Вирусы гриппа

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) называет грипп «непредсказуемой угрозой», имея в виду его быстрое распространение, постоянную изменчивость возбудителя и наличие тяжелых осложнений инфекции. Ежегодно в мире регистрируется 3-5 млн. случаев его тяжелого течения, 290000 – 650000 из которых заканчиваются смертельным исходом. В северном полушарии гриппом заболевают около 5-10% населения, при этом наиболее уязвимы перед ним дети, беременные женщины, пожилые люди, врачи, учителя, люди с хроническими заболеваниями и иммунодефицитами.

Грипп (инфлюэнца) – острая вирусная респираторная инфекция с массовым эпидемическим распространением, общей интоксикацией и частыми осложнениями (Слайд №16).

За время эпидемии гриппа в России заболевает до 15 млн. человек. Иногда гриппозные эпидемии приобретают характер пандемий. Во время самой тяжелой пандемии гриппа 1918 – 1919 гг. – «Испанки» - от осложнений инфекции умерло около 20 млн. человек, что в 2 раза превышало военные потери всех воевавших армий за 4 года I мировой войны (1914 – 1918 гг.)

Таксономия (Слайд №17). Возбудитель гриппа относится к семейству Orthomyxoviridae, роду Influenzavirus, разделен на 3 типа (вида):

1. Вирус А – открыли Смит В., Эндрюс К., Лейдлоу П. (1933).

2. Вирус В – открыли Френсис Т., Меджил Т. (1940)

3. Вирус С – открыл Тэйлор Р. (1947).

Вирус А вызывает грипп у человека, млекопитающих и птиц, играет основную роль в эпидемиологии гриппа. Он вызвал все пандемии. Вирус В вызывает заболевание только у человека в виде вспышек и эпидемий. Вирус С вызывает заболевание у людей и бессимптомную инфекцию у лабораторных животных.

Вирус гриппа а

Морфология (Слайд №18). Вирус А чаще имеет сферическую форму, встречаются овальные, нитевидные, грушевидные и червеобразные формы. Диаметр вируса 80-120 нм.

Геном вируса представляет собой однонитевую негативную свернутую в клубок РНК (Слайд №19), разделенную на 8 фрагментов. Каждый фрагмент РНК представляет индивидуальный ген и кодирует синтез одного определенного белка. Фрагментарность РНК способствует частым рекомбинациям в геноме вируса, что обусловливает быструю антигенную изменчивость возбудителя гриппа.

Капсомеры капсида вируса гриппа уложены по типу спиральной симметрии.

Чистая РНК вируса гриппа после депротеинизации нуклеокапсида теряет свою инфекционность.

Суперкапсид вириона состоит из внутренней белковой мембраны, двух средних липидных слоев и наружного гликопротеидного слоя в виде шиповидных отростков, включающих гемагглютинин и нейраминидазу.

Антигенная структура вируса (Слайд №20). По локализации различают внутренние и наружные антигены. К внутренним антигенам относят мембранный белок М, нуклеопротеидный белок NP, транскриптазу Р1, транспортный белок Р2 и репликазу Р3.

М-антиген – мембранный белок. Играет важную роль в морфогенезе вируса, формирует мембрану, покрывает сердцевину, прилегает к внутреннему слою липидов внешней оболочки, стабилизирует структуру вириона и защищает геном.

NP-антиген – нуклеопротеидный белок. Находится в сердцевине, формирует чехол (капсид) для РНК, выполняет регуляторные и структурные функции, участвует в инициации (возбуждении) инфекции.

Р1 – транскриптаза (РНК-полимероза) – фермент, участвующий в транскрипции РНК вируса. Связан с нуклеопротеидом.

Р2 – транспортный белок (эндонуклеаза), находится в сердцевине вириона.

Р3 – репликаза (РНК – полимераза) – фермент, контролирующий процесс репликации вирусной РНК. Связан с нуклеокапсидом.

Эти антигены характеризуются растворимостью, комплементсвязывающими свойствами и типоспецифичностью. По антигенным свойствам М- и NP- белков возбудитель гриппа разделен на три серологических типа – А, В, С. Типовая принадлежность вируса гриппа определяется в реакции связывания комплемента (РСК).

