Лекции / Kurs_lektsiy_po_patofiziologii_Ch_2_2018

309

2.3.Варианты роста опухолей

Взависимости от скорости роста различают опухоли быстро и медленно растущие (несколько недель или месяцев и много месяцев или лет).

Взависимости от наличия или отсутствия диссеминации (от лат. dissemino – распространять) опухоли бывают с метастазами (см. раздел 2.5.5) или без метастазов.

Взависимости от степени дифференцировки опухолевых клеток различают два основных вида роста опухолей: экспансивный и инфильтрирующий.

Экспансивный (оттесняющий) рост характерен для доброкаче-

ственных опухолей и некоторых злокачественных (например, рак почки, фибросаркома). Интенсивно делящиеся, достигающие зрелости клетки обеспечивают медленный рост опухоли самой из себя, приводя к оттеснению (отодвиганию) и сдавливанию окружающих тканей и органов.

Инфильтрирующий (инвазивный) рост характерен для большин-

ства злокачественных опухолей. Чрезвычайно быстро делящиеся, не достигающие зрелого состояния клетки приводят к быстрому росту опухоли, способной к метастазированию, т.е. распространению по организму и образованию за пределами первичной опухоли вторичных очагов роста опухоли в отдаленных тканях и органах.

По отношению к просвету полого органа рост опухоли может быть экзофитным (экспансивный рост опухоли в полость органа, например в полость желудка, матки) и эндофитным (инфильтрирующий рост опухоли внутрь стенки полого органа).

2.4.Предбластомные (предраковые) состояния

Под термином «предрак», по мнению академика Л.М. Шабада,

понимается «патологическое состояние, характеризующееся длительным сосуществованием атрофических, дистрофических и пролиферативных процессов, которое предшествует развитию злокачественной опухоли и в большом числе случаев с нарастающей вероятностью в нее переходит».

Фактически под термином «предрак» понимают разнообразные (а не только эпителиального происхождения) предбластомные состояния.

310

В частности, к предраковым состояниям относятся следующие:

хронические пролиферативные воспалительные процессы и за-

болевания, сопровождающиеся явлениями интенсивной пролиферации (разрастания клеточно-тканевых структур), дистрофии и атрофии (конкретными примерами могут служить хронические гастриты, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозии шейки матки и др.);

гиперпластические процессы и заболевания, сопровождающиеся развитием очагов клеточной гиперплазии, чаще железистой ткани, без явлений тканевой и клеточной катаплазии (конкретным примером может служить кистозно-фиброзная мастопатия и др.);

доброкачественные опухоли (папилломы, аденомы, фибромы,

липомы, миомы, остеомы, глиомы, невусы), которые под влиянием различных канцерогенов могут переходить в злокачественные опухоли (рак in situ, рак, аденокарцинома, саркома, глиобластома, меланома и др.).

Одни предраковые состояния, характеризующиеся наследственной предрасположенностью, всегда малигнизируются (озлакачеств-

ляются) – так называемый облигатный (обязательный) предрак. Дру-

гие не всегда переходят в злокачественные опухоли – так называемый

факультативный (необязательный) предрак.

Одни предраковые состояния возникают в тканях и органах, контактирующих с внешней средой (кожа, слизистые оболочки глаз, пищеварительного и дыхательного тракта). Они чаще сопровождаются длительным воспалением с активизацией пролиферативных, а также дистрофических и атрофических процессов. Другие предраковые состояния возникают во внутренних органах, прямо не контактирующих с внешней средой. Им обычно не сопутствует длительный воспалительный процесс.

2.5. Биологические особенности злокачественных опухолей

В отличие от физиологических и других патологических видов тканевого роста, рост злокачественных опухолей отличается особенностями, перечисленными ниже.

2.5.1. Бесконтрольность и автономность роста

Это качество опухолевых клеток связано с полным или частичным нарушением многообразных механизмов регуляции процесса их

311

пролиферации. Повышается чувствительность к различным факторам роста. Снижается или даже отсутствует контактное и другие виды торможения деления и созревания этих клеток.

