Лекции / Kurs_lektsiy_po_patofiziologii_Ch_2_2018
.pdfляции синтетических процессов и деления. Более того, предполагают, что вирусы, несущие эти онкогены, когда-то «похитили» их из клеток хозяина. Поэтому для более точного разделения клеточные регулирующие гены хозяина (аналоги вирусных онкогенов) были названы протоонкогенами, а в случае их чрезмерной экспрессии (активации) – клеточными онкогенами. Клеточные онкогены появляются при таких повреждениях генома клетки, когда происходит нарушение регуляции функций протоонкогенов, начинается их нерегулируемая экспрессия и, соответственно, увеличение синтеза различных факторов (онкобелков), резко стимулирующих клеточную пролиферацию.
Причины такой суперэкспрессии генов или чрезмерной активации их белков-продуктов могут быть следующими:
Амплификация – увеличение (обычно многократное) количества копий протоонкогенов, приводящее к активизации опухолевой трансформации клеток.
Транслокация – в результате перемещения протоонкогена, находящегося в одной хромосоме, в область сильного промотора, расположенного в другой хромосоме, неактивный протоонкоген превращается в онкоген.
Точечная мутация протоонкогена может приводить к изменению метаболизма и накоплению его белка-продукта.
Инсерция – «молчащий» в обычных условиях протоонкоген клетки может активизироваться под влиянием другого, внесенного в клеточный геном той или иной вирусной ДНК.
Трансдукция – захват вирусами клеточных онкогенов и их «разблокировка» в геноме вирусов под влиянием разных промоторов, что
витоге приводит к расстройству генетической регуляции процессов деления клеток.
Деметилирование ДНК – возникающий под влиянием химических канцерогенов и активных радикалов деметилированный участок ДНК становится активным и приводит к стимуляции деления клеток.
По механизму действия онкогены делят на четыре основные группы.
1.Онкогены, кодирующие факторы роста.
2.Онкогены, кодирующие рецепторы к факторам роста – мембранным белкам с протеинкиназной активностью. Теория онкогенов предполагает образование рецепторов с постоянной высокой активностью, т.е. не зависящей от стимуляции факторами роста.
329
3.Онкогены, кодирующие передачу сигнала в клеточной цитоплазме, например связанные с системой G-протеина.
4.Онкогены, кодирующие ядерные белки, участвующие в транскрипции и репликации ДНК.
Антионкогены, или гены супрессии опухолей
Их роль в канцерогенезе хорошо прослеживается при изучении наследственных опухолей. Известно, что многие наследственные опухоли связаны с мутациями некоторых генов, приводящими к потере их функции и возникновению опухолей. Такие гены были названы антионкогенами. Эта группа генов имеет различные функции в клетке.
К антионкогенам, например, относят следующие.
Rb-1 – кодирует белок, обладающий ДНК-связывающими свойствами, регулирует транскрипцию ДНК. Потеря этого антионкогена происходит при наследственной ретинобластоме.
NF-1 – ген, кодирующий ГТФ-азный активирующий протеин. Потеря функций этого гена приводит к снижению активности ГТФазы и увеличению содержания в клетке G-протеина. Такой дефект обнаруживают при некоторых опухолях нервной системы (например, нейрофиброматоз).
APC (adenopolyposis coli) – кодирует белок, участвующий в поддержании межклеточных контактов. Потеря этого гена приводит к развитию опухолей толстой кишки, желудка, щитовидной железы.
Ген, регулирующий транскрипцию ДНК,
Ген, контролирующий репарацию ДНК,
Гены, регулирующие многие другие функции в клетке.
При активации онкогенов и инактивации генов-супрессоров происходит трансформация нормальной клетки и превращение ее в опухолевую.
Гены, регулирующие апоптоз (ответственные за программи-
рованную смерть клеток). Поскольку одно из основных свойств опухоли – ее иммортализация, то изменение активности генов, влияющих на апоптоз, имеет большое значение в этом процессе. Основными в этом семействе признаны ген Р-53 (сведения даны выше), Вcl-2, Вcl-x и некоторые другие гены. В зависимости от функций белков, кодируемых этими генами, для развития опухоли необходимы различные нарушения. Во-первых, если белки (например, р53) запускают
330
апоптоз, для развития опухоли необходимо «выключение» генов, кодирующих эти белки. Во-вторых, если же белки-продукты этих генов предотвращают апоптоз клеток (как Вcl-2 и Вcl-x), то при чрезмерной экспрессии таких генов в клетках происходит заметное удлинение их срока жизни, что способствует развитию опухоли.