К наружным антигенам относят гемагглютинин Н и нейраминидазу N. Они входят в состав внешнего слоя суперкапсида и образуют выступы (шипы, ворсинки) на поверхности вириона.

Гемагглютинин и нейраминидаза обусловливают антигенные внутритиповые и штаммоспецифические различия вируса А.

У вируса гриппа А человека, животных и птиц выявлено 15 типов гемагглютинина: от Н1 до Н15. Из них 3 типа вируса человека Н1-Н3.

Гемагглютинин полифункционален. Он вызывает склеивание эритроцитов курицы, О-группы человека и морской свинки. Выявляется в реакции гемагглютинации (РГА) с указанными эритроцитами.

Гемагглютинин распознает сиаловую кислоту (N-ацетилнейраминовая кислота) и взаимодействует с ней на мукопептидных рецепторах чувствительных клеток, что обеспечивает адсорбцию вируса на клетках эпителия респираторного тракта. Вместе с тем он участвует в слиянии мембраны вириона с мембранами клетки и лизосом, в результате чего вирион проникает в клетку.

Гемагглютинин обладает протективными свойствами. Он стимулирует синтез вируснейтрализующих антител, что способствует формированию противовирусного гуморального иммунитета.

Гемагглютинин определяет пандемичность и эпидемичность вируса, так как его смена является причиной пандемий, а изменчивость – эпидемий гриппа.

Нейраминидаза (N) по природе является ферментом, катализирующим отщепление нейраминовой (сиаловой) кислоты от вновь синтезированных вирионов и от мембраны пораженных клеток. Этим обеспечивается выход вируса из клетки.

У вирусов гриппа А выявлено 10 типов нейраминидазы. Из них 2 типа относятся к вирусам гриппа человека – N1 и N2.

В ходе репродукции вируса гриппа синтезируется еще один белок, который не входит в структуру вируса и получил название неструктурного антигена (NS). Этот антиген локализуется в ядре пораженной клетки, является антогонистом интерферона, индуцирует апоптоз.

Мембранный белок М и белок сердцевины NP обладают типовой специфичностью и имеют общие для всего рода детерминантные группы.

Гемагглютинин Н и нейраминидаза N не имеют общих родовых детерминант, но обладают подтиповой и штаммовой специфичностью.

Поэтому в основу современной классификации вируса гриппа А легли антигенные различия внутри типа (вида). В настоящее время различают три подтипа вируса гриппа А, в антигенной формуле которых отмечается состав гемагглютинина Н и нейраминидазы N: А(Н1N1), А(Н2N2), А(Н3N2).

В то же время между штаммами вируса внутри подтипа также бывают антигенные различия (Слайд №21). Поэтому обозначение любого своеобразного штамма вируса гриппа проводится по стандартной схеме, которая включает: Тип | место изоляции | собственный номер изолята | год изоляции | формулу подтипа (Слайд №22). Например:

А | Гонконг | 68 | Н3N2

А | Калифорния | 2009 | Н1N1

А | Сингапур | 57 | Н2N2

Антигенная формула вируса гриппа А подвержена значительным изменениям, что имеет непосредственное отношение к возникновению эпидемий и пандемий гриппа.

Причинами изменения антигенных свойств гемагглютинина и нейраминидазы являются ангенный дрейф и антигенный шифт.

Антигенный дрейф – это ограниченные изменения в антигенной специфичности гемагглютинина и нейраминидазы в результате точечных мутаций в генах, контролирующих их синтез.

Вирус гриппа, вызвавший эпидемию, циркулирует в человеческой популяции, приводит к образованию антител у людей. При этом формируется иммунная прослойка у населения к вирусу. Тогда иммунный процесс начинает сам воздействовать на вирус, вызывая мутагенное действие на гены, контролирующие синтез гемагглютинина и нейраминидазы, под влиянием противовирусных антител как селективного фактора.

Антигенный дрейф является причиной эпидемий, наблюдающихся каждые 2-3 года.

Когда возможности фенотипической изменчивости вируса оказываются исчерпанными, а иммунная прослойка продолжает расти, появляется новый антигенный вариант с новым генотипом – антигенный шифт.

Антигенный шифт – это полная смена антигенной специфичности гемагглютинина или нейраминидазы, а также обоих антигенов одновременно в результате генетических рекомбинаций между разными подтипами вируса гриппа.

Рекомбинации (реассортации) у вируса гриппа А происходят в результате межвидовой передачи возбудителя и его адаптации к новому хозяину, когда в одном организме встречаются вирусы с разными антигенными свойствами. При репродукции таких вирусов в одной клетке происходит обмен фрагментами РНК, ответственными за синтез гемагглютинина и нейраминидазы. Как результат полной реассортантной замены фрагмента появляется новый антигенный вариант вируса, к которому у населения нет иммунитета.

Замена сегмента РНК возможна в процессе реассортации генов между филогенетически далеко отстоящими друг от друга вирусами. Например, появление нового антигенного варианта вируса происходит в результате переноса генов от штамма вируса гриппа водоплавающих птиц к вирусу гриппа человека путем реассортации в организме свиней.

Антигенный шифт является причиной новых пандемий, которые периодически появляются с промежутками в одно или несколько десятилетий.

Патогенность для животных и птиц. Помимо человека, вирус гриппа поражает обезьян, лошадей, свиней, верблюдов, собак, кошек, коров, хорьков, тюленей, котиков, китов, уток, индюков, кур, ворон, чаек, крачек и др. Вирус гриппа выделен из рыб. При этом вирус обладает видовой специфичностью.

В годы эпидемий вирусы гриппа человека могут переходить на домашних млекопитающих (свиньи, лошади, рогатый скот, собаки ,кошки), а также птиц (куры, индюки) и определенное время циркулировать в организме.

Заражение человека вирусами млекопитающих и птиц протекает чаще всего в виде бессимптомной инфекции, но в то же время возможно развитие клинически выраженной инфекции с тяжелыми последствиями, например, при адаптации вируса птичьего гриппа к организму человека.

Культивирование вируса гриппа (Слайд №23). Оптимальной системой для размножения вируса гриппа являются куриные эмбрионы в возрасте 10-12 дней. Заражение проводится в аллантоисную и амниотическую полости эмбриона. Срок инкубации 36-48 часов при 36-37⁰С. Основной вируссодержащий материал – аллантоисная жидкость, дополнительный – амниотическая жидкость, суспензия из легких и печени эмбриона. Индикация вируса проводится в РГА.

Из лабораторных животных к вирусу гриппа наиболее восприимчивы хорьки, хомяки, мыши, меньше – крысы. Заражение животных проводится через нос под легким эфирным наркозом. Основное размножение вируса и развитие патологического процесса происходит в эпителии верхних дыхательных путей (хорьки, хомяки, крысы) и в легких (мыши).

Культуры клеток тоже чувствительны к вирусу гриппа. Но этот возбудитель в клеточных культурах размножается хуже, чем в куриных эмбрионах или легких мышей. Наиболее чувствительны культуры клеток эпителиального происхождения: клетки почек эмбриона человека, почек телят, собак, поросят. Менее восприимчивы культуры клеток из почек обезьян и фибробласты куриного эмбриона.

Накопление вируса в культурах клеток наиболее точно регистрируется с помощью реакции гемадсорбции (РГА), реже используется реакция гемагглютинации, поскольку содержание гемагглютининов в культуральной жидкости низкое.

Цитопатическое действие (ЦПД) вируса гриппа проявляется в виде очаговой мелкозернистой дегенерации клеток. При заражении вирусом монослоя клеточных культур в плоских флаконах (матрацах) образуются бляшки (негативные колонии) как следствие цитопатического действия возбудителя гриппа.

Резистентность. Вирус гриппа чувствителен к высоким температурам. При кипячении инактивируется через несколько секунд. Теряет свою активность после прогревания при 65⁰С в течение 4 мин. Температуру 56-60⁰С выдерживает 30 мин. При комнатной температуре сохраняется до 1 сут. В лиофилизированном состоянии при 4⁰С сохраняется несколько лет. После замораживания при -70⁰С сохраняется 10 лет.

Оптимальная рН для сохранения вируса гриппа вне клеток - 7,0-7,5.

Вирус гриппа чувствителен к ультрафиолетовым лучам, ультразвуку, высушиванию дезинфицирующим веществам (эфир, этиловый спирт, фенол, хлорамин, формалин).

Эпидемиология гриппа своеобразна и не имеет аналогов среди других инфекционных заболеваний.