2.5.2. Беспредельность роста

Общеизвестно, что нормальные (здоровые) клетки быстро созревают и в процессе своей жизни имеют генетически обусловленные определенные (ограниченные) как количество делений, так и продолжительность жизни. Еще в 1961 г. Haytflick и Moorhead установили, что нормальные клетки млекопитающих имеют ограниченное количество делений (50-60). Этот феномен ограниченного количества делений получило название клеточного старения (клеточный лимит Хейфлика). В отличие от здоровых, опухолевые злокачественные клетки такого лимита делений не имеют, в силу чего их популя-

ция почти бессмертна. Клон опухолевых, вечно молодых и неспособных созревать и стареть клеток может жить десятилетиями (этот феномен называют иммортализацией клеток). Быстрый рост опухоли связан не столько с увеличением скорости деления клеток, сколько с торможением или отсутствием регуляции торможения их пролиферации, а также с активацией ангиогенеза и микрокровообращения в опухоли. Последнее зависит от повышения количества и активности одних регуляторных веществ (ангиогенина, α- и β- трансформирующих ростовых факторов, фактора роста гепатоцитов, ИЛ-3, ИЛ-8 и др.) и снижения количества и активности других (ангиостатина, α- и β-интерферонов, гепариназы, тканевого ингибитора металлопротеиназ, тромбоспондина).

2.5.3. Инфильтративный (инвазивный) рост

Злокачественные опухоли прорастают не только стенки сосудов, но окружающие ткани, разрушая их. Это свойство, как и спо-

собность опухолевых клеток легко отрываться от соседних клеток, связана с повышением их ферментативной (протеолитической) активности и снижением плотности (сцепления) межклеточных контактов.

312

2.5.4. Анаплазия (катаплазия)

Анаплазия (от греч. ana – приставка, означающая обратное дей-

ствие) – возврат клеток и тканей в недифференцированное состоя-

ние, при этом они перестают выполнять специфические функции. Катаплазия (от греч. kata – движение вниз, plasis – образование)

– частичная или полная потеря тканеспецифических признаков в результате появления слабо дифференцированных или недифференци-

рованных клеток. Виды опухолевой анаплазии (катаплазии) перечислены ниже.

Морфологическая анаплазия бывает тканевой и клеточной.

Тканевая анаплазия проявляется нарушением архитектоники тканей, в частности увеличением соотношения «объем паренхи-

мы/объем стромы», уменьшением количества крупных и увеличением количества мелких (особенно капиллярного типа) сосудов, уменьшением количества лимфатических капилляров и нервных окончаний.

Клеточная анаплазия проявляется омоложением (упрощением)

клеток (возвратом их структуры к эмбриональной организации), полиморфностью клеток (увеличением размеров, появлением не типичной для той или иной ткани формы), увеличением числа много-

ядерных клеток, повышением количества хромосом, изменением числа, размеров, формы и структуры ядер, рибосом, митохондрий, аппарата Гольджи и других органоидов, а также изменением строения клеточных и субклеточных мембран, уменьшением площади соприкосновения клеток, снижением количества нексусов в клетках возбудимых тканей.

Метаболическая анаплазия. Ее выраженность обычно находится в обратной зависимости от степени дифференцировки клеток и в прямой зависимости – от скорости роста злокачественных опухолей.

Основными проявлениями метаболической катаплазии считаются следующие: 1) выраженный внутриклеточный ацидоз (за счет накопления лактата и других недоокисленных метаболитов, возникающих в результате активации процесса как анаэробного, так и аэробного гликолиза, особенно после нагрузки глюкозой и даже в присутствии кислорода); 2) увеличение внутриклеточного содержания воды, ионов калия, натрия, железа, цинка и др.; 3) количественное и качественное изменение синтеза в опухолевых тканях белков: повышение процессов анаболизма и снижение процессов катаболизма

313

белков, иногда активизация синтеза эмбриональных белков (α- фетопротеина и др.), изменение ферментного состава клеток, увеличение синтеза ДНК; 4) резкое усиление использования опухолью глюкозы, аминокислот («ловушка глюкозы и аминокислот»), а также витаминов, ФАВ и некоторых других веществ.

Иммуннологическая (антигенная) анаплазия. Антигенный со-

став злокачественных опухолей отчетливо отличается от нормальных тканей. В частности, в них обнаруживают следующие типы опухолевых антигенов.

Антигены опухолей, индуцированные действием различных кан-

церогенов. В результате мутаций, вызванных канцерогенными факторами, опухолевые клетки могут синтезировать белки, имеющие антигенные свойства. Они строго индивидуальны и отличаются полиморфизмом, зависящим от вида канцерогенов (антигенное усложнение).

Антигены вирусных опухолей. При индукции опухолей одним и тем же вирусом эти антигены одинаковы для нескольких опухолей как у одной особи, так и у разных особей (антигенное упрощение).

Эмбриональные антигены. К ним относятся белки (например, α-фетопротеин, раково-эмбриональный антиген и др.), которые образуются в результате антигенной реверсии (появление антигенов, свойственных дальным предкам).

