4_Lektsia_Mobilizatsia_lipidov_iz_zhirovoy_tkani

МЕТАБОЛИЗМ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

β-Окисление жирных кислот

β-окисление – это аэробный процесс катаболизма жирных кислот,

протекающий в матриксе митохондрий путём последовательного отщепления двууглеродных фрагментов в виде ацетил-SКоА.

Окислению жирных кислот в митохондриях предшествует: 1. Активация ВЖК в цитоплазме.

2.Транспорт её через мембрану в матрикс митохондрий.

Активация жирных кислот

Активации подвергаются свободные жирные кислоты, поступающие в цитозоль из двух источников:

1.В неэтерифицированной форме (НЭЖК) в комплексе с альбумином доставляются кровью;

2.Другим источником ВЖК служат цитозольные ТАГ, расщепляющиеся под действием цитозольной ТАГ-липазы.

Формирование пула свободных жирных кислот клеток

В активации принимают участие:

1.АТФ;

2.Коэнзим А (HSKoA);

3.Фермент – ацил-КоА-синтетаза (тиокиназа).

Реакция протекает в области наружной мембраны митохондрии.

Существует несколько изоформ фермента ацил-SKoA-синтетазы: одни катализируют активацию жирных кислот, содержащих 2-3 атома углерода,

другие – от 4 до 12 атомов, третьи – от 12 и более атомов углерода.

Активация низших жирных кислот (с количеством углеродных атомов от 4 до

11) и их окисление могут происходить в митохондриях независимо от карнитина.

Длинноцепочечные ВЖК не могут проникать в митохондрии, если не образуют ацилкарнитинпроизводных и они нуждаются в переносчике (карнитин).

β-окисление ЖК

Цикл β-окисления состоит их четырёх реакций.

1. Реакции дегидрирования (фермент –ацил-КоА-дегидрогеназа) происходит

отщепление двух атомов водорода от α- и β-углеродных атомов с образованием

2 транс-еноил-КоА и восстановленный ФАДН2. Его окисление в дыхательной цепи обеспечивает синтез 2-х АТФ. Природные ненасыщенные ЖК образуют

цис-конфигурацию двойной связи.

2. Реакции гидратации (фермент – гидратаза), образуется L-3-гидроксиацил-

КоА. У ненасыщенных жирных кислот образуется D-изомер.

3. Реакции дегидрирования (фермент: 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназа,

кофермент – НАД+). В ходе реакции образуется 3-кетоацил-КоА. В результате НАД+ переходит в НАДН+Н+. Который в дыхательной цепи обеспечивает синтез

3 АТФ.

4. Тиолитическое расщепление 3-кетоацила-КоА, на ацетил-SКоА и укороченный ацил-SКоА (фермент – тиолаза).

Укороченный ацил-SКоА вступает в следующий цикл, а ацетил-S-КоА используется либо на синтез кетоновых тел, либо сгорает в ЦТК.

Этапы катаболизма ЖК на примере полного окисления С16:0

1 этап. β-окисление – сопряжен с переносом электорнов и протонов по дыхательной цепи от ФАДН2 и НАДН+Н+ к О2.

Ацил-SКоА

ФАДН2 → 2АТФ НАДН+Н+ → 3АТФ

Ацетил-SКоА

1 цикл β-окисления обеспечивает синтез 5 молекул АТФ.

Количество циклов вычисляется по формуле (n/2 – 1), где n = числу атомов углерода в молекуле жирной кислоты.

При распаде С16:0 число циклов = 7:

(16/2 - 1) = 8-1 = 7

7 циклов → 7×5 = 35 АТФ.

2 этап: Цикл трикарбоновых кислот Ацетил-SКоА

ЦТК

ЦПЭ

12 АТФ

3 этап. Окислительное фосфорилирование

1 молекула ацетил-КоА, проходя через ЦТК, сопряженного с дыхательной цепью, обеспечивает синтез 12 АТФ.

Количество молекул ацетил-SКоА вычисляется по формуле n/2, где n - числo

атомов углерода.

При распаде С16:0 образуется: 16/2 = 8 молекул ацетил-КоА. 8 молекул ацетил-КоА дают 8×12 = 96 АТФ.

Итого: 35 АТФ + 96 АТФ – 1 АТФ = 130 АТФ (950 ккал)

β-окисление ОПК на активацию ВЖК

Суммарная реакция β-окисления активированной пальмитиновой кислоты можно представить следующим образом.

Окисление ненасыщенных ВЖК

Окисление ненасыщенных высших жирных кислот идёт идентично этапам β-

окисления насыщенных ЖК, однако имеет некоторые особенности.

1. Если окислению подвергаются мононенасыщенные ЖК, то оборот цикла β-

окисления участка ВЖК, содержащего одну двойную связь, требует участия одного дополнительного фермента – еноил-КоА-изомеразы, который превращает цис-конфигурацию в транс-конфигурацию и одновременно смещает положение двойной связи вправо (или в α-положение). Дальнейшее окисление идёт аналогично окислению насыщенных ВЖК.

Окисление ВЖК с нечетным числом атомов углерода в молекуле.