Таким образом, протоонкогены под действием канцерогенов мутируют в онкогены, которые кодируют выработку онкобелков в результате измененных свойств клеток. Онкобелки участвуют в процессах транскрипции, трансляции и репликации ДНК. Показано, что для активации канцерогенеза только усиления активности геновстимуляторов клеточного деления (т.е. генов I группы) недостаточно. Для этого необходимо, чтобы гены-ингибиторы клеток деления (т.е. гены II группы) были подавлены. Кроме того, также необходимо, чтобы гены, регулирующие апоптоз клеток (т.е. гены III группы), также были угнетены (повреждены).
Необходимо отметить, что в опухолевой клетке возникает не единичное, а множественное нарушение генома и, как правило, происходит активация нескольких онкогенов и «выключение» функций нескольких антионкогенов. Поэтапное повреждение генома клетки приводит к ее малигнизации – опухолевой прогрессии. Таким образом, опухолевая прогрессия происходит при нарушении функций многих генов с различной локализацией в геноме. Последовательное повреждение различных генов генома может быть связано с длительным воздействием химических или других канцерогенных воздействий. При достижении опухолью определенных размеров и степени злокачественности она становится способной к метастазированию.
2.9. Основные механизмы противоопухолевой резистентности организма
Под противоопухолевой резистентностью организма понимают устойчивость последнего к возникновению и развитию опухолей.
Установлено, что в появлении и развитии опухолей, кроме обязательного наличия различных канцерогенов и неблагоприятных условий, важное место занимает снижение противоопухолевой резистентности организма. Это обусловлено нарушением следующих механизмов:
1) антиканцерогенных (ослабляющих действие химических, биологических и физических канцерогенов);
331
2)антитрансформационных (ослабляющих процессы трансформации нормальных клеток в опухолевые, т.е. тормозящих бластомоцитогенез);
3)антицеллюлярных (ослабляющих процессы образования опухолевой клетки, клеточных опухолевых колоний, т.е. угнетающих бластомогенез).
Антиканцерогенные механизмы:
элиминация разнообразных канцерогенов из организма;
ферментативная и неферментативная инактивация канцероге-
нов;
уменьшение количества свободных радикалов и перекисей с помощью антиоксидантной системы и др.
Антитрансформационные механизмы:
антимутационные механизмы (клеточные ферменты системы репарации ДНК: рестриктазы, полимеразы, лигазы и др.);
антионкогенные механизмы, ослабляющие процессы пролиферации, нормализующие и активизирующие процессы дифференцировки и созревания клеток.
Антицеллюлярные механизмы (иммуногенные и неиммуноген-
ные):
иммуногенные антицеллюлярные механизмы включают все зве-
нья иммунной системы, предупреждающие в норме развитие опухолей путем разрушения мутировавших клеток при помощи: 1) натуральных киллеров (NK) и цитотоксических Т-лимфоцитов, обладающих высокой степенью цитотоксичности по отношению к чужеродным (в том числе опухолевым) клеткам; 2) фагоцитов (моноцитов, тканевых макрофагов, нейтрофилов, нейроглиальных клеток), осуществляющих фагоцитоз антигенов опухолевых клеток, презентацию этих антигенов Т-хелперам, образование интерферонов (α, β, γ), факторов некроза опухоли; 3) противоопухолевых антител; 4) факторов системы комплемента и т.д.;
неиммуногенные антицеллюлярные механизмы подавляют рост опухолевых клеток за счет создания неблагоприятных для их роста условий, препятствующих метастазированию опухолей и т.д. Так, гепарин и компоненты фибринолитической системы препятствуют образованию фибриновых пленок вокруг опухолевых клеток и гематогенному метастазированию этих клеток и т.д. Неиммуногенные механизмы в противоопухолевой защите имеют меньшее значение, чем иммуногенные. Однако, несмотря на наличие системы иммуногенных
332
и неиммуногенных механизмов защиты организма от постоянно образующихся опухолевых клеток, часть из них (около 0,01%) ускользает от иммунного надзора и распространяется по организму с внеклеточной жидкостью, кровью и лимфой, особенно на фоне развивающихся различных видов иммунодефицитов и иммуносупрессий. В таких случаях отмечают более частое развитие и резко выраженное ускорение роста, инвазии и метастазирования опухолей, а также развитие многообразных (в том числе инфекционных) осложнений.
2.10. Влияние опухоли на организм. Паранеопластические синдромы
Растущие опухоли оказывают на организм и местные, и системные влияния. Одни из них зависят от локализации опухоли, другие – нет.
Возникающие в организме разные системные нарушения, не зависящие от конкретной локализации опухоли, рассматривают как паранеопластические процессы (синдромы). К ним относят многооб-
разные количественные и качественные нарушения различных исполнительных и регуляторных систем.
К наиболее часто возникающим паранеопластическим синдромам относят раковую кахексию, иммуносупрессию, патологию системы крови, гемостаза, микроциркуляции и гистогематических барьеров.
Раковая (опухолевая) кахексия (kachexia от греч. kacos – пло-
хой, hexis – состояние) обусловлена развивающейся при прогрессировании опухолевого роста гипо- и анорексии. Последняя развивается в результате: 1) нарушения деятельности пищевого мотивационного центра, а также вкусовых рецепторов и других звеньев вкусового анализатора; 2) тошноты, рвоты, диареи; 3) активизации катаболических процессов в неопухолевых тканях и др.
Все это обусловлено действием токсических метаболитов, продуктов распада опухолевой ткани, различных противоопухолевых препаратов, а также усиленным образованием макрофагами и другими клетками организма различных цитокинов (особенно ФНОα, способного в высокой концентрации вызывать кахексию, в связи с чем получившего второе название «кахектин»).
Иммуносупрессия, нередко отмечаемая при опухолевом росте, может быть реализована с участием следующих механизмов.
333
Канцерогениндуцированная иммуносупрессия. Многие канцеро-
генные факторы вызывают не только повреждение генома клеток, но и способны подавлять систему иммунитета. Наиболее сильным иммуносупрессорным действием обладают радиация, ультрафиолетовое облучение, вирусная инфекция, а также химические канцерогены.
Опухолевоиндуцированная иммуносупрессия. Нередко опухолевые клетки синтезируют различные цитокины (βTGF и др.), нарушающие тонкую регуляцию иммунного ответа и приводящие к развитию иммунной недостаточности.
Гормональноиндуцированная иммуносупрессия. При опухолевом процессе обычно увеличивается интенсивность образования глюкокортикоидов. Это связано с метаболическими особенностями опухоли «как ловушки» глюкозы, что приводит к гипогликемии, следовательно – к стимуляции глюкокортикоидами глюконеогенеза.
Иммуносупрессия, вызываемая раковой кахексией.
Подавление иммунитета приводит к высокой частоте инфекционных и токсических осложнений, а также к развитию аутоиммунных реакций.
Нарушения системы крови в различные стадии опухолевой болезни могут быть самыми различными. Чаще развиваются анемии, в частности, следующие:
постгеморрагические (вследвстие кровотечений из опухолей и др.);
гипопластические (в результате угнетения эритропоэза из-за интоксикации, дефи-цита эритропоэтина, фолиевой кислоты, сдавления эритроидного ростка костного мозга усиленно образующимися в белом ростке гранулоцитами под влиянием ФНОα, ИЛ-1 и других ФАВ);
гемолитические (вследствие образования аутоиммунных реакций, а также распада эритроцитов при прохождении их через капилляры опухолевой ткани, особенно ее центральной части, находящейся
всостоянии гипоксии).
Возможно, хотя и более редко отмечаемое, развитие эритроцитоза, обусловленного усиленным образованием эритропоэтина в опухолях (особенно при карциномах почек, печени) и эктопических очагах (при гемангиобластомах мозжечка, опухолях надпочечников, матки, легких).
