной аналоговой шкале.

Индекс DAS28

Компоненты индекса DAS28 включают:

•количество болезненных суставов из 28 возможных;

•количество припухших суставов из 28 возможных;

•СОЭ;

•общую оценку состояния здоровья по визуальной аналоговой шкале.

DAS вычисляют с помощью программируемого калькулятора или компьютера. Используют следующие формулы:

где СИР - суставной индекс Ричи; ЧПС - число припухших суставов, ЧБС - число болезненных суставов; СОЭ - скорость оседания эритроцитов, мм/ч; ln - натуральный логарифм; ОСЗ - общее состояние здоровья по мнению пациента (100миллиметровая визуальная аналоговая шкала).

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Интерпретация индексов

По индексу DAS активность заболевания расценивают как низкую (DAS <2,4), умеренную (2,4 <DAS <3,7) или высокую (DAS >3,7). Индекс DAS менее 1,6 соответствует состоянию ремиссии.

По индексу DAS28 активность заболевания расценивают как низкую (DAS28 <3,2), умеренную (3,2 <DAS28 <5,1) или высокую (DAS28 >5,1).

Индекс DAS менее 2,6 соответствует состоянию ремиссии.

Оценка эффективности лечения

Эффективность лечения РА оценивают по критериям, предложенным Европейской противоревматической лигой и Американской коллегией ревматологов (табл. 45-7- 45-9).

Таблица 45-7. Критерии эффективности терапии ревматоидного артрита Европейской противоревматической лиги (DAS)

Исходное значение DAS

Уменьшение DAS

>1,2

>0,6<1,2

<0,6

≤2,4

Хороший

Умеренный

Отсутствует

>2,4 и ≤3,7

Умеренный

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi

Умеренный

Отсутствует

>3,7

Умеренный

Отсутствует

Отсутствует

Таблица 45-8. Критерии эффективности терапии ревматоидного артрита Европейской противоревматической лиги (DAS28)

Исходное значение DAS28

Уменьшение DAS28

>1,2

>0,6<1,2

<0,6

<3,2

Хороший

Умеренный

Еще больще книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi