Лекции / Kurs_lektsiy_po_patofiziologii_Ch_2_2018

Оксид азота – важный медиатор воспаления, образующийся главным образом эндотелиоцитами кровеносных сосудов и оказывающий сильное вазодилататорное действие.

Эффекты плазменных медиаторов воспаления

Кинины – различные ФАВ (брадикинин, каллидин и др.), образующиеся в плазме из кининогенов, синтезируемых в печени и других органах под влиянием протеаз (калликреинов или кининогеназ), и одновременно разрушающиеся под действием карбоксипептидазных ферментов (кининаз). В очаге воспаления калликреины образуются из прекалликреинов под влиянием активаторов (ацидоз, катехоламины, фактор Хагемана, трипсин, плазмин, катепсины, урокиназа и др.).

Кинины оказывают мощное влияние на состояние микроциркуляторного русла. В частности, они резко (более чем в 10 раз по сравнению с гистамином) повышают проницаемость стенок микрососудов (иногда до развития микрогеморрагий), стимулируют образование экссудата, расширяют артериолы (вызывая развитие артериальной гиперемии), активизируют процесс эмиграции лейкоцитов из крови в очаг повреждения. Под влиянием повышенного количества кининов активизируется ноцицептивная система, ответственная за формирование болевых ощущений и различных реакций организма на него.

Компоненты системы комплемента либо поступают в очаг вос-

паления из синтезировавших их органов (главным образом печени), либо из поступивших сюда мононуклеаров. Активизированные в поврежденных тканях компоненты этой системы (особенно С3а и С5а) повышают проницаемость микрососудов, активируют процессы хемотаксиса лейкоцитов и опсонизации объектов фагоцитоза, обладают бактерицидным, цитолитическим действием и т.д.

Факторы системы гемостаза в виде прокоагулянтов и коагулянтов, проантикоагулянтов и антикоагулянтов, плазминогена и плазмина усиленно образуются в очаге повреждения различных клеточнотканевых структур, в том числе, эндотелия сосудов и клеток крови. Они занимают важное место в характере и степени развития местных и системных нарушений в организме.

Активизация системы коагуляции сопровождается образованием тромбов и тромбоэмболов, вызывающих расстройства местного кровообращения (ишемию, венозную гиперемию, стаз), нарушения процессов метаболизма, развитие дистрофических, некробиотических и некротических процессов. Активизация антисвертывающей системы и системы фибринолиза предупреждает образование тромбов, спо-

69

собствует геморрагиям, приводит к гипоксии и развитию деструктив- но-дистрофических процессов в очаге воспаления.

Среди различных факторов гемостаза важное место занимает образующийся в очаге повреждения активизированный фактор Хагемана, способный усиливать коагуляционный гемостаз и активизировать также кининовую и фибринолитическую системы.

Эффекты промежуточных медиаторов воспаления

К медиаторам, образуемым лейкоцитами, эмигрировавшими из крови в очаг повреждения тканей, относят различные по строению и действию ФАВ, в основном из групп цитокинов и лейкокинов.

Цитокины – большая группа местных медиаторов, которые, взаимодействуя друг с другом и с разнообразными как поврежденными, так и неповрежденными клеточно-тканевыми структурами организма, они выполняют следующие основные функции: 1) проявляют самые многообразные виды биологической активности; 2) играют важную и самую различную роль в развитии острого и хронического воспаления, его местных и системных реакций; 3) участвуют в развитии не только воспаления, но и иммунитета, аллергии, аутоиммунных заболеваний и т.д.

Лейкокины – группа синтезируемых лейкоцитами медиаторов, не относимых ни к иммуноглобулинам, ни к цитокинам.

Общие закономерности действия цитокинов и лейкокинов

Зависимость биосинтеза цитокинов и лейкокинов от функцио-

нального состояния клеток. Цитокины и лейкокины – маркеры тканевого повреждения, особенно связанного с воздействием на организм АГ. В нормальных условиях секреция отдельных типов цитокинов и лейкокинов осуществляется только в небольшом количестве. Цитокинам и лейкокинам присущи следующие виды действия.

Локальность действия. У цитокинов доминируют паракринные и аутокринные эффекты, реализующиеся преимущественно на территории реагирующих лимфоидных органов и в очаге воспаления. Однако при выраженном воспалении происходит накопление некоторых цитокинов в крови, достаточное для реализации их дистантных эффектов.

Тотальность действия на различные виды клеток организма.

Отдельные (ключевые) цитокины и лейкокины вовлекают в процесс воспаления и поствоспалительной регенерации различные типы не

70

только иммунокомпетентных, но и неиммунокомпетентных клеток. Подавляющее большинство клеток организма может в норме или после преактивизации экспрессировать рецепторы к тем или иным цитокинам (например, рецепторы к ФНОα выявляют практически на всех ядросодержащих клетках человека).

Полифункциональность действия цитокинов и лейкокинов опре-

деляется локализацией их рецепторов на различных типах клеток, а в некоторых случаях – и несколькими типами рецепторов у одного цитокина. Поэтому в зависимости от локализации клеток-мишеней, изменений экспрессии рецепторов и сопутствующего влияния других регуляторных факторов действие отдельных цитокинов может отличаться не только разнообразием регуляторных эффектов, но и их неоднозначностью, вплоть до противоположности их эффектов в различных средовых ситуациях.

Условность действия цитокинов и лейкокинов на клетки-

мишени. Рецепция тех или иных типов цитокинов зависит от характера активации клетки. Поэтому действие одного и того же цитокина на один и тот же тип клеток, находящихся в разном функциональном состоянии, может быть неоднозначным. Таким образом, цитокины являются важными меж- и внутриклеточными медиаторами, синтезированными лейкоцитами для оказания определенного влияния в основном на предварительно активированные клетки.

Кооперативность действия. Для осуществления регуляторных эффектов на свои клетки-мишени цитокины и лейкокины действуют комплексно, последовательно, поэтапно и при обязательном взаимодействии с другими регуляторными факторами АГ-специфичной или АГ-неспецифичной природы.

Избыточность действия. Действие большинства цитокинов и лейкокинов дублируется друг другом через наличие общих рецепторов или систем внутриклеточных регуляторных посредников у разных типов рецепторов. Поэтому «выпадение» действия отдельных цитокинов, например, вследствие генетических аномалий, как правило, не приводит к фатальным последствиям.

Тотальность и избирательность синтеза. Синтезировать те или иные типы цитокинов может очень широкий круг активированных клеток организма. Однако с наибольшей интенсивностью и широтой спектра их представителей цитокины синтезируют Т-хелперы (Тх) и «воспалительные» макрофаги, а также другие типы лейкоцитов, эндотелиоциты 2-го типа (выстилающие посткапиллярные венулы), ак-

71

тивированные мастоциты, кератиноциты и даже другие типы эпителиоцитов, клетки макроглии, фибробласты, дендроциты и некоторые другие клетки.

Необходимо учитывать, что различные цитокины, обладая широким спектром функциональной активности, могут дублировать свои эффекты по одним позициям и конкурировать по другим. Многие цитокины, как оказалось, проявляют конкретные регуляторные эффекты только в определенной дозовой зависимости и в комбинации с другими регуляторными факторами (и не только цитокиновыми).

1.6.6.3. Краткая характеристика основных цитокинов

Ведущими цитокинами считают интерлейкины, интерфероны и хемокины.

Интерлейкины – большая группа, различных белковых веществ

(ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13,

ИЛ-16, ИЛ-18, ИЛ-22 и др.), способных выполнять следующие виды действия:

•активизировать хемотаксис различных лейкоцитов: В- лимфоцитов (ИЛ-1, ИЛ-6), Т-лимфоцитов (лимфотоксин), Т- хелперов (ИЛ-16), нейтрофилов (ИЛ-8), эозинофилов (хематаксический фактор А), тромбоцитов (фактор, активизирующий тромбоциты) и др;

•стимулировать синтез простагландинов эндотелиоцитами и повышать их адгезивную способность (ИЛ-1, ФНОα, ИФ-γ и др.);

•дестабилизировать лизосомы лейкоцитов (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.);

•повышать активность нейтрофилов и макрофагов (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, ФНОα и др.);

•индуцировать пролиферацию, дифференцировку и созревание различных клеток, особенно соединительнотканных, эпителиальных, гладкомышечных, эндотелиоцитов (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα и др.);

•стимулировать процессы деления и созревания гемопоэтических клеток через образование колониестимулирующих факторов гранулоцитов, лимфоцитов и других (при помощи ИЛ-1, ИЛ-3, ФНОα и др);

•активизировать процессы адгезии, агрегации тромбоцитов и свертываемости крови (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНОα и др.);

72

•участвовать в формировании лихорадки (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-

8, ФНОα);

•участвовать в формировании боли (ИЛ-1β);

•активизировать процессы распада некротизированных и чуже-

родных, особенно опухолевых клеток (ФНОα, лимфотоксин и др.).

Большинство интерлейкинов – провоспалительные факторы.

У некоторых ИЛ [(ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-22 и ИЛ-18 (без присутствия ИЛ-12 – рецепторного антагониста ИЛ-1)] выявлены отчетливые противовоспалительные свойства. Показано, что в синтезе и индукции противовоспалительных ИЛ принимают участие преимущественно нейтрофильные гранулоциты.

Особое участие в формировании гнойных очагов при воспалении принимает ИЛ-8, а в индукции белков острой фазы – ИЛ-6.

Маркером воспаления, а не только и не столько наличия опухоли, служит ФНОα. Он вместе с ИЛ-1 отвечает за развитие характерных для шока нарушений: артериальной гипотензии, некроза почечных канальцев, метаболического ацидоза и др. Развитие СПИДа также характеризуется значительным увеличением ФНОα. Ему принадлежит важная роль в развитии различных видов хронического воспаления, особенно на фоне повышенной температуры тела. К центрогенным эффектам ФНОα относят энцефалопатию, усиление сонливости, снижение аппетита и массы тела, активацию остеопороза, прогрессирующую анемию (как результат угнетения гемопоэтинов) и др.

В развитии аутоиммунных процессов, характерных для различных хронических воспалительных заболеваний, также большое значение отводят цитокинам, особенно ИЛ-1β и ФНОα.

Важно отметить, что ряд цитокинов, особенно интерлейкинов, обладает полифункциональностью действия не только на процессы альтерации, экссудации, хемотаксиса и эмиграции лейкоцитов, тромбообразования и других (отмеченных выше) биологических эффектов, характерных для воспаления, но и на процессы репарации поврежденных тканей. В частности, ИЛ-1 стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток, кератиноцитов, астроцитов, а также пролиферацию и дифференцировку фибробластов и синтез ими коллагена. ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα, трансформирующий фактор роста бета (ТФР-β) также оказались способными активизировать пролиферацию эндотелиоцитов, кератиноцитов, фибробластов и синтез ими коллагена. Помимо этого, показано, что ИЛ-6 стимулирует про-

73

лиферацию гепатоцитов, пролиферацию и дифференцировку остеобластов, рост нервов (через активацию фактора роста нервов); ИЛ-8 также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток, а ТФР-β способствует не только дифференцировке кератиноцитов и моноцитов в гистиомакрофаги, но и угнетению пролиферации кератиноцитов.

Интерфероны – различные гликопротеины, синтезируемые разными лейкоцитами (ИФ-α и ИФ-γ) и фибробластами (ИФ-β), особен-

но при инфицировании организма вирусами. ИФ наряду с противовирусной активностью активируют функции макрофагов, стимулируют фагоцитоз и цитотоксическую активность лейкоцитов, усиливают прокоагуляционную активность эндотелия микрососудов, участвуют в развитии аллергических и иммунных реакций организма.

Хемокины – различные низкомолекулярные секреторные пептиды, в наибольшей степени регулирующие эмиграцию лейкоцитов в очаг воспаления и передвижение их в последнем.

1.6.6.4. Краткая характеристика основных лейкокинов

Гидролазы – кислые, нейтральные и щелочные гидролитические ферменты, выделяемые преимущественно нейтрофилами.

Они выполняют следующие основные функции: 1) участвуют в формировании разных компонентов воспаления; 2) обладают выраженным бактерицидным действием; 3) разрыхляют и разрушают соединительнотканные муфты вокруг (микрососудов) и межклеточное вещество сосудистых стенок; 4) вызывают вазодилатацию; 5) повышают проницаемость сосудов; 6) способствуют развитию воспалительного отека; 7) активизируют эмиграцию лейкоцитов в очаг воспаления; 8) стимулируют микротромбообразование, предупреждая геморрагию; 9) разрушают погибшие и значительно поврежденные клетки, в том числе лейкоциты; 10) очищают очаг воспаления от разрушенных структур; 11) улучшают возможности пролиферации клеток и заживления поврежденных структур и т.д.

Известно, что азурофильные гранулы нейтрофилов содержат кислые и нейтральные гидролазы (протеазу, эластазу, коллагеназу, миелопероксидазу), способные разрушать внутриклеточные и внеклеточные структуры. Специфические гранулы нейтрофилов главным образом содержат щелочную фосфатазу, лизоцим, лактоферрин и не-

74

ферментные вещества. Кислые гидролазы разрушают в фаголизосоме нейтрофила только те микроорганизмы, которые предварительно были убиты миелопероксидазой, лизоцимом, лактоферрином и катионными белками.

Белки острой фазы (С-реактивный белок, гаптоглобин, церулоплазмин, фибриноген, компоненты С3а и С5а системы комплемента и др.) имеют клеточное (гистоцитарное и микоцитарное), а также и плазменное происхождение. Эти белки служат маркёрами воспаления

иобладают выраженным провоспалительным, цитолитическим и бактерицидным действием. Они повышают хемотаксическую и фагоцитарную активность лейкоцитов, а также способность стимулировать выход клеток из костного мозга в кровеносное русло и др.

Катионные белки выделяются в основном нейтрофилами и эозинофилами. Они играют важную роль в повышении неспецифического иммунитета, обладают бактерицидной активностью, усиливают проницаемость микрососудов и процессы хемотаксиса нейтрофилов, микротромбообразование, дегрануляцию тучных клеток и тромбоцитов.

Фибронектины образуются мононуклеарами, тучными клетками

ифибробластами. Они участвуют в опсонизации объектов фагоцитоза, стимулируют их адгезию на поверхности фагоцитов, обладают высокой хемотаксической активностью.

Оксид азота – важный медиатор межклеточных взаимоотношений, регулируемый ферментом оксида азота синтетазой, образуемой в клетках макрофагами, нейтрофилами, тромбоцитами и (особенно, как было указано выше) эндотелиоцитами микрососудов. Оксид азота, будучи мощным вазодилататором, обладает также многими другими функциями.

1.7. Влияние воспаления на организм

Действие флогогенного раздражителя вызывает в организме различные изменения: местные и общие, разрушительные и приспособительные, структурные и функциональные, специфические и неспецифические. Степень выраженности и многообразность воспаления тем больше, чем совершеннее в эволюционном плане организм, чем интенсивнее (до определенного предела) повреждение клеточнотканевых структур и чем выше как общая, так и локальная (тканевая) реактивность.

75

Воспаление развивается в основном как преимущественно за- щитно-приспособительная реакция организма, направленная на ликвидацию не только патогенного агента, но и на устранение неблагоприятных последствий его действия.

К местным приспособительным изменениям при воспалении от-

носят: 1) временное усиление местного кровообращения (артериальная гиперемия) и доставки О2, питательных и регуляторных веществ в очаг воспаления в начале развития воспалительного процесса;

2)временное снижение местного кровообращения (ишемия или венозная гиперемия, стаз, отек) и лимфообращения (затруднение лимфооттока (отек) и доставки питательных и регуляторных веществ в очаг воспаления в динамике развития воспалительного процесса;

3)торможение распространения из очага воспаления инфекционных и токсических веществ по организму в целом, уменьшение концентрации его в биосредах токсических веществ путем их адсорбции, разбавления экссудатом и комплексирования с белками; 4) усиление эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления; 5) активизация процесса фагоцитоза макро- и микрофагами; 6) расплавление гидролазами лейкоцитов и поврежденными клетками (продуктов клеточного распада) в очаге воспаления; 7) формирование лейкоцитарного и грануляционного вала (барьера); 8) усиление пролиферации и репаративной регенерации (замещение поврежденных клеточно-тканевых структур новыми) и т.д.

Кобщим приспособительным изменениям при воспалении отно-

сят: 1) усиление образования и увеличение количества макро- и микрофагов, антител, детоксицирующих веществ; 2) развитие ответа острой фазы воспаления и лихорадки; 3) активизация регуляторных (нервной, эндокринной, иммунной) и исполнительных (сердечнососудистой, дыхательной, детоксицирующей и др.) систем.

При воспалении одновременно с приспособительными всегда развиваются явления повреждения.

Кместным разрушительным изменениям в очаге воспаления от-

носят: 1) длительные венозная гиперемия, ишемия, стаз, чрезмерный отек; 2) выраженный некомпенсированный ацидоз; 3) значительная по интенсивности и длительности гипоксия; 4) образование и всасывание продуктов распада клеток, микробов, токсинов; 5) развитие местных дистрофических, паранекротических, некробиотических и некротических изменений в клеточно-тканевых структурах.

76

К общим разрушительным изменениям при воспалении относят: 1) аутосенсибилизацию, аутоаллергию, анафилактический шок; 2) общую интоксикацию организма (например, токсический шок, бактериемия, септицемия, септикопиемия, сепсис).

Эти местные и общие изменения оказывают на организм прямое повреждающие действие, а также существенно снижают его резистентность к действию различных, особенно патогенных, факторов.

В зависимости от условий выраженность и длительность того или иного перечисленного местного или общего изменения при воспалении может играть либо приспособительную, либо разрушительную роль.

Так, в лаборатории проф. И.А. Ойвина в опытах на кроликах с выраженным воспалительным очагом в коже убедительно показано, что воспаление играет защитную роль (введение смертельный дозы KCN в очаг воспаления, в отличие от контроля, сопровождается не гибелью, а сохранением жизни животного). Подавление же воспаления введением АКТГ (как и различных глюкокортикоидов) так же, как и в контроле, сопровождалось гибелью животных после введения KCN в очаг воспаления.

Воспаление, будучи в целом преимущественно локальным за- щитно-приспособительным процессом, в ряде случаев с участием резко возросшего (в 5-10 раз и более) содержания в крови разнообразных, особенно противовоспалительных цитокинов, может привести к системному патологическому ответу (Systemic inflammatory response syndrome, SIRS). Последний, в частности, может проявляться развитием различных видов дисстресса (регуляторного, оксидантного, ацидотического, гиповолемического, токсического, метаболического); сдвигом температуры ядра (развитием либо гипертермии, либо гипотермии); изменением количества лейкоцитов в крови (развитием либо лейкоцитоза, либо лейкопении), а также учащением как сердечных сокращений (тахикардия), так и дыхательных движений (тахипноэ) и даже развитием сепсиса.

Для системного воспаления, как правило, характерно развитие системной альтерации клеточно-тканевых структур организма, системных расстройств микроциркуляции, системной экссудации, системного вовлечения в ответную реакцию организма эндотелиоцитов, плазменных факторов крови (системы комплемента, системы гемостаза с развитием ДВС-синдрома и др.), клеток крови (особенно мак-

77

рофагов и нейтрофилов), а также мастоцитов и других стромальных клеток периваскулярной соединительной ткани.

Финалом развития системного воспаления обычно становится развитие сначала органной, а затем и полиорганной недостаточности, приводящей в итоге к гибели организма.

1.8. Влияние реактивности организма на развитие воспаления

Характер и интенсивность реакций различных уровней организации организма зависят от их реактивности и резистентности. При опухолевых заболеваниях системы крови (различные гемобластозы: лейкозы, лимфогранулематоз и др.) воспаление ослаблено, а при агранулоцитозе и панмиелофтизе развивается некротическое воспаление. При сахарном диабете отмечают затяжные гнойно-септические воспалительные процессы. При пищевом (белковом) голодании воспаление ослаблено, а рубцевание в ране происходит медленно и слабо.

При различных видах авитаминозов выявляют разные деструктивные процессы в очаге воспаления. В частности, при дефиците витамина А усиливаются процессы альтерации и некроза, при авитаминозе С развиваются геморрагические изменения, при авитаминозе В усиливаются дегенеративные явления и т.д.

При избыточном поступлении в организм поваренной соли воспаление усиливается. Оно проявляется развитием не только отеков, но и развитием выраженных дистрофических изменений.

1.9. Роль нервной системы в развитии воспаления

Характер, интенсивность и длительность воспаления в значительной степени зависят от состояния различных отделов нервной системы.

Прекращение нервного контроля над процессами воспаления, достигнутое глубоким наркозом, денервацией и деафферентацией, как и длительное, значительное раздражение нервных центров (корковых, подкорковых, особенно гипоталамических, стволовых и спинномозговых) и периферических нервных волокон (особенно симпатических), с одной стороны, усиливают явления повреждения в виде дистрофии, паранекроза, некробиоза и некроза), с другой стороны –

78