Гетероорганные антигены. В части случаев, особенно при иммуносупрессии, в опухолях одних органов можно обнаружить антигены, характерные для других органов (антигенная дивергенция).

Опухолевая ткань обычно ускользает от строгого, характерного для здоровых тканей, иммунного надзора. Это происходит в результате: 1) снижения тканеспецифических и индивидуальных антигенов

ссохранением видоспецифических антигенов (к последним у каждого организма того же вида существует иммунологическая толерантность, т.е. переносимость, нечувствительность); 2) появления эмбриональных антигенов; 3) маскирования опухолевых антигенов от иммунного надзора, например в результате образования блокирующих антител, покрытия опухолевых клеток фибриновой пленкой или развития иммунной супрессии (вторичного иммунодефицита).

Функциональная анаплазия проявляется отчетливо выраженным изменением специфических функций клеточно-тканевых струк-

тур. Функциональная активность опухолевых клеток в разной степени может снижаться, повышаться или извращаться. Характерным является нарушение контактного торможения делящихся опухолевых

314

клеток. При опухолях эндокринных желез возможно увеличение или уменьшение синтеза, транспорта, метаболизма, выведения и биологического действия гормонов.

2.5.5. Метастазирование

Метастазирование (отрыв опухолевых клеток от первичного очага и их распространение по организму с образованием дочерних опухолей) происходит следующими путями: 1) лимфогенно – по путям лимфоотока в регионарные лимфатические узлы; 2) через интерстициальную жидкость (метастазирование в ближайшие органы);

3)периневрально; 4) гематогенно (метастазирование в отдаленные органы).

Наиболее опасен гематогенный путь метастазирования, поскольку в этом случае дочерние опухоли могут образовываться в любом органе, часто именно наличие метастазов становится причиной неоперабельности больного. В других случаях метастазы не выявляют при обследовании пациента перед операцией, впоследствии они становятся причиной рецидива заболевания. Метастазирование опухоли неразрывно связано с механизмами инвазии, поскольку для попадания опухолевых клеток в лимфу, кровь или интерстициальное пространство они должны пройти через несколько барьеров, в частности через экстрацеллюлярный матрикс.

Выделяют следующие этапы метастазирования:1) ангиогенез в опухоли; 2) инвазия оторвавшихся от первичного опухолевого очага опухолевых клеток в окружающие ткани, интерстициальное пространство и сосуды; 3) циркуляция этих клеток в крови и лимфе;

4)их адгезия к эндотелию сосудов; 5) повторная инвазия в окружающие ткани, движение (передвижение) в тканях; 6) взаимодействие с клетками микроокружения; 7) пролиферация и образование дочерней опухоли (вторичного очага – метастаза).

Ангиогенез в опухоли. Рост первичной опухоли происходит параллельно с развитием мелких кровеносных сосудов (главным образом капилляров). Опухоль прорастает сосудами в результате миграции и пролиферации эндотелиоцитов под действием факторов, стимулирующих ангиогенез. Эти факторы синтезирует как сама опухоль, так и макрофаги, богато представленные в зоне опухолевого роста. К наиболее активным факторам ангиогенеза относят макрофагальный

фактор роста фибробластов, - и β-трансформирующие факторы ро-

315

ста (ТФР), тромбоцитарный фактор роста (ФРТр), сосудистоэндотелиальный фактор роста (ЭФР) и др.

Инвазия опухолевых клеток в окружающие ткани, интерстициальное пространство и сосуды включает такие этапы:

1.Отрыв отдельных опухолевых клеток от первичного опухолевого очага, происходящий в результате ослабления сцепления (связей, контактов) между отдельными опухолевыми клетками. Большое значение в этом механизме имеет снижение экспрессии белков кадгеринов.

2.Взаимодействие оторвавшейся опухолевой клетки с фибронектином, ламинином, коллагеном экстрацеллюлярного матрикса с помощью рецепторов к этим веществам, образующихся на клетках опухоли.

3.Ферментативное разрушение экстрацеллюлярного матрикса коллагеназой, катепсином D и другими протеазами, синтезируемыми как самой опухолью, так и стимулированными макрофагами.

4.Движение опухолевой клетки, обеспечиваемое при помощи образования псевдоподий и сократительной активности филаментов актомиозина. Клетки движутся в направлении действия хемоаттрактантов, образуемых как окружающими тканями, так и самой опухолью.