При опухолях нередко развивается и лейкоцитоз (обычно нейтрофильный и / или моноцитарный), что обусловлено чрезмерным образованием цитокинов макрофагами в ответ на действие опухолевых антигенов (ФНОα, ИЛ-1 и др.).
334
Возможно и развитие лейкопении, что чаще связано с появлением и разрастанием метастазов в костном мозге, печени, селезенке и т.д.
Часто развивается тромбоцитопения вследствие разрастания метастазов в костном мозге, усиленного распада тромбоцитов образующимися антитромбоцитарными антителами либо из-за повышенного потребления микросгустками тромбоцитов (в случае развития ДВСсиндрома).
Нарушения гемостаза проявляются обычно гиперкоагуляцией
(возникающей в результате избыточного высвобождения развивающимися опухолевыми клетками тромбопластина), а также снижением тромборезистентных и повышением тромбогенных свойств сосуди-
стых стенок, что сопровождается развитием мигрирующего тромбоза вен (синдром Труссо).
Возможно и развитие гипокоагуляции (возникающей, как правило, вследствие коагулопатии потребления при ДВС-синдроме или развития тромбоцитопении).
Нарушения системы микроциркуляции обусловлены обычно неспецифическим воздействием на эндотелий микрососудов продуктов распада и метаболизма опухоли, а также большого количества образующихся (особенно в эндотелии) цитокинов. Это сопровождается повышением в микрососудах различных органов адгезивности эндотелия, агрегации и агглютинации форменных элементов крови, проницаемости сосудов, а также активности тучных клеток, отека, дистрофических процессов в тканях и т.д.
Нарушения гистогематических барьеров обусловлены разны-
ми (эндокринными, неврологическими и аутоиммунными) расстройствами.
Эндокринные нарушения (эндокринопатии) – классический паранеопластический процесс, если их причиной становится возникновение эктопического очага секреции тех или иных гормонов. К основным видам эндокринопатий, способствующим развитию паранеопластического процесса относятся следующие:
Синдром Иценко-Кушинга. Обычно он связан с гормонально активной опухолью надпочечников, но иногда возникает при эктопической секреции АКТГ или АКТГподобного пептида. Нередко этот синдром развивается при раке легкого, а также при раке яичников, щитовидной железы, поджелудочной железы и других органов.
Карциноидный синдром. Карциноидом называют опухоль, происходящую из клеток АPUD-системы. В 85 % случаев опухоль лока-
335
лизуется в желудочно-кишечном тракте, в 10 % – в легких, в 5 % – в остальных органах. Основные вещества, выделяемые карциноидами,
– серотонин, кинины и кишечные пептиды (гормоны): гастрин, вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП), соматостатин и др. При чрезмерном образовании этих ФАВ возникают нарушения сер- дечно-сосудистой системы (изменения артериального давления и др.) и желудочно-кишечного тракта (гиперсекреция желудочного сока, диарея, гипокалиемия и метаболический алкалоз).
Гиперкальциемия паранеопластического происхождения может развиваться при раке молочной железы, легких, почек и других органов с участием различных механизмов: остеолиза (возникающего у 10-20 % больных при метастазировании опухоли в кости), эктопического образования паратгормона, чрезмерного образования ТФРα,
ФНОα, простагландина Е2 (ПГЕ2), стабильных метаболитов витамина D. Все эти факторы активизируют остеокласты, процессы резорбции костной ткани и развитие остеопороза.
Неврологические нарушения паранеопластического генеза возни-
кают примерно у 7 % различных онкологических больных. Они касаются различных «отделов» и звеньев нервной системы (соматической и автономной; центральной и периферической). Чаще такие нарушения встречают при раке легких, молочной железы, яичников, желудка. В генезе неврологических расстройств могут иметь значение как аутоиммунные процессы, так образование и действие токсинов и ФАВ. Одним из важнейших неврологических нарушений является боль, связанная с вовлечением в опухолевый процесс нервных волокон и действием на нервные окончания ФАВ (простагландинов, кининов и т.д.)
