все / история открытия барбитуратов, структура-активность фармацевтическая химия

История открытия:

Впервые барбитуровая кислота была синтезирована в 1863 году известным

химиком Адольфом фон Байером (Baeyer, Adolf von - 1835-1917).

(Нужно сразу развеять одно стойкое заблуждение: он не имеет никакого отношения к основанию немецкого фармацевтического гиганта, принесшего в этот мир аспирин и героин, — компании Bayer AG. Это заслуга другого немца и другого Байера – Фридриха)

Поскольку открытие пришлось на 4 декабря - день Св. Барбары - отсюда

произошла первая часть названия кислоты. Вторая же часть - от английского слова «urea» - то есть «моча». Другие источники гласят, что Байер, был увлечен молодой девушкой по имени Барбара и новое соединение назвал в ее честь.

Прошло почти 40 лет. Никаких медицинских применений барбитуровой кислоте не

находилось. И вот в 1902 году ученик Байера Эмиль фон Фишер, в том же году ставший нобелевским лауреатом (на три года раньше своего учителя), синтезировал первое производное барбитуровой кислоты, которое получило название «барбитон» (в США вещество стало известным под названием барбитал).

В 1903 году Фишер вместе со своим соавтором, Йозефом фон Мерингом

опубликовал свое открытие, в том же году барбитал был применен как первое адекватно работающее снотворное и седативное, а уже в 1904 году компания Bayer дала ему торговое название «веронал» (препарат был назван «веронал» в честь места действия пьесы Шекспира «Ромео и Джульетта» - Верона, где Джульетта также использовала снотворное.

Применение и значение:

Использование барбитуратов в медицинской практике росло вплоть до середины

1960-х годов, однако начало снижаться в последующие годы. Рост потребления барбитуратов был обусловлен возрастающим количеством пациентов, жалующихся на стресс. В таких условиях любое седативное средство изначально имело на рынке коммерческий успех.

Барбитураты успешно помогали бороться с бессонницей, так что недостатка в

желающих их попробовать не было. Однако, с ростом популярности препарата, росло и число случаев негативных эффектов - в том числе и случаев наркотической зависимости. Эти последствия и привели к спаду применения барбитуратов в медицине. В последнее время их все чаще заменяют более безопасными бензодиазепинами. Тем не менее, барбитураты, как быстродействующие средства, до сих пор используются для срочной анестезии, а также для снятия судорог и предотвращения эпилептических приступов.

Сейчас к классу барбитуратов причисляется свыше двух тысяч различных

соединений, хотя в медицинских целях используется лишь некоторые из них. Обычно названия препаратов этого класса оканчивается на «-ал». Наиболее распространенными являются такие препараты, как фенобарбитал, бензобарбитал, люминал, секонал, нембутал, а также транквилизаторы либриум, валиум и теразин.

Структура молекул обусловливает особенности химических свойств барбитуратов.

Производные барбитуровой кислоты способны проявлять лактим-лактамную таутомерию (за счет водородов имидных групп):

Лактимная или аци-форма обусловливает кислотный характер производных барбитуровой кислоты. В присутствии гидроксид-ионов они диссоциируют как кислоты и образуют соли с металлами:

Применяемые в медицинской практике производные барбитуровой кислоты можно

разделить на две группы:

• Барбитураты (лактамная форма)

• Натриевые соли барбитуратов (лактимная форма).

Общие формулы могут быть представлены следующим образом:

Из фенобарбитала получают бензобарбитал, действуя бензоилхлоридом.

Бензобарбитал является показательным примером наличия зависимости

биологической активности от изменения химической структуры. Довольно простое бензоилирование фенобарбитала приводит не просто к изменению уровня снотворной активности, а и к ее полному исчезновению. При этом слабое антиконвульсивное действие

фенобарбитала развивается в мощный противосудорожный эффект у бензобарбитала.

Успокаивающим действием обладают производные барбитуровой

кислоты, содержащие алкильные, арильные и другие радикалы в положении 5,5.

Сила и продолжительность действия барбитурата увеличивается с увеличением

до 5–6 углеродных атомов и заместителей в положении 5,5.

Дальнейшее увеличение длины углеродной цепи приводит к появлению возбуждающего судорожного действия.

Разветвление углеродной цепи, введение в неё непредельных связей, спиртового

гидроксила, атома Hal (особенно Br-) углубляет фармакологический эффект. Увеличение действия барбитуратов, как правило, сопровождается сокращением длительности снотворного эффекта.

Наличие одного фенильного радикала в положении 5 усиливает действие, не

меняя его продолжительности, а введение второго фенильного радикала ослабляет снотворный эффект.

Введение алкильного радикала в одну из имидных групп (положение 1,3)

сокращает длительность действия препаратов, а замещение H в положении 1 арильного радикала (например, остатком бензойной кислоты) придает препарату противоэпилептическое действие.

Производные тиобарбитуровой кислоты (имеющие атом S в положении 2)

оказывают более сильное, но кратковременное действие по сравнению с кислородными аналогами.

По свойствам барбитураты и их натриевые соли отличаются между собой:

• Барбитураты представляют собой белые кристаллические порошки без запаха.

Они практически нерастворимы или очень мало растворимы в воде (барбитал - мало растворим), растворимы или умеренно растворимы в этаноле и эфире (фенобарбитал - легко растворим в этаноле).

• Водные и спиртовые растворы барбитуратов имеют кислую реакцию.

• Натриевые соли барбитуратов (гексобарбитала и тиопентала) представляют

собой белые мелкокристаллические порошки или сухую пористую массу (тиопеитал-натрий желтоватого цвета со своеобразным запахом).

Они гигроскопичны, легко растворимы или очень легко растворимы в воде и этаноле, практически нерастворимы в эфире.

• Водные растворы натриевых солей барбитуратов имеют щелочную реакцию

(рН 9,0-11,0).