Распространение. Грипп имеет широкое мировое распространение, в короткие сроки поражает огромные массы населения. К гриппу восприимчивы также животные и птицы.

Источник инфекции – больной человек и вирусоноситель. При бессимптомной форме человек менее заразен, но значительное число случаев с бессимптомным течением в общей заболеваемости гриппом, отсутствие привычных мер защиты, которые соблюдают в окружении гриппозного больного, ставят эту форму заболевания в ряд важных факторов, способствующих массовому распространению инфекции.

Механизм передачи возбудителя. Основной механизм передачи вируса гриппа аэрогенный. Преобладает воздушно-капельный путь передачи.

Выделяемый больным гриппом при кашле, чиханье и разговоре вирусный аэрозоль попадает на слизистые оболочки в основном верхних дыхательных путей и частично оседает в бронхах и бронхиолах.

В редких случаях возможно заражение воздушно-пылевым путем.

Имеет значение контактный механизм передачи вируса гриппа через предметы (посуду, полотенца, книги, игрушки, дверные ручки, поручни в транспорте, инструменты и др.), через рукопожатия и поцелуи.

Восприимчивость населения. Большинство людей обладают естественной восприимчивостью к гриппу. В то же время примерно у 1/3 инфицированных людей гриппозная инфекция протекает бессиптомно, но с достоверным увеличением противогриппозных антител в крови.

Известно, что лица с титром вируснейтрализующих антител 1:40 и выше очень редко заболевают гриппом. Это приобретенный иммунитет, в том числе и вакцинальный. Более низкая концентрация антител в сыворотке крови – 1:20 и ниже не защищает от заболевания гриппом.

Группами высокого риска заболевания при гриппе являются:

- дети в возрасте до 1 года;

- пациенты учреждений длительного ухода;

- дети и взрослые с хроническими заболеваниями дыхательной, сердечно-сосудистой, эндокринной и выделительной систем;

- пациенты с иммунодефицитами различной этиологии;

- беременные;

- взрослые в возрасте старше 60 лет.

Патогенез. Инкубационный период при гриппе продолжается в среднем 1-2 дня и может колебаться от нескольких часов до 7 дней.

Первоначально вирус поражает клетки цилиндрического эпителия гортани и трахеи, реже – бронхов и бронхиол.

В результате действия нейраминидазы вируса происходит дегенерация, некроз и отторжение погибших эпителиоцитов. При этом активизируется условно-патогенная бактериальная аутофлора и может присоединиться вторичная бактериальная инфекция.

Из цилиндрического эпителия дыхательных путей вирус проникает в кровь, повреждает эндотелий кровеносных капилляров, повышает их проницаемость и ломкость. Как следствие происходит нарушение микроциркуляции в паренхиматозных органах, появляются высыпания на коже и слизистых оболочках, кровоизлияния во внутренних органах и носовые кровотечения.

В результате капилляропатии и токсического действия вируса развиваются геморрагическая пневмония, расстройства вегетативной нервной системы, нарушается работа эндокринной, сердечно-сосудистой и других систем.

Аллергические реакции при гриппе связаны также с токсическим воздействием как самого вируса, продуктов распада пораженных клеток, с влиянием присоединившейся бактериальной флоры, так и с накоплением эндогенных биологически активных веществ (серотонина и гистамина).

Тяжелые и осложненные случаи гриппа протекают с развитием Т-клеточной иммуносупрессии, снижением функциональной активности натуральных киллеров, фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови, наличием интерферонового дефицита, повышением образования активных форм кислорода (АФК) и накоплением продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Обратное развитие патологического процесса при гриппе происходит в результате активации эндогенных интерферонов, элиминации вируса после фагоцитоза пораженных возбудителем клеток, формирования специфического клеточного и гуморального противовирусного иммунитета.

Клинические проявления. Естественное течение гриппозной инфекции характеризуется двумя ведущими синдромами – интоксикации и катаральным.

Синдром интоксикации является следствием действия возбудителя, продуктов распада клеток и нарушения обмена веществ на системы органов.

Одним из самых частых и наиболее выраженных проявлений интоксикации является лихорадка. В зависимости от тяжести заболевания она может колебаться от 37,1⁰С до 40,5⁰С.

Ведущим признаком токсикоза является головная боль.

