Биоорганическая химия / Сыровая А.О. и др Аминокислоты глазами химиков, фармацевтов, биологов. Т. 1

восстановительного аминирования α–кетоглутарата до глутамата с использованием последнего в глутаминсинтетазной и других биосинтетических реакциях [16].

В случае кислородного голодания, очевидно, предпочтительнее метиласпартазные и декарбоксилазные превращения глутамата. Последний путь особенно выгоден, т.к. производит янтарный полуальдегид и ГОМК,

обладающие противогипоксическим действием [17].

Таким образом, превращения глутаминовой кислоты регулируют состояния энергетического обмена митохондрий, поскольку глутамат может служить источником энергетически наиболее эффективного субстрата – янтарной кислоты, запускать окислительное и субстратное фосфорилирование,

особенно необходимое для реакции глюконеогенеза, замещать эндэргоническую трансдегидрогеназу, а с другой стороны, использовать энергетические и восстановительные эквиваленты в эндэргонических биосинтезах. В условиях стрессового и гипоксического энергетического дефицита показано дополнительное введение в организм глутаминовой кислоты, т.к. это обеспечивает нормализацию детоксикационных и биосинтетических реакций азотистого обмена и более адекватную перестройку энергетического аппарата, универсально обеспечивающего мобилизационные реакции всех тканей, органов и организма в целом (рис. 1) 5 .

Влияние глутаминовой кислоты на обмен веществ Установлено [18], что после перорального или подкожного введения

нейтрализованной глутаминовой кислоты крысам, она достаточно быстро исчезает из места введения и поступает в кровь. Большая часть глутаминовой кислоты всасывается в течение первого часа после введения (78% при пероральном и 93% при подкожном введении). Уже через 4 - 6 мин после внутривенного введения глутаминовой кислоты ее концентрация в крови снижается в 2 раза, а через 30 мин в плазме остается только 10 % введенного количества [19]. Таким образом, основное количество введенной глутаминовой кислоты быстро проникает в ткани.

41

больных с различными урологическими заболеваниями [24], а также при бруцеллезе [25]. Антитоксическое действие глутаминовой кислоты обнаружено [14] при отравлении метиловым спиртом, сероуглеродом, окисью углерода, семикарбозидом, гидразином, четыреххлористым углеродом,

нефтегазами, хлористым марганцем, фторидом натрия и др.

Повышая концентрацию ряда аминокислот в крови и тканях,

глутаминовая кислота обладает способностью стимулировать синтез белков и пептидов, в частности, глутатиона, казеина и др.

Обнаружено свойство глутаминовой кислоты увеличивать синтез белка и РНК в печеночной ткани. Глутаминовая кислота и ее амид играют существенную роль в синтезе белка, что связано, во-первых, со значительным содержанием глутаминовой кислоты в белке; во-вторых, со «сберегающим эффектом» − предотвращением использования незаменимого азота для синтеза заменимых аминокислот. В-третьих, глутаминовая кислота, легко превращаясь в заменимые аминокислоты, обеспечивает достаточный набор всех аминокислот, необходимых для биосинтеза белка.

Кроме анаболического действия глутаминовая кислота тесно связана с процессами метаболизма углеводов (глюконеопластическая аминокислота): до

60 % углерода введенной глутаминовой кислоты обнаруживается в составе гликогена. Установлено, что при введении глутаминовой кислоты животным увеличивается содержание сахара в крови и гликогена в тканях. В связи с этим, глутаминовую кислоту используют для ослабления судорог,

осложняющих инсулиновую гипокликемию при лечении шизофрении. Кроме того, глутаминовая кислота понижает уровень сахара в крови при гипергликемии, вызванной депанкреатизацией животных, что позволяет рекомендовать ее при диабете и диабетической коме.

В экспериментальных опытах после введения глутаминовой кислоты отмечено возрастание содержания гликогена в мозге животных, а при длительном введении этой аминокислоты с кормом увеличивается содержание гликогена и в печени крыс.

44

Многогранное действие глутаминовой кислоты на показатели углеводного обмена обнаруживается при гипоксии. При этом предварительное введение глутаминовой кислоты препятствует накоплению в крови молочной и пировиноградной кислот, сохраняет на более высоком уровне содержание гликогена в печени и мышцах. Под влиянием глутаминовой кислоты при гипоксии наблюдается также нормализация содержания АТФ в тканях.

Механизм воздействия глутаминовой кислоты на углеводный обмен полностью не выяснен. Установлено, что углеродный скелет глутаминовой кислоты через метаболиты энергетического обмена α-кетоглутаровую, ЩУК,

пировиноградную кислоты легко образует углеводы.

Глутаминовая кислота не только сама включается в углеводные ресурсы тканей, но значительно стимулирует окисление углеводов и их метаболитов.

Имеются данные об ускорении глутаминовой кислотой всасывания глюкозы из двенадцатиперстной кишки и поэтому увеличивается гипергликемия,

вызванная введением глюкозы в кишечник.

Связь обмена глутаминовой кислоты с процессами цикла трикарбоновых кислот обеспечивает ей активное участие в реакциях липидного обмена:

углеродный скелет включается в состав жирных кислот, хотя в меньшей степени, чем в лактозу и казеин. Считается, обратные реакции цикла Кребса приводят к образованию жирных кислот через α-кетоглутарат, изоцитрат,

цисаконитат и цитрат. Известно [6], что при отсутствии глюкозы только 6%

окисляющейся в цикле Кребса глутаминовой кислоты используется для образования ацетилкоэнзима А и жирных кислот. В присутствии глюкозы количество глутаминовой кислоты, утилизированной в процессе липогенеза,

повышается и составляет уже 17%. При наличии в тканях глюкозы и инсулина эта величина достигает 35%. Наиболее активное образование жирных кислот из глутаминовой кислоты происходит у предварительно голодавших животных и возобновивших затем прием пищи. В таком случае в жирные кислоты превращается 60% глутаминовой кислоты, поступающей в цикл Кребса.

