Патофизиология тимуса

Термин «тимус» известен со времен античной медицины. Его довольно часто упоминал в своих трудах Клавдий Гален, связывая с возникновением некоторых заболеваний. Однако систематическое изучение этого органа началось в XVII веке. Естественно, что первые исследования, посвященные тимусу, имели характер макроскопического анатомического описания. Гистологическому исследованию тимуса положили начало работы J.Simon (1845), впервые представившего сравнительную анатомию этого органа, и A.H.Hassal (1846), описавшего в тимусе маленькие тельца, которые он называл «материнскими клетками» тимуса, и которые в дальнейшем получили название тельца Гассаля. A.Kölliker (1852, 1861, 1879) назвал тимус «эпителиальным органом» и «лимфоэпителиальной структурой». Вопрос о происхождении тимусных лимфоцитов оставался безответным еще на протяжении восьмидесяти лет или трактовался крайне обще: трансформация, псевдотрансформация, псевдоморфоз, иммиграция и т.д. Что касается роли тимуса для организма и заболеваний, связанных с его патологией, то более или менее убедительные данные по этому вопросу начали появляться лишь в середине XX столетия. Однако до сих пор можно цитировать Альберта Сент-Дьерди, который сказал, что «наше понимание роли тимуса обратно пропорционально количеству фактов, которые мы о нем знаем». Это утверждение знаменитого ученого сопровождалось забавной ошибкой, подтверждающей его слова: в одной из его книг, переведенных на русский язык в середине пятидесятых годов двадцатого столетия, была сноска от редакции: «тимус – эта железа внутренней секреции, расположенная в брюшной (!) полости».

Тимус (вилочковая, зобная, железа) расположен за грудиной. Он происходит из выпячивания в области 3-го и 4-го жаберных карманов. В этом органе костномозговые стволовые клетки трансформируются в зрелые Т - лимфоциты. Тимус состоит из двух больших долей, делящихся на мелкие дольки. Каждая долька включает корковый и мозговой слои. Первый из них – это интенсивно окрашиваемый при гистологическом исследовании внешний слой, упакованный лимфоцитами, разделенными удлиненными эпителиальными клетками. Корковый слой является основным местом пролиферации и селекции Т – лимфоцитов (тимоцитов), для которых характерна высокая митотическая активность; лимфоциты в тимусе расположены скоплениями (так называемые пакеты Кларка). Мозговой (медуллярный) слой – это внутренний, главным образом, эпителиальный слой, в который перед выходом в кровь и лимфу мигрируют лимфоциты из коркового слоя. Предполагают, что на границе коркового и мозгового слоев проходят заключительные стадии селекции Т-лимфоцитов. В мозговом слое еще находятся особые структуры – тельца Гассаля, в которых эпителиальные клетки концентрически уплотнены и кератинизированы и где, возможно, удаляются клетки, подвергнувшиеся апоптозу. Строма железы образована специфическими отростчатыми эпителиальными клетками. Часть Т-лимфоцитов постоянно находится в тимусе, где и разрушается; другая часть выходит в циркуляцию. Эти циркулирующие Т - лимфоциты являются носителями “иммунологической памяти”. Циркулируя в крово - и лимфотоке и контактируя с В-лимфоцитами, они, по-видимому, передают последним иммунологическую информацию.

СЛАЙД 26

Возрастная динамика тимуса

Тимус после рождения ребенка достаточно быстро увеличивается в размерах, достигая наибольшей массы к периоду полового созревания, а затем начинает уменьшаться, причем это уменьшение размеров и массы органа сопровождается замещением его паренхимы жировой тканью. К 17 годам лимфоидная паренхима составляет 50 – 55% от массы всего органа, а к 60-и годам ~ 10%. Поскольку тимус к началу полового созревания является наибольшим скоплением ДНК в организме, а на пике пубертатного периода содержание ДНК в нем стремительно снижается, полагают, что она тратится на синтез половых клеток.

