1 сем / 3 коллок / Тема 11. Противоаритмические ЛС / Антиаритмики
.pdf
Влияние ААС 1 класса на ТМПД
1 А класс ААС
IА класс (аймалин, дизопирамид, прокаинамид, хинидин).
Эффект: угнетение фазы быстрой деполяризации (фазы 0) (блокада Na+ каналов и замедление процессов реполяризации за счет угнетения выхода К+)
Замедление проведения в тканях с «быстрым ответом» (в системе Гиса— Пуркинье, миокарде предсердий и желудочков)
Увеличение продолжительности потенциала действия
Удлинение рефрактерных периодов.
На ЭКГ: удлинение интервалов P—Q, комплексов QRS и увеличение продолжительности интервала Q—Tс.
ЛС IА класса характеризуются умеренной кинетикой связывания с натриевыми каналами, занимающей промежуточное положение между подклассами IВ и IС. Хинидин и особенно дизопирамид обладают выраженной сопутствующей холинолитической активностью, что может приводить, несмотря на угнетение фазы спонтанной диастолической деполяризации, к возникновению относительной синусовой тахикардии. ААС IA класса в высоких дозах дают отрицательный инотропный эффект и могут обусловить развитие или утяжеление сердечной недостаточности
1 А класс: Хинидин
Дополнительные эффекты: 1) блокада α-адренорецепторов;
2) блокада холинергических рецепторов;
3) отрицательный инотропный эффект.
Фармакокинетика
Абсорбция - 80-90%. Время наступления максимальной концентрации препарата (Тmах) 3-4 ч.
Терапевтическая концентрация в крови 3-6 мкг/мл, токсические эффекты развиваются при концентрациях выше 8 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови - 70-90%, имеет большой объем распределения.
Проницаемость через гематоэнцефалический (ГЭБ) и плацентарный барьер низкая. Период полувыведения (Т1/2) препарата составляет 5-8 ч.
Выводится почками, 10-50% в неизменном виде.
Применение
•Восстановление синусового ритма у пациентов с мерцательной аритмией (уровень рекомендаций (УР) IIB/С).
•Поддержание синусового ритма при рецидивирующей мерцательной аритмии у пациентов без органических заболеваний сердца.
•У пациентов с АГ и ИБС.
Хинидин рассматривается как препарат второй линии, применяющийся при неэффективности других, более активных и безопасных препаратов. Для купирования пароксизма мерцательной аритмии используется нагрузочная доза 0,2-0,4 г, с последующим приемом 0,2 г каждый час до достижения суммарной дозы 1 г. Для длительного лечения используются пролонгированные формы
- 0,3-0,6 г через 8-12 ч.
• Противопоказания к применению
1.Гиперчувствительность.
2.АВ-блокада II-III степени.
3.Гликозидная интоксикация.
4.Нарушения внутрижелудочковой проводимости.
Особую осторожность следует соблюдать, применяя хинидин при следующих состояниях:
-бронхиальной астме;
-нарушении функции печени или почек;
-гипертиреозе;
-гипокалиемии;
-миастении;
-псориазе;
-тромбоцитопении.
1 А класс: прокаинамид
Прокаинамид обладает свойствами ААП IA класса. Другие фармакологические эффекты прокаинамида:
1)ганглиоблокирующая активность;
2)умеренная блокада холинорецепторов;
3)умеренный отрицательный инотропный эффект.
Фармакокинетика
При внутривенном введении прокаинамид начинает действовать почти немедленно. Абсорбция - 70-90%. Связь с белками плазмы низкая (10-20%). Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер. Тmах - 1-2 ч. Терапевтическая концентрация - 4-10 мг/л. Т1/2 - 2,5-4,5 ч, при нарушении функций почек - 11-20 ч. Прокаинамид подвергается печеночной трансформации с образованием N-ацетилпрокаинамида (до 25%) - активного метаболита со свойствами ААП III класса. Прокаинамид выводится почками (до 50-60% в неизменном виде).
Применение
1)лечения резистентной к электроимпульсной терапии желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков (УР ПВ/С);
2)купирования устойчивой желудочковой тахикардии без существенных гемодинамических нарушений (УР
IIB/С);
3)лечения непрерывно рецидивирующей желудочковой тахикардии в комбинации с β-адреноблокаторами (УР I/C) у пациентов с острым коронарным синдромом или инфарктом миокарда;
4)для купирования мономорфной устойчивой или рецидивирующей желудочковой тахикардии (УР IIA/С);
5)высокоэффективен (УР I/B) для купирования ширококомплексной тахиаритмии неизвестного генеза [либо желудочковой тахикардии, либо суправентрикулярной тахикардии с участием дополнительных путей проведения (ДПП)];
6)может применяться для купирования пароксизмов мерцательной аритмии (УР IIB/С).