45

Наряду с метионином глутаминовая кислота способна предупреждать жировое перерождение печени, вызванное введением четыреххлористого углерода. Это позволяет признать за глутаминовой кислотой лиотропное действие. Участие глутаминовой кислоты в окислении липидов доказывается ее способностью снижать содержание ацетоновых тел в крови у панкреатизированных животных.

Существуют данные о влиянии глутаминовой кислоты на холестериновый обмен. Для глутаминовой кислоты гипохолестеринемическое действие обнаружено в хроническом эксперименте и подтверждено в наблюдениях на людях. Получены экспериментальные данные об эффективности глутаминовой кислоты при экспериментальном атеросклерозе.

Участие глутаминовой кислоты в липидном обмене связано с циклом Кребса,

а также с транспортом ею липидов. В частности, у больных атеросклерозом примерно вдвое снижается содержание связанной с липидами глутаминовой кислоты по сравнению со здоровыми лицами.

Глутаминовая кислота участвует в минеральном обмене, являясь регулятором обмена калия и связанного с ним метаболизма натрия. Для некоторых тканей, особенно, для нервной, способность поддерживать ионную ассиметрию требует присутствия в среде не только кислорода и глюкозы, но и глутаминовой кислоты. Кроме глутаминовой кислоты способностью поддерживать содержание калия в тканях обладает аспарагиновая кислота, но считают [5], что ее действие на калиевый обмен проявляется через глутаминовую кислоту.

Глутамин, в отличии от глутамата, не активирует накопление ионов калия, что заставляет предположить, что γ-карбоксильная группа глутаминовой кислоты используется для перемещения калия в клетку. Так как перемещение глутаминовой кислоты и калия происходит параллельно и приблизительно эквивалентно, сделан вывод, что катион калия является катионным эквивалентом к аниону глутаминовой кислоты [14].

46

Оносительно связи глутаминовой кислоты с обменом натрия данные немногочисленны. Установлено, что при локальном введении небольших количеств глутаминовой кислоты в срезы коры мозга морских свинок в несколько раз повышается проницаемость клеточной мембраны для натрия,

что сопровождается возрастанием активности Na+, К+-зависимой АТФ-азы.

Из солей глутаминовой кислоты на распределение калия и натрия в крови и в тканях наибольшее влияние оказывает глутамат натрия.

Пероральное введение этой соли (1 мг на 1 г веса) приводит к увеличению содержания натрия в скелетных мышцах, сердце, почках, а также калия в сердце, печени и почках при одновременном снижении его уровня в плазме. В

условиях гипоксии при нарушении электролитного обмена, нормализующее влияние на обмен катионов оказывает глутамат магния и натрия. Таким образом, влияние на обмен калия и натрия в организме оказывает не только анион глутаминовой кислоты, но и вводимые с ней катионы.

Таким образом, изучение влияния глутаминовой кислоты на различные стороны обмена веществ позволяет заключить, что она относится к числу реакционно способных соединений. Легко и быстро проникая через тканевые барьеры, она с большой скоростью подвергается окислению и превращению в различные метаболиты. Будучи непосредственным участником многих обменных процессов, глутаминовая кислота оказывает воздействие на аминокислотный, белковый, углеводный, липидный обмены, на распределение калия и натрия в организме.

Примечательно, что эффект воздействия глутаминовой кислоты более выражен при измененном состоянии организма, когда, по-видимому,

наблюдается дефицит самой кислоты или связанных с ней метаболитов.

Многостороннее воздействие глутаминовой кислоты обусловлено не только ее непосредственным участием в разветвленных обменных процессах, но и через изменение интенсивности энергетического обмена, а также через центральные регуляторные механизмы.

47

обеспечивает поддержку сукцинатоксидазной системы, играющей ключевую роль в формировании метаболического состояния митохондрий и в обеспечении ими энергопродуктоции как в период активности, так и в период восстановления нагрузки, а также в условиях кислородного голодания.

II. Глутаминовая кислота, имея широкий спектр метаболических путей,

является источником субстратов для большого ряда внутриклеточных ферментов. А так как при самых разнообразных патогенных и

физиологических нагрузках в тканях наблюдается активация

протеолитических ферментов лизосом, то весьма существенную роль в сохранении находящихся в клетке энзимных систем играет наличие у соответствующих ферментов субстратов, необходимых для протекания

ферментативных реакций. Наличие субстрата и возможность

функционирования предотвращают гибель митохондрий и их отдельных ферментов при денатурирующих воздействиях. Таким образом, введенная в

организм глутаминовая кислота поддерживает и повышает уровень активности ряда ферментов, защищая их от протеолитической деградации и иных денатурирующих воздействий при стрессе.

III. Введенная в организм глутаминовая кислота существенно активирует глутаматдегидрогеназу (ГДГ). В связи с этим, ГДГ считается своеобразным переключателем, определяющим направление потока субстратов либо из энергетического в пластический обмен, либо в обратном напралении, в зависимости от уровня окисленности пиридиннуклеотидов. В

случае восстановительного аминирования ГДГ обеспечивает трансаминазы глутаматом и тем самым индуцирует синтез заменимых аминокислот.

Наоборот, при течении окислительного дезаминирования глутамата ГДГ

воспроизводит α-кетоглутаровую кислоту, используемую в реакциях

трансаминирования в качестве акцетора аминоазота. Это приводит к ускорению превращения в реакциях переаминирования аминокислот в соответствующие кетокислоты и тем самым к подключению аминокислотных фондов к путям энергетического обмена. Дополнительное введение

49