Довольно частыми симптомами являются боли в мышцах, реже – в суставах.

Общими частыми симптомами являются слабость, чувство недомогания, разбитость, апатия и головокружение.

При гриппозной инфекции возможны геморрагические проявления в виде носовых кровотечений.

Катаральный синдром обусловлен развитием воспалительных явлений в носоглотке, трахее, бронхах и бронхиолах. Больные отмечают першение и сухость в носоглотке, появление серозных, слизистых и сукровичных выделений из носа, боль за грудиной по ходу трахеи, мучительный сухой кашель. Катаральный синдром обычно продолжается 8-10 дней. Наиболее длительным бывает кашель.

Грипп характеризуется большой частотой осложнений - пневмония, трахеит, бронхит, отит, синусит, миопатия, энцефалопатия, пиелонефрит, пиелоцистит, гепатопатия, менингит, менингоэнцефалит, миокардит, полирадикулит.

У 65% заболевших гриппом развивается синдром постгриппозной астении (СПА), для которого характерны чувство усталости, эмоциональные нарушения, разбитость при физической нагрузке, нарушения чувствительности, вегетативные расстройства, миалгии, субфебрильное повышение температуры тела, повышенная потливость, возможны психические расстройства. СПА может сохраняться в течение 1-4 месяцев.

Постинфекционный иммунитет. После перенесенной гриппозной инфекции у человека формируется иммунитет. В ходе первой встречи с возбудителем гриппа иммунитет развивается быстро, но сохраняется недолго – 1-1,5 года. Повторная встреча с тем же возбудителем ведет к формированию более продолжительного иммунитета – 3-4 года. Третья и четвертая встречи с вирусом формируют прочный иммунитет на несколько десятилетий и пожизненно.

Иммунитет при гриппе является типоспецифическим. Между вирусами А, В и С перекрестный иммунитет друг к другу не формируется. Вирусы подтипов А(Н1N1), А(Н2N2) и А(Н3N2) вызывают слабовыраженный перекрестный иммунитет.

Главная роль в формировании приобретенного иммунитета принадлежит вируснейтрализующим антителам, которые блокируют гемагглютинин и нейраминидазу, Т- и В- лимфоцитам, сохраняющим иммунологическую память о возбудителе инфекции, а также макрофагам, которые захватывают агрегаты иммунных комплексов и способствуют элиминации вируса.

Лабораторная диагностика. Экспресс-диагностика гриппа заключается в обнаружении антигенов вируса с помощью РИФ и ИФА, а также РНК возбудителя с помощью ПЦР в исследуемом материале больного – отделяемое носа, зева, конъюнктивы; ткани легкого, бронхов и трахеи при летальном исходе.

Вирусологический метод. Клинический материал вводят куриным эмбрионам. Индикацию накопившегося вируса проводят с помощью РГА. Идентификацию возбудителя осуществляют в РСК и РТГА.

Выделение вируса проводят также путем заражения культур клеток. Индикацию осуществляют по ЦПД вируса или в реакции гемадсорбции. Для идентификации возбудителя применяют РТН, РЗГА, РТГА, ИФА, РИФ.

Серологическая диагностика основана в исследовании парных сывороток крови больных в РТГА, ИФА и РНГА. Обнаружение антител класса IgM к вирусу проводят с помощью ИФА.

Лечение. Для лечения больных гриппом рекомендовано комбинированное применение этиотропных, иммуномодулирующих, детоксикационных лекарственных средств или препаратов, обладающих сочетанным действием.

Достаточно широко используются интерфероны, среди которых выделяют природные и рекомбинантные. Природным препаратом является человеческий лейкоцитарный интерферон, к рекомбинантным относятся гриппферон, виферон, кипферон.

Механизм противовирусного действия интерферона обусловлен способностью активировать в клетках синтез ингибиторов и ферментов, блокирующих репликацию нуклеиновой кислоты вируса, что приводит к подавлению его репродукции. Одновременно интерферон активирует иммунокомпетентные клетки организма и обеспечивает экспрессию антигенов главного комплекса тканевой совместимости.

С целью усиления противовирусной защиты также применяют препараты, повышающие продукцию собственного интерферона (интерфероногены): амиксин, циклоферон, кагоцел, лавомакс, тилорон, рибонуклеат натрия.

