6_Lektsia_Obmen_kholesterola_zhelchnykh_kislot_i_ketonovykh_tel

Регуляция образования жёлчных кислот

ОБМЕН КЕТОНОВЫХ ТЕЛ

Биосинтез кетоновых тел

К кетоновым телам относятся ацетоацетат, β-гидроксибутират и ацетон.

Синтез кетоновых тел происходит только в печени. Субстратом для синтеза является ацетил-КоА липидного происхождения (образованный в процессе

β-окисления жирных кислот), либо аминокислотного (образованный в процессе превращения кетогенных аминокислот ала, цис, сер, лиз). Процесс синтеза локализован в матриксе митохондрий. В физиологических условиях образование кетоновых тел идёт с небольшой скоростью и это нормальный непрерывный процесс. В крови здорового человека кетоновые тела содержаться в очень небольшом количестве – 0,03 – 0,2 ммоль/л. Выделение кетоновых тел с мочой не превышает 20 – 50 мг/сут. Этот уровень кетоновых тел в моче обычными клиническими методами не обнаруживается. Они

являются патологическими компонентами мочи. Начальный этап синтеза

кетоновых тел аналогичен биосинтезу ХС.

1.Реакция – конденсации, катализирует процесс фермент – трансфераза. В

результате слияния двух молекул ацетил-КоА образуется ацетоацетил-КоА.

2.Реакция конденсации, катализирует процесс фермент – ГМГ-КоА-

синтетаза. В ходе реакции ацетоацетил-КоА конденсируется с ацетил-КоА и Н2О с образованием ГМГ-КоА.

3. Реакция расщепления, катализирует реакцию фермент – ГМГ-КоА-лиаза. В

ходе реакции ГМГ-КоА расщепляется на ацетоацетат и ацетил-КоА. Ацетил-

КоА включается в ЦТК.

Судьба ацетоацетата

1. Может подвергаться восстановлению с образованием β-гидроксибутирата.

Фермент β-гидроксибутиратдегидрогеназа (кофактор – НАДН++Н+), реакция обратимая.

2. Спонтанное декарбоксилирование с образованием ацетона.

трансфераза

СН3 – СО ~ СН2 – СО ~SКоА

АцетоацетилSКоА

АцетилSКоА Н2О

НSКоА

2: р-я конденсации ГМГ-КоА-синтетаза

ГМГ-КоА

3: р-я расщепления ГМГ-КоА-лиаза

Схема синтеза кетоновых тел

Окисление кетоновых тел

Кетоновые тела печенью не утилизируются, так как в ней отсутствует фермент – ацетил-КoA-трансфераза. Кетоновые тела из печени поступают в кровь и транспортируются к клеткам периферических тканей, где используются в качестве энергетических субстратов. Клетками миокарда,

мышечной ткани, коркового слоя почек кетоновые тела используются предпочтительнее, чем свободная глюкоза или жирные кислоты. При длительном голодании кетоновые тела используются в качестве энергетического субстрата и клетками ЦНС.

β-гидроксибутират окисляется до ацетоацетата. Катализирует процесс фермент β-гидроксибутиратдегидрогеназа, кофермент - НАД+. В ходе реакции образуется НАДН++Н+, из которого при окислении в дыхательной цепи синтезируется 3 молекулы АТФ.

Ацетоацетат превращается до ацетоацетил-SКоА по двум путям (идет активация ацетоацетата):

1 путь катализируется ферментом ацетоацетил-KoA-синтетазой.с затратой 1

молекулы АТФ и КоАSН с образованием ацетоацетил-КоА, АМФ и 2ФН.

2 путь катализируется ферментом трансферазой с затратой 1 молекулы ГТФ и сукцинил-КоА с образованием ГДФ, сукцината и ацетоацетил-SKoA.

Ацетоацетил-KoA под действием тиолазы при участии KoASН превращается в две молекулы ацетил-KoA, которые включаются в ЦТК и обеспечивают синтез 24 молекул АТФ (1 молекула ацетил-KoA обеспечивает синтез 12

молекул АТФ).

Обмен кетоновых тел

Окисление кетоновых тел

Энергетический эффект окисления β-гидроксибутирата:

3 АТФ + 24 АТФ – 1 АТФ (затрачивается на активацию) = 26 АТФ

НАДН+Н+ 2 молекулы ацетил-SКоА

Помимо этого, ацетоацетат может восстанавливаться в β-гидроксибутират

(фермент - β-гидроксибутиратдегидрогеназа, кофактор НАДН++Н+). Это обратимая реакция. Ацетоацетат также может подвергаться нефементативному декарбоксилированию с образованием ацетона. Ацетон затем превращается в пропандиол, из которого синтезируется ПВК. Из ПВК в ходе окислительного декарбоксилирования образуется ацетилSKoA,

который включается в ЦТК.

Метаболизм ацетоацетата в мозговой ткани при голодании.

Энергетический эффект окисления ацетоацетата: 3 АТФ + 12 АТФ = 15 АТФ

НАДН+Н+ 2 ацетилSКоА

(окислительное декарбоксилирование ПВК).