1.Если окислению подвергаются полиненасыщенные ВЖК, то первая двойная связь подвергается окислению, аналогичному мононенасыщенным ВЖК.

2.Фрагмент углеродной цепи между двумя двойными связями подвергается дальнейшему окислению по схеме, аналогичной β-окислению

насыщенной ЖК. Каждый следующий фрагмент углеродной цепи,

содержащий двойную связь, находящуюся в цис-конфигурации, сразу подвергается гидратации под действием еноил-КоА-гидратазы. В

результате образуется стереоизомер β-гидроксиацила в D-конфигурации.

Окисление ненасыщенных ВЖК на примере олеиновой кислоты.

Для дальнейшего дегидрирования он изомеризуется в L-стереоизомер под действием второго дополнительного фермента – эпимеразы (еноил-КоА-

эпимераза).

Дальнейшее окисление идёт аналогично окислению насыщенных ВЖК.

α-окисление ВЖК

Этот путь катаболизма ВЖК характерен для ткани мозга и других отделов нервной ткани. Так окисляются ВЖК, содержащие более 20 атомов углерода. При

α- окислении ВЖК от углеводородной цепи отщепляется по одному атому углерода, выделяющемуся в виде СО2. Этот путь окисления не связан с синтезом АТФ. ВЖК с разветвлённой углеводородной цепью, например фитановая кислота

(3,7,11,15-тетраметилгексадекановая кислота), поступающая в организма с растительной пищей подвергаются α-окислению. В фитановой кислоте у каждого третьего атома углерода находится метильная группой, что делает невозможным

β-окисление данной кислоты.

α-окисление ВЖК.

При α-окислении фитановой кислоты удаляется карбоксильная группа в виде СО2, а затем происходит цикл β-окисления.

ω-окисление жирных кислот

Этот тип окисления катализируется микросомальными гидроксилазами при участии цитохрома Р-450.

Ω-окисление жирных кислот активируется в тех случаях, когда активность β-

окисления жирных кислот снижена. Процесс ω-окисления жирных кислот протекает в эндоплазматическом ретикулуме.

Метильная группа в ω-положении превращается в СН2ОН-группу, которая затем окисляется до –COOH, в результате чего образуется дикарбоновая кислота,

которая расщепляется путем β-окисления обычно до адипиновой (С6) (НOOC- (CH2)4-COOН ) и субериновой (С8) (НOOC-(CH2)6 -COOН ) кислот, которые затем удаляются с мочой.

Регуляция β-окисления ВЖК

Регуляция процесса β- окисления ВЖК осуществляется на этапе транспорта жирных кислот через мембрану митохондрии, т.к. здесь действует регуляторный аллостерический фермент – карнитинацилтрансфераза I.

Положительными модуляторами фермента являются АДФ, АМФ, НАД+, а

отрицательными – АТФ, НАДН+Н+ и малонил-КоА - главный аллостерический ингибитор (он является субстратом удлинения цепи в синтезе жирных кислот).

Биологическое значение окисления жирных кислот

1. Процесс β-окисления используется для получения энергии клеткой (в ЦТК).

2. В процессе β-окисления образуется значительное количество ацетил-SКоА,

который может быть использован при достаточном количестве энергии для биосинтеза различных веществ (ХС и его производных, кетоновых тел и т.д.).

БИОСИНТЕЗ ВЖК

Биосинтез ВЖК происходит в период приёма пищи. Субстратом для биосинтеза жирных кислот является ацетил-КоА, который образуется из ПВК в процессе расщепления глюкозы (преимущественно углеводного происхождения)

и в меньшей мере – из глюкогенных аминокислот – аланина, цистеина, серина,

глицина и треонина, которые сначала превращаются в ПВК, а лизин – сразу в ацетил-S-КоА. Синтез ВЖК происходит в цитоплазме. В биосинтезе ВЖК выделяют 3 этапа

1. Транспорт ацетил-KoA из митохондрий в цитозоль.

Ацетил-SKoA транспортируется в цитоплазму с помощью цитратного челночного механизма. В матриксе митохондрий ацетил-S-KoA соединяется с оксалацетатом с образованием цитрата при действии цитратсинтазы.

Цитрат переносится в цитозоль при помощи специальной трикарбоксилат-

транспортной системы при условии достаточно высокой концентрации цитрата,

что возможно лишь при избытке углеводов в клетке.

В цитоплазме цитрат расщепляется при действии цитратлиазы на ОАА

(оксалоацетат) и ацетил-KoA, с затратой 1 молекулы АТФ и KoA-SH.

Цитрат + АТФ + KoA-SH → ацетил-S-KoA + АДФ + Фн + ОАА

Ацетил-КоА далее используется в синтезе ВЖК и ХС.

Образующийся в результате реакции ОАА не может вернуться самостоятельно в матрикс митохондрий, т.к. мембрана митохондрий для него непроницаема. ОАА последовательно окисляется при действии цитозольной НАД+-зависимой дегидрогеназы в малат, который либо самостоятельно попадает в матрикс митохондрий и там при действии митохондриальной НАД+-зависимой малатдегидрогеназы превращается в ОАА; либо в цитозоле подвергается окислительному декарбоксилированию при действии НАДФ+-зависимого малат-