1 сем / 1 коллок / Темы 2,3. Фармакодинамика ЛС Фармакокинетика ЛС / Фармакодинамика
.pdfТирозиновые протеинкиназы Лиганд-зависимые ферменты
•Пример - инсулиновый рецептор, который представляет собой каталитический рецептор.
•Если инсулин присоединяется к внеклеточному центру связывания, то во внутриклеточной части «включается» тирозинки-назная активность.
•Фосфорилирование белков приводит к изменениям функции клетки.
•Рецепторы гормонов роста тоже относятся к каталитическому типу.
Инсулиновый рецептор
•Он представляет собой гетеродимер, состоящий из двух субъединиц
(альфа и бета ) в конфигурации альфа2-бета2, связанных между собой дисульфидными мостиками. Обе субъединицы содержат много гликозильных остатков. Удаление сиаловой кислоты и галактозы снижает как способность связывать инсулин, так и активность этого гормона. Каждая из гликопротеиновых субъединиц обладает особой структурой и определенной функцией.
•Рецептор инсулина постоянно синтезируется и распадается:
его период полужизни составляет 7-12 ч. Рецептор синтезируется в виде одноцепочечного пептида в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и быстро гликолизируется в аппарате Гольджи .
•Предшественник человеческого рецептора инсулина состоит из 1382 аминокислот, его мол. масса составляет 190 000, при расщеплении он образует зрелые альфа- и бета-субъединицы. У человека ген инсулинового рецептора локализован в хромосоме 19 .
Рецепторы, регулирующие синтез белка / внутриклеточные
•характерны для стероидных гормонов и гормонов щитовидной железы.
•Рецепторные белки расположены в цитозоле клетки (например, глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены, гестагены) или в ядре (например, экстрогены, гормоны щитовидной железы). После присоединения переносчика высвобождается скрытый домен рецепторного белка и становится возможным присоединение нуклеотидов к цепи ДНК и транскрипция определенных генов. Комплекс лиганд-рецептор является регулятором транскрипции, которая чаще всего активируется, реже блокируется.
•Гормонорецепторный комплекс в виде димеров взаимодействует с ДНК. Димеры могут состоять из двух идентичных гормонорецепторных комплексов (гомодимеры, например у гормонов надпочечников или половых гормонов). Комплекс гормона щитовидной железы с рецептором образует гетеродимер с комплексом цис-ретиноевой кислоты и рецептора.
Сигнальные механизмы
•На сегодняшний день выделяют четыре основных механизма, по которым экстраклеточный лиганд регулирует внутриклеточные процессы. Молекулярные основы сигнальных систем трансдукции значительно различаются.
Сигнальные механизмы (1)
•Ррецепторная система, связанная с G- белками.
•Она состоит из трансмембранного рецептора, к которому лиганд присоединяется на поверхности клетки, этот рецептор сопрягается с расположенным на внутренней поверхности мембраны гуаниннуклеотидсвязывающим белком (G-белком).
•Этот белок в свою очередь регулирует эффекторный фермент, генерирующий внутриклеточный вторичный мессенджер.
Сигнальные механизмы (2)
•Второй тип рецепторной системы — рецепторы, связанные с тирозинкиназой и гуанилилциклазой. Они состоят из трансмембранных рецепторов, в которых внутриклеточная часть обладает ферментативной активностью, аллостерически регулируемой лигандным связыванием на внешнем по отношению к мембране участке рецептора.
Сигнальные механизмы (3)
•Третий тип — более простая система рецептора, это регулируемый лигандом трансмембранный ионный канал. Его открытое состояние определяется прямым связыванием лиганда с экстраклеточным участком каналообразующих белков.
Сигнальные механизмы (4)
•Четвертый тип — характерен для жирорастворимых лигандов. В этом случае проникший через мембрану лиганд связывается с внутриклеточным рецептором, далее этот комплекс присоединяется к специфическому участку ДНК в ядре и регулирует транскрипцию.
Количественная характеристика реакции на однократное воздействие лекарственных средств
Определяется двумя параметрами:
1.Соотношением числа занятых лекарственных средств рецепторов к их общему количеству
2.Временем диссоциации комплекса лекарственных средств со специфическим рецептором.
Сила фармакологического ответа рассчитывается по кинетическому уравнению Михаэлиса-Ментен:
эффект пропорционален количеству рецепторов, взаимодействующих с лекарственных средств, и характеру протекающих конформационных изменений.
Правомерность этой теории чётко демонстрируется при проведении заместительной терапии: инсулинотерапии при сахарном диабете, назначении препаратов железа при железодефицитной анемии и т.д.
Для некоторых препаратов увеличение дозы не вызывает нарастания выраженности дальнейшего эффекта, так как все молекулы мишени уже вовлечены во взаимодействие. Этим можно объяснить, например, тот факт, что увеличение дозы некоторых органических нитратов после наступления их основного фармакологического эффекта не приводит к его нарастанию, но побочное действие может развиться.
Уравнение Михаэлиса — Ментен
•Простая двухстадийная реакция, описываемая уравнением Михаэлиса — Ментен, представляет собой взаимодействие субстрата (лекарства) и фермента (I стадия) и диссоциацию их с освобождением фермента и субстрата (II стадия) с образованием метаболитов (при биотрансформации) или без их образования (например, при транспорте лекарства).