Первый случай СПИД был зарегистрирован в 1980 г.
ВИЧ сохраняется в латентных резервуарах и при уровне вирусной нагрузки ниже порога чувствительности современных методов определения вирусной нагрузки низкоуровневая репликация вируса продолжается, поэтому в настоящее время полное устранение вируса из организма недостижимо
До середины 1990-х годов единственным антиретровирусным
препаратом был зидовудин (одобрен в 1987 г.), терапия двумя препаратами появилась в 1996–97 годах, а терапия тремя препаратами (высокоактивная антиретровирусная терапия, ВААРТ) — в 1997–98 годах
Профилактика резистентности!
Каждый этап жизненного цикла ВИЧ является потенциальной мишенью для действия
антиретровирусных препаратов.
Точки приложения антиретровирусных препаратов
1.Присоединение ВИЧ к лимфоциту CD4: Ингибиторы проникновения
2.Обратная транскрипция (создание копии ДНК на основе РНК вируса): Ингибиторы обратной транскриптазы
3.Интеграция (встраивание провирусной ДНК в ядро клетки– хозяина): Ингибиторы интегразы
4.Синтез новых нитей РНК вируса (транскрипция) - препараты
разрабатываются
5.Сборка новых вирионов ВИЧ: Ингибиторы протеазы
Классификация антиретровирусных препаратов
Ингибиторы проникновения:
Блокаторы корецепторов CCR5
•Маравирок (MVC)
Ингибиторы слияния
•Энфувиртид (T-20)
Ингибиторы обратной транскриптазы
• Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Зидовудин (ZDV) Ламивудин (3TC) Диданозин (ddI) Ставудин (d4T)
Абакавир (ABC) Эмтрицитабин (FTC)
Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НтИОТ)
Тенофовир (TDF)
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Невирапин (NVP) Эфавиренз (EFV) Этравирин (ETV)
Ингибиторы интегразы
•Ралтегравир (MK518)
•Элвитегравир
Ингибиторы протеазы
•Лопинавир (LPV)
•Ритонавир (RTV)
•Фосампренавир (FOS, FPV)
•Дарунавир (DRV)
•Атазанавир (ATZ, ATV)
•Саквинавир (SQV)
•Индинавир (IDV)
•Типранавир (TPV)
Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ и НтИОТ)
Препараты группы НИОТ были первыми разработанными антиретровирусными препаратами, обладающими активностью как против ВИЧ-1, так и против ВИЧ-2.
НИОТ представляют собой пролекарства, которые становятся активными в отношении ВИЧ только после внутриклеточного фосфорилирования.
Обратная транскриптаза — это фермент, который создает копию ДНК (провирусную ДНК) на основе РНК ВИЧ. НИОТ конкурируют с внутриклеточными нуклеозидтрифосфатами за встраивание в синтезирующуюся цепь вирусной ДНК. Встраивание аналога нуклеозида в растущую цепь ДНК прекращает дальнейшее добавление нуклеозидов к цепи, и репликация вируса прекращается.
Тенофовир — единственный нуклеотидный аналог НтИОТ, действует как конкурентный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, так же, как НИОТ. Также обладает противовирусной активностью в отношении вируса гепатита В (см.).
Побочные эффекты НИОТ и НтИОТ
НИОТ в целом хорошо переносятся.
В первые недели приема часто возникает слабость, головные боли и нарушения работы ЖКТ, которые могут проявляться по-
разному — от легких неприятных ощущений в животе до тошноты, рвоты и диареи и хорошо поддаются симптоматической терапии
способны вызывать широкий спектр отдаленных побочных эффектов: угнетение костного мозга, лактацидоз,
полинейропатия, панкреатит, стеатоз печени, метаболические расстройства, особенно липоатрофии
Отдаленные побочные эффекты НИОТ обусловлены митохондриальной токсичностью
Тенофовир: головная боль, назофарингит, боль в спине, тошнота,
может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани (более выражено у пациентов с ВИЧ)
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
(ННИОТ)
Не нуждаются в активации, поэтому после проникновения в клетку препараты начинают действовать немедленно.
Ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1,
связываясь с «гидрофобным карманом» фермента, расположенным вблизи активного центра, тем самым стабилизируя молекулу фермента в функционально неактивной конформации.
Невирапин и эфавиренз относятся к препаратам ННИОТ «первого поколения», они обладают «низким генетическим барьером» (т. е. на фоне активной репликации ВИЧ резистентность к этим препаратам развивается быстро) и между этими препаратами отмечается клинически значимая перекрестная резистентность
Напротив, препараты II поколения (этавирин и
рилпивирин) обладают высоким генетическим барьером к резистентности
Нежелательные реакции ННИОТ
Гиперчувствительность, поражения печени
Субстраты ферментов цитохрома P-450, могут индуцировать или
угнетать метаболизм других ЛС, метаболизирующихся с участием этих ферментов