Подавляют репродукцию вируса гриппа тамифлю (озельтамивир), занамивир (реленза), ремантадин, блокируя синтез вирусных белков, в том числе нейраминидазы.

Иммуномодулирующее действие оказывают левамизол и полиоксидоний. Они стимулируют фагоцитоз, нормализует содержание лимфоцитов, активизирует синтез вируснейтрализующих антител.

Много препаратов обладает сочетанным действием – неовир, арбидол, эргоферон, ингавирин ,альгирем, гроприносин.

Профилактика. Решающая роль в профилактике гриппа принадлежит вакцинации. Наиболее широко используется инактивированная (убитая) вакцина. Она готовится из вируссодержащей аллантоисной жидкости куриных эмбрионов. В настоящее время применяют 4 типа инактивированной вакцины (Слайд №24):

1. цельновирионная вакцина – препарат из цельных вирионов, убитых формалином или бета-пропиолактоном;

2. расщепленная вакцина (сплит-вакцина), содержит белковые компоненты вириона после его разрушения эфиром и детергентами;

3. субъединичная вакцина, полученная путем разрушения предварительно убитых вирусных частиц и выделения их главных антигенных компонентов – гемагглютинина и нейраминидазы, играющих наиболее важную роль в индукции противогриппозного иммунитета.

4. Виросомальные – создают на основе субъеденичных или сплит-вакцин. Отличаются они тем, что кроме поверхностных антигенов в их состав включены мембранный белок и липиды вируса гриппа. Эти компоненты формируют виросомы – структуры, имитирующие вирион вируса. Это вирусы четвертого поколения. Такие вакцины считаются более эффективными, нежели сплит- или субъединичные, при этом они не уступают им в безопасности.

Инактивированные вакцины применяются подкожно и внутрикожно.

Разработана и живая вакцина на основе авирулентного штамма вируса, выращенного в аллантоисной полости куриного эмбриона. Препарат вводят интраназально.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует осенью 2020 года использовать обновленный «список штаммов ВОЗ» для приготовления вакцины. С прошлого года необходимо заменить три штамма из четырех, выращенных на куриных эмбрионах (Слайд №25):

- вирус, подобный A|Guangdong–Maonan|SWL1536|2019(H1N1) pdm09,

- вирус, подобный A|HongKong|2671|2019(H3N2),

- вирус, подобный B|Washington|02|2019 (B|Victoria lineage),

- вирус, подобный B|Phuket|3073|2013 (B|Yamagata lineage).

Главная цель здравоохранения – привить не менее 60% населения. Для людей из групп риска эта цифра выше – 75%.

Вакцинация проводится начиная с детей в возрасте 6 месяцев и взрослых.

Так как сезон гриппа 2020/2021 совпадает с пандемией коронавируса, в стране готовится новая комбинированная вакцина против гриппа и коронавирусной инфекции.

В настоящее время будут использованы следующие отечественные вакцины против гриппа в сезон 2020-2021гг (Слайд №26):

1.	Совигрипп	Трехкомпонентная. Субъединичная. Адъювант – совидон. Две формы: с консервантом и без консерванта. Возраст – с 6 месяцев (без консерванта).
2.	Гриппол Плюс	Трехкомпонентная. Субъединичная. Адъювант – полиоксидоний. Возраст – с 6 месяцев.
3.	Флю-М	Трехкомпонентная. Сплит-вакцина. Консервант – тиомерсал. Возраст – с 18лет.
4.	Ультрарикс	Трехкомпонентная. Виросомальная – на базе сплит-вакцины. Адъювантов и консервантов – нет. Возраст – с 6 лет.
5.	Ультрарикс- кварди	Четырехкомпонентная. Виросомальная – на базе сплит- вакцины. Адъювантов и консервантов – нет. Возраст – с 6 месяцев.

Экстренная профилактика гриппа заключается в использовании препаратов интерферона, его индукторов, противовирусных и иммуномодулирующих средств.

Санитарно-гигиенические и противоэпидемические мероприятия:

- проветривание помещений;

- защита верхних дыхательных путей с помощью марлевых масок;

- обеззараживание воздушной среды помещений с помощью УФЛ;

- организация карантинных мероприятий;

- изоляция больных;

- санпросветработа;

- общеукрепляющие организм мероприятия.