Прокаинамид вводят внутривенно со скоростью не более 50 мг/мин до купирования пароксизма аритмии или достижения суммарной дозы 1000 мг.
Противопоказания
•Гиперчувствительность.
•АВ-блокада степени).
Особую осторожность надо соблюдать, применяя прокаинамид при следующих состояниях:
-при блокаде ножек пучка Гиса;
-передозировке сердечных гликозидов;
-бронхиальной астме;
-хронической сердечной недостаточности;
-нарушении функций печени или почек;
-системной красной волчанке в анамнезе;
-миастении.
Нежелательные лекарственные реакции
1.Желудочковые аритмии (ЖА), фибрилляции желудочков или асистолия при быстром внутривенном введении или передозировке.
2.Токсическое влияние на кроветворение (агранулоцитоз, нейтропения, тромбоцитопения, апластическая анемия).
3.Гипотония (особенно при быстром внутривенном введении).
4.Аллергические реакции.
5.Волчаночноподобный синдром.
6.Токсическое действие на ЦНС
(спутанность сознания, галлюцинации, депрессия).
1 В класс ААС
IB класс (лидокаин, мексилетин, фенитоин).
Не влияют на скорость деполяризации в миокарде предсердий.
Еще одним принципиальным отличием действия этих ЛС от ЛС IA класса является укорочение потенциала действия.
Временные интервалы ЭКГ практически не изменяются при использовании ЛС IB класса.
Эти ЛС характеризуются быстрой кинетикой связывания с натриевыми каналами, и поэтому для них не характерно развитие феномена частотной зависимости.
1 В класс: лидокаин
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы варьирует от умеренного до высокого (60-80%) и зависит от концентрации препарата. Терапевтическая концентрация в плазме - 1,5-5 мкг/мл. Проникает через ГЭБ, плацентарный барьер и в грудное молоко. Лидокаин в основном подвергается печеночной трансформации (до 90%), в основном с участием микросомальных ферментов. Т1/2 после болюсного введения - 1,5-2 ч, при длительной инфузии Т1/2 возрастает до 3 ч. На период полувыведения также влияет концентрация белков плазмы, особенно белков острой фазы. Лидокаин выводится почками (до 10% в неизменном виде) и с желчью. При ХСН возможна кумуляция метаболитов.
Применение
-желудочковые аритмии - мономорфной и полиморфной, ассоциированных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) или ОКС (УР IIB/С);
-устойчивая и рецидивирующая мономорфная желудочковая тахикардия и желудочковая тахикардия типа пируэт (уровень рекомендаций IIB/С);
-ширококомплексная тахикардия неуточненного генеза (УР IIB/C).
Лидокаин применяют внутривенно в виде болюса 1 мг/кг (50120 мг) со скоростью 25-50 мг/мин, при необходимости введение дозы повторяют через 5 мин.
При заболеваниях печени и ХСН дозу снижают на 30-40%.
Противопоказание к применению лидокаина: выраженная АВ- и внутрижелудочковая блокада.
С осторожностью лидокаин необходимо применять при следующих состояниях:
1)при хронической сердечной недостаточности;
2)нарушении функций печени;
3)нарушении функций почек;
4)гиповолемии или шоке;
5)синусовой брадикардии;
6)синдроме WPW;
7)повышенной чувствительности к лидокаину.
1 В класс: лидокаин
Нежелательные лекарственные реакции
• Гипотония.
• Брадикардия.
• Риск развития асистолии.
• Остановка дыхания при передозировке.
• Симптомы нейротоксичности.
• Аллергические реакции.
Методы контроля безопасности
•Мониторирование АД и ЭКГ.
•Определение сывороточной концентрации К+.
•Определение концентрации лидокаина в сыворотке.
Взаимодействия
•С β-адреноблокаторами - риск развития брадикардии.
•При применении с другими ААП - негативное влияние на проводимость и сократимость.
•При совместном применении с барбитуратами внутривенно возрастает риск остановки дыхания.
•Индукторы микросомальных ферментов печени могут уменьшать Т1/2 лидокаина.