Циркуляция опухолевых клеток в крови. В процессе транспорта эти клетки активно взаимодействуют с тромбоцитами, лейкоцитами, эндотелиоцитами и различными ФАВ. Большая часть опухолевых клеток погибает вследствие воздействия иммунной системы организма, меньшая их часть остается жизнеспособной преимущественно вследствие защиты от иммунного повреждения за счет образования вокруг них агрегатов тромбоцитов и фибриновых сгустков. Этому способствует активация системы гемостаза ферментами, выделяющимися из опухолевых клеток. Тромбоцитарные агрегаты и фибриновые сгустки с опухолевой клеткой в центре в виде микроэмболов могут закупорить мелкие кровеносные сосуды и нарушить микроциркуляцию в том или ином регионе сосудистого русла.

Адгезия опухолевых клеток к эндотелию сосудов происходит вследствие эмболизации микрососудов в составе тромбоцитарных агрегатов и фибриновых сгустков. Опухолевая клетка выделяет активатор плазминогена, что приводит к активации фибринолиза. При этом сгусток лизируется, а освободившаяся опухолевая клетка адгезирует

кэндотелию.

316

Повторная инвазия опухолевых клеток в окружающие ткани в месте их адгезии происходит по тем же механизмам, что и в первичном очаге опухоли. Движение вышедших их сосудов в ткани опухолевых клеток осуществляется в сторону хемоаттрактантов, синтезируемых самой опухолевой клеткой (аутохемотаксис).

Взаимодействия опухолевой клетки с клетками микроокруже-

ния.

Пролиферация опухолевых клеток с образованием вторичного очага опухоли, который в зависимости от локализации, вида опухолевых клеток и способности их к метастазированию оказывает различное по интенсивности местное и / или общее повреждающее воздействие на организм.

Показано, что одни злокачественные опухоли могут метастазировать в различные органы, другие – преимущественно в определенные органы (в частности, аденокарцинома молочной железы чаще метастазирует в кости и головной мозг, рак желудка – в печень).

2.5.6. Рецидивирование

Рецидивирование (от лат. recidivus – возвращающийся, возобнов-

ляющийся) – повторное развитие опухоли, возникающее обычно после неполного удаления опухоли либо в результате имплантации как опухолевых клеток, так и онкогенов в окружающие нормальные ткани.

2.5.7. Кахексия

Кахексия (kachexia, от греч. kacos – плохой, hexis – состояние),

или общая атрофия, – синдром истощения организма, характеризующийся резко выраженными общим исхуданием, физической слабостью, снижением функционирования жизнеобеспечивающих регуля-

торных (нервной, эндокринной, иммунной, гуморальной, генетической), исполнительных (сердечно-сосудистой, кроветворной, пищеварительной и др.) и метаболических (снижение синтеза РНК, фактора некроза опухоли, каталазы и др.) систем. Прогрессивно нарастающее падение массы тела возникает главным образом из-за истощения мышечной ткани и жировых депо.

317

2.6.Этиология опухолей

Вбольшинстве случаев этиологический фактор развития опухолей у людей выявить не удается.

Однако с помощью статистических и экспериментальных исследований доказана роль наследственности, физических факторов, химических канцерогенных веществ, вирусов, а также различных факторов риска в возникновении новообразований.

2.6.1.Роль наследственности в развитии опухолей

У человека до 10 % опухолей можно связать с наследственным фактором. Так, по доминантному типу передаются такие редко встречающиеся в популяции опухоли, как семейная ретинобластома, семейный аденополипоз толстой кишки, нейрофиброматоз и некоторые другие. По рецессивному типу передаются такие редко встречающиеся в популяции опухоли, как рак молочной железы, толстой кишки и др. По типу наследственной предрасположенности передаются иммунодефициты, пигментная склеродермия, синдром Дауна, синдром Клайнфельтера и др.

Известно, что опухоли нередко возникают в разных поколениях у членов одной семьи («раковой семьи»). Для таких семей характерны следующие признаки:

злокачественные опухоли поражают 40 % и более кровных родственников в разных поколениях;

возраст дебюта опухоли значительно меньше, чем в среднем в популяции;

как правило, характерна множественность новообразований. Наиболее часто такой тип наследования обнаруживают в семьях с

дефектом генов, ответственных за стабильность генома, в результате чего нарушается репарация ДНК, происходят различные клеточные мутации (спонтанно или под действием внешних факторов), способные очень быстро привести к развитию опухолей. Довольно часто опухоли развиваются при различных клинических формах иммунодефицитов.

У животных роль наследственного фактора в развитии опухоли изучена гораздо лучше, чем у людей. Выведены даже определенные линии животных, имеющие те или иные наследственные опухолевые заболевания.

318