Регуляция обмена кетоновых тел

Первый пункт координации кетогенеза – это уровень свободных жирных кислот в крови. Источником ВЖК является липолиз ТАГ в жировой ткани.

Печень захватывает 30% ВЖК, циркулирующих в крови, в результате чего повышается их концентрация в печёночной ткани. Это приводит к блокированию биосинтеза жирных кислот за счёт ингибирования ацетил- KoA-карбоксилазы (регуляторный фермент биосинтеза ЖК), а значит, и

снижению уровня малонил-KoA.

Второй пункт координации кетогенеза – митохондриальная ацил-карнитин транспортная система (перенос ацил-КоА в матрикс митохондрий).

Регулируемым ферментом данной системы является ацил-

карнитинтрансфераза I, а его отрицательным модулятором является малонилKoA. Снижение концентрации малонил-KoA снимает блок с ацил-

карнитинтрансферазы I и ацил-КоА поступает в матрикс митохондрий, где подвергается β-окислению с образованием большого количества ацетил-KoA.

Третий пункт координации кетогенеза – скорость ЦТК, которую регулирует фермент цитратсинтаза. Для осуществления ЦТК необходима высокая концентрация оксалоацетата (ОАА). При дефиците углеводов (глюкозы)

уровень ОАА уменьшается, так как он является субстратом глюконеогенеза.

В условиях дефицита ОАА уменьшается скорость синтеза цитрата, что приводит к накоплению ацетил-KoA. В матриксе митохондрий ацетил-KoA

используется в синтезе кетоновых тел. Поэтому можно сказать, что «жиры сгорают в пламени углеводов».

Печень не использует кетоновые тела, т.к. в ней отсутствуют ферменты их утилизации. Поэтому кетоновые тела поступают в кровь и транспортируются к органам и тканям, которые используют их в качестве энергетических субстратов. Сердечная мышца и корковый слой почек предпочтительно используют в качестве энергетического субстрата ацетоацетат, а не глюкозу.

В противоположность этому глюкоза является главным субстратом окисления для мозга у лиц, получающих сбалансированную пищу. При голодании и диабете мозг адаптируется к кетоновым телам.

Кетонемия – это повышение уровня кетоновых тел в крови. При патологических состояниях (сахарный диабет, голодание) концентрация

кетоновых тел в сыворотке крови увеличивается до 16-20 ммоль/л (в норме

0,03-0,2 ммоль/л). Кетонемия может привести к нарушению КОС крови. В

результате развивается кетоацидоз (метаболический ацидоз). 90% β-

гидроксибутирата находится в ионизированном состоянии. Следовательно,

увеличивается количество Н+ (протонов). В результате снижается рН крови:

СН3 – СН – СН2 – СООН ↔ СН3 – СН – СН2 – СОО- + Н+

Кетонурия – это появление кетоновых тел в моче. Кетоновые тела относятся к патологическим компонентам мочи.

Для коррекции кетоацидоза организм запускает защитные механизмы.

Первая линия защиты КОС – буферные системы крови

1. Бикарбонатная буферная система: [НСО3]/[CO2] = 20/1; Н+ + НСО3 →Н2СО3

Следовательно, увеличивается парциальное давление СО2.

Следующая система, которая начинает работать, это:

1.Гемоглобиновая буферная система:

СО2

Эритроцит СО2 + Н2О → Н2СО3

эффект

Н2СО3 + НbО2- Бора О2 + ННb + НСО3-

в кровь

Буферные системы крови

Второй линией защиты являются лёгкие и почки.

Через лёгкие удаляется избыток СО2. В почках повышается реабсорбция бикарбоната и кислые продукты – кетоновые тела - выводятся с мочой. 50%

кетоновых тел удаляется в молекулярном виде (сами протонируются),

остальные 50% удаляется в комплексе с щелочными металлами (Na+, K+).

В результате в организме усиливается синтез NH3, который играет роль

«оберегающего компонента», сберегая Na+, K+:

Глутамин + Н2О→ глутаминовая кислота + NH3.

Причина кетозов – дефицит углеводов. При недостатке углеводов усиливается липолиз ТАГ в адипоцитах и в кровь поступают СЖК, 30%

которых захватывает печень. Повышенное количество жирных кислот усиливает кетогенез. Различают непатологические и патологические кетозы.

Непатологические кетозы возникают при углеводном голодании и при усиленной физической нагрузке.

Патологические кетозы возникают при тяжёлых формах сахарного диабета,

так как снижается поступление глюкозы в органы и ткани.

Гиперинсулинизм приводит к тканевому углеводному голоданию и кетозу.

При дефиците глюкокортикоидов, например, кортизола (стероидный диабет),

снижается скорость глюконеогенеза и возрастает чувствительность клеток к инсулину, что может привести к гипогликемии и кетозу.

При мочекислом диатезе у детей отмечается гиперурикемия (повышение уровня мочевой кислоты), которая сопровождается гипокалиемией,

кетонемией и кетонурией. Этот эффект можно объяснить тем, что мочевая кислота в адипоцитах ингибирует аденилатциклазу и нарушает передачу гормонального сигнала глюкагона и, как следствие, развивается гипогликемия и кетоз.