2.11. Принципы профилактики и лечения опухолей
Биологические особенности и закономерности возникновения, роста, развития, инфильтрации и метастазирования многообразных злокачественных опухолей, а также особенности наследственных и приобретенных в процессе жизни свойств индивидуумов ставят перед медицинскими, социальными и государственными работниками крайне важные (но трудные для реализации) задачи по своевременной и эффективной профилактике и лечению новообразований. Для онкологов и патологов ясно, что профилактические и терапевтические мероприятия должны быть своевременными, длительными (или постоянными), комплексными, эффективными и направленными на
336
предупреждение, ослабление и ликвидацию не только этиологических факторов и неблагоприятных условий, но и различных патогенетических звеньев сложного биологического процесса канцерогенеза.
2.11.1. Основные принципы профилактики опухолей
Систематическое самообследование людей на предмет наличия опухолей.
Регулярное и тщательное медицинское обследование. Обязательное периодическое проведение ультразвуковых иссле-
дований (УЗИ) внутренних органов и флюорографии органов грудной полости.
Соблюдение активного здорового образа жизни, обеспечивающе-
го сохранение и предупреждающего ослабление защитных механизмов и реакций организма, в том числе включающего следующее:
оптимизация быта, питания, работы, отдыха, психоэмоционального состояния человека;
устранение или уменьшение вредных привычек (особенно патологических мотиваций), хронического стресса (дистресса), имеющего отрицательное биологическое значение, гиподинамии (гипокинезии), иммунодефицита и других факторов риска возникновения новообразований;
снижение возможности различных (особенно хронических) травматизаций, интоксикаций, инфицирования, ионизирующего облучения и др.;
активизация ослабленных антиоксидантной, антикоагулянтной, фибринолитической, антимутагенной, иммунной и других регуляторных и жизнеобеспечивающих исполнительных систем;
предотвращение расстройств и скорейшая нормализация нарушенных метаболических процессов (липидного, углеводного, белкового, в том числе ферментного, а также витаминного, электролитного, водного и других видов обмена) и т.д.
2.11.2. Основные принципы лечения опухолей
Одновременное или последовательное использование местного,
регионарного и общего, главным образом патогенетического (заме-
стительного, стимулирующего, тормозящего и корригирующего),
саногенетического и симптоматического лечения.
337
Традиционными и главными методами лечения опухолей человека признаны методы, с помощью которых происходит удаление или разрушение опухолевой ткани под действием химических или физических факторов. Наиболее часто используется хирургический метод.
Хирургические операции делят на радикальные и паллиативные.
При радикальных операциях по удалению злокачественной опухоли иссекают не только ткань самой опухоли, но и участок здоровой ткани вокруг нее, поскольку в ткани, окружающей опухоль, могут находиться опухолевые клетки, распространяющиеся при инвазивном росте опухоли. Нередко одновременно с опухолью удаляют также и регионарные лимфатические узлы. Такая операция возможна лишь при отсутствии отдаленных метастазов при злокачественной опухоли, она направлена на радикальное излечение больного. Доброкачественные опухоли, как правило, удаляют полностью при радикальных операциях.
Паллиативные операции связаны с устранением осложнений опухоли и профилактикой ее развития в дальнейшем, но не приводящие к радикальному излечению больного. Такие операции проводят в случае невозможности удаления опухоли, например при инвазии опухоли в жизненно важные органы или при наличии отдаленных метастазов. Примерами паллиативных операций могут служить удаление опухоли при наличии отдаленных метастазов, операции по восстановлению проходимости дыхательных или пищеварительных путей, операции, предназначенные для уменьшения болевого синдрома или его предупреждения, операции по предотвращению кровотечения и т.д.
При невозможности хирургического удаления опухолей, например гемобластозов, основным методом лечения становится медикаментозный метод. Он включает применение различных групп противоопухолевых лекарственных препаратов: противоопухолевых антибиотиков, алкилирующих, антиметаболических, гормональных препаратов и др. Эти препараты, обладая различными механизмами действия, призваны подавлять процессы деления и рост опухолевых клеток.
Помимо общепринятых стандартных противоопухолевых препа-
ратов, в настоящее время предпринимают многочисленные попытки использования и патогенетического лечения, направленного против конкретной опухоли.
Для лечения рака предстательной железы (в сочетании с химиотерапией) угнетают синтез гена bcl-2 (ингибитор апоптоза) с помощью его антагонистов.
338