1 С класс
IС класс (лаппаконитина гидробромид, пропафенон, этацизин, морацизин).
Эффект: резко выраженное (максимальное среди всех представителей I класса) угнетение фазы 0 в тканях с «быстрым ответом», замедление проведения в системе Гиса— Пуркинье, миокарде предсердий и желудочков
ЭКГ: удлинением интервалов P—Q и комплексов QRS на ЭКГ в отсутствие значимых изменений длительности Q—Tс.
ЛС IС класса характеризуются самой медленной кинетикой связывания с натриевыми каналами, и поэтому они наиболее ярко демонстрируют проявления феномена частотной зависимости.
Морацизин и лаппаконитина гидробромид отнесены к классу IC с некоторыми оговорками из-за отсутствия определенности в полном соответствии этому классу.
Морацизин по степени выраженности блокады натриевых каналов и угнетения проведения в тканях с «быстрым ответом», т.е. по основному электрофизиологическому эффекту, соответствует характеристике IC класса, а по кинетике связывания с натриевыми каналами ближе к IВ классу.
Пропафенон обладает сопутствующей β-блокирующей активностью. Лаппаконитина гидробромид, напротив, является агонистом βрецепторов.
1 С класс: пропафенон
Пропафенон обладает электрофизиологическими эффектами ААП IC класса.
Другие фармакологические эффекты:
1)умеренная блокада β-адренорецепторов, а также медленных кальциевых каналов;
2)отрицательный инотропный эффект.
Фармакокинетика
Пропафенон быстро и хорошо всасывается в ЖКТ (до 90%). Эффект первичного прохождения через печень определяет системную биодоступность - 5-50%. Системную биодоступность увеличивают прием пищи и повышение дозы препарата. Связывание с белками очень высокая (до 97%). Проницаемость через ГЭБ и плацентарный барьер низкая. Ттах = 1-3,5 ч. Концентрация в плазме крови - 500-1500 мкг/л. Метаболизируется преимущественно в печени.
Применение
•Купирование гемодинамически стабильной фокальной предсердной тахикардии (УР IIA/С).
•Профилактика рецидивов фокальной предсердной тахикардии (УР IIA/С).
•Купирование гемодинамически нестабильной атриовентрикулярной реципрокной тахикардии (УР IIA/С).
•Длительное лечение атриовентрикулярной реципрокной тахикардии (АВРТ), резистентной к β-адреноблокаторам и верапамилу, и при невозможности выполнения аблации (УР IIA/В).
•Лечение АВРТ у пациентов с ДПП (УР IIA/С).
•Лечение фокальной тахикардии АВ-соединения (УР ПА/С).
Применение пропафенона рекомендуется для купирования пароксизма мерцательной аритмии давностью до 7 дней (УР I/A) и в качестве препарата выбора для поддержания синусового ритма у пациентов с «идиопатической» мерцательной аритмией или у пациентов с АГ без выраженной гипертрофии левого желудочка.
Для купирования аритмий нагрузочная доза 600 мг внутрь или 1,5- 3,0 мг/кг внутривенно в течение 10-20 мин.
При длительном приеме стартовая доза 150 мг через 8 ч (450 мг/сут) с постепенным увеличением дозы до 300 мг через 8 ч (900 мг/сут).
1 С класс: пропафенон
Противопоказания
АВ-блокада высокой степени или «двухпучковые» внутрижелудочковые блокады у пациентов без ЭКС.
•Агранулоцитоз.
•Тромбоцитопения.
•Появление антинуклеарных антител.
Применение пропафенона требует осторожности: • Симптомы нейротоксичности (головокружение,
1)при бронхообструктивных заболеваниях;
2)синусовой брадикардии и СССУ;
3)хронической сердечной недостаточности;
4)нарушении функций печени;
5)гипоили гиперкалиемии;
6)гипотензии;
7)нарушении функций почек;
8)повышенной чувствительности к пропафенону.
Нежелательные лекарственные реакции
• Аритмогенные эффекты.
• Развитие АВ-блокады.
• Прогрессирование ХСН.
• Гипотония.
атаксия).
•Аллергические реакции.
•Артралгии.
•Бронхоспазм.
Взаимодействия
•С дигоксином - повышение концентрации дигоксина в плазме крови.
•С варфарином - повышение плазменной концентрации варфарина.
•С β-адреноблокаторами - усиление антиаритмического эффекта, а также повышение концентрации пропранолола и метопролола.