2 сем / Лекции / Лекция. Антибиотики 2019

ПППД нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами.

Мишенями препаратов этого класса преимущественно служат неструктурные белки ВГС: 1) сериновая протеаза

(белок NS3/4A), функция которой заключается в расщеплении вновь синтезированного вирусного полипротеина и подготовке его к репликации; 2) РНК- зависимая-РНК-полимераза

(белок NS5B), обеспечивающая сборку новой вирусной частицы; 3) белок NS5A — один из основных белков репликационного комплекса, обеспечивающий репликацию вируса и сборку вирионов

Ингибиторы протеазы NS3/NS4A

Протеаза NS3/NS4A необходима для репликации вируса при посттрансляционной обработке. Ингибиторы протеазы NS3/NS4A, блокируя активность соответствующего фермента, препятствуют расщеплению белка на структурные компоненты, необходимые для образования новых копий вируса, и нарушают созревание вирусных частиц вируса гепатита С генотипов 1а и 1b.

ЛС этой группы подразделяют на 2 поколения, а в первом поколении дополнительно выделяют препараты первой и второй «волны»:

I поколение:

•препараты первой «волны» - боцепревир, телапревир

•препараты второй «волны» – симепревир, совапревир,

асунапревир, паритапревир, нарлапревир, ванипревир

 II поколения – гразопревир, воксилапревир, глекапревир

Ингибиторы протеазы NS3/NS4A I поколения первой волны

Первые 2 препарата ПППД, ингибиторы протеазы NS3/NS4A первой волны боцепревир и

телапревир были внедрены в медицинскую практику в 2011 г.

Их применение в составе тройной терапии (с рибавирином и пегинтерфероном)

позволило повысить эффективность лечения пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС до 70-80%

Тройная терапия была одобрена в качестве нового стандарта лечения больных генотипом 1 ВГС, однако она была сопряжена с рядом существенных недостатков:

•Увеличением количества побочных эффектов – кожных реакций, утомляемости, сыпи, зуда, анемии, нарушений вкуса, тошноты, аноректальныхе симптомов (телапревир) и др.

•Высокой стоимостью (1 случай УВО -189 000 долл)

•Кроме того, телапревир и боцепревир провоцировали развитие резистентности

•Оба препарата имеют короткий период полувыведения, вызывающий необходимость трехкратного приема в сутки и снижающий приверженность к лечению, а также мощное ингибирующее действие на цитохром P4503A4, обусловливающее

множественные лекарственные взаимодействия.

•В связи с разработкой новых ПППД с лучшим соотношением польза/риск боцепревир и телапревир были отозваны с рынка

Ингибиторы протеазы NS3/NS4A I поколения

второй волны

отличаются от препаратов первой «волны» улучшенными фармакокинетическими свойствами и лучшей переносимостью. В

ведение в медицинскую практику первого представителя этой группы симепривира позволило достичь УВО у 84% пациентов с хроническим гепатитом, вызванным генотипом вируса 1.

Другими преимуществами симепревира являются: однократный прием в сутки, отсутствие необходимости потребления жирной пищи для повышения всасывания, более низкая частота НР, включая анемию, зуд и сыпь.

Однако сходное влияние на генотипы вируса гепатита С и аналогичный профиль резистентности с боцепревиром и телапревиром не позволяют рассматривать симепривир в качестве истинного препарата второго поколения.

Ингибиторы протеазы NS3/NS4A II поколения

Гразопревир, воксилапревир, глекапревир

обладают более высокой активностью в отношении вируса гепатита С, активны в отношении большинства генотипов вируса и имеют более высокий генетический барьер (более устойчивы) к развитию резистентности.

Препараты второго поколения применяют в составе фиксированных комбинаций.

Игибиторы полимеразы NS5B

NS5B - РНК-зависимая РНК-полимераза, играет главную роль в функции

репликационного комплекса, осуществляющего репликацию РНК генома ВГС.

Ингибиторы полимеразы NS5B, связываясь с РНК-зависимой РНК-полимеразой,

нарушают жизненный цикл вируса.

Этот класс ПППД подразделяется на две группы:

•нуклеоз(т)идные ингибиторы полимеразы NS5B (софосбувир)

•ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B (дасабувир)

Мишенью нуклеоз(т)идных аналогов является высококонсервативный для всех генотипов ВГС каталитический сайт фермента. Препараты этой группы прекращают синтез РНК, обладают мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов ВГС, высоким барьером резистентности и низким потенциалом лекарственных взаимодействий

Мишенью ненуклеозидных аналогов является один из четырех аллостерических сайтов полимеразы NS5B. Они ингибируют начальную стадию синтеза РНК, действуют преимущуественно на 1b генотип, обладают меньшей по сравнению с нуклеоз(т)идными аналогами противовирусной активностью и самым низким барьером резистентности среди всех ПППД.

Ингибиторы белка NS5A

Даклатасвир, ледипасвир, омбитасвир, элбасвир, велтапасвир,

пибрентасвир

Являясь компонентом репликационного комплекса, белок NS5A принимает участие в репликации ВГС.

Ингибиторы NS5A блокируют репликацию, сборку вируса и его высвобождение из клетки.

Механизм действия этих препаратов обеспечивает быстрое снижение вирусной нагрузки сразу после начала их приема.

Ингибиторы NS5A активны в отношении большинства генотипов

вируса гепатита С, характеризуются относительно низким барьером резистентности и способствуют длительному персистированию вариантов вируса, связанного с устойчивостью (resistance-associated variants - RAVs), в посттерапевтическом периоде.

Чувствительность к этим препаратам также может изменяться вследствие естественно возникающего полиморфизма NS5A.

Сравнительная характеристики различных классов ПППД

*у препаратов 2 поколения барьер резистентности выше

**в целом все ППД хорошо переносятся, однако сопряжены с высоким риском лекарственных взаимодействий

Клиническое применение ПППД

Все ПППД применяются для лечения вирусного гепатита С в составе комбинированной терапии с пэгинтерферонами,рибавирином или

другими ПППД, в том числе в составе фиксированных комбинаций

Безинтерфероновые режимы терапии в целом превосходят стандартные режимы с точки зрения эффективности, переносимости и удобства применения, однако сопряжены с высокой стоимостью лечения.

Пример комбинации

Антиретровирусные

препараты