СЛАЙД 27

Роль тимуса в физиологии и патологии

Вилочковая железа продуцирует ряд гормонов, относящихся к классу коротких пептидов и в основном влияющих на систему иммунитета (тимозин 1, 1, 4, В, В4, тимопоэтин I, II, тимический гуморальный фактор, тимостимулин, тимулин). Все они, кроме тимулина, являющегося нанопептидом, относятся к полипептидам. Тимусные гормоны способствуют созреванию Т-лимфоцитов, восстанавливают реакции клеточного иммунитета у мышей с удаленным тимусом, обладают противоопухолевым эффектом. Сопоставляя действие тимусных гормонов с ролью Т-лимфоцитов в иммунных процессах, можно сказать, что тимус является одним из главных органов иммунной системы. Однако, пока еще нет возможности точно определить его роль в иммунологических процессах, поскольку и гипоплазия, и гиперплазия вилочковой железы ведут к снижению иммунитета.

Как показали исследования Селье, при стрессовых состояниях наблюдается инволюция тимуса, вызываемая, по-видимому, избыточным количеством кортикоидных гормонов, а в крови отмечается лимфопения.

Роль тимуса начала проясняться после классических работ, проведенных Miller с соавторами в 1964 году. Этими исследователями было показано, что у мышей с тимэктомией, произведенной в перинатальном периоде, возникает так называемый post–tymectomy wasting syndrome, проявляющийся развитием кахексии, кровавыми поносами, редукцией лимфо-ретикулярных органов, исчезновением циркулирующих в крови антител и потерей способности отторгать трансплантат. В дальнейшем было четко установлено, что врожденная гипоплазия (аплазия) тимуса приводит к возникновению тяжелых иммунодефицитов.

В настоящее время также доказано участие тимуса в двух следующих патологических процессах.

Status thymico-lymphaticus

Это состояние связано с увеличением тимуса по сравнению с нормой в препубертатном периоде и ослаблением его инволюции по достижении половой зрелости. Указанные изменения тимуса сочетаются с определенными характерными чертами внешнего облика пациента: тонкие черты лица, бледная кожа, вьющиеся волосы (так называемое “лицо ангела”). Наблюдается гиперплазия лимфоидной ткани, лимфоцитоз, гипоплазия надпочечников, возможна гипоплазия полового аппарата. У таких лиц отмечается повышенная чувствительность к инфекционным факторам, что свидетельствует об определенном снижении иммунной защиты. Главной особенностью тимико-лимфатического статуса является чрезвычайная чувствительность больных к воздействию всевозможных влияний физического, химического и биологического характера. У них может наступать так называемая “внезапная зобная смерть” от причин, не вызывающих у здоровых лиц какой - либо тяжелой реакции, например, от эфирного наркоза, который таким больным абсолютно противопоказан. Причины это внезапной смерти не выяснены. На секции обычно отмечаются кровоизлияния в тимус.

Миастения

Миастения (myasthenia gravis pseudoparalytica) – заболевание, характеризующаяся нарастающей мышечной слабостью и патологической утомляемостью мускулатуры. Оно начинается с нарушений деятельности глотательных, жевательных, речевых и глазодвигательных мышц (особенно типично поражение мышцы, поднимающей верхнее веко, в связи с чем птоз является характерным симптомом заболевания), затем в процесс включается и другие мускулы. В тяжелых случаях поражается дыхательные мышцы (в том числе, и диафрагма), что может привести к развитию сначала хронической дыхательной недостаточности, а затем и асфиксии, и угрожать жизни. Болезнь имеет прогрессирующее течение, но для нее характерны достаточно длительные ремиссии.

Согласно современным данным (H.F.Otto, Pathologiе des Thymus. Springer Verlag. Berlin Heidelberg New York. 1998) патогенез этого заболевания связан с аутоиммунным поражением постсинаптических рецепторов ацетилхолина. Исследования, проведенные с применением радиоизотопной методики, показали, что в мышце при миастении количество ацетилхолиновых рецепторов уменьшается на 75 – 90%. Данные факты были подтверждены и электронномикроскопически. Сказанное свидетельствует о постсинаптической блокаде возбуждения. Уменьшение количества рецепторов связано с их повреждением специфическими аутоантителами. Данная концепция подтверждается наличием в крови у 80 – 90% больных миастенией аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам, а также эффективностью ее иммунносупрессивной терапии. В тимусе у таких пациентов обнаруживаются Т- и В-лимфоциты, повреждающие ацетилхолиновые рецепторы, а также – определенные морфологические изменения. Только у 10 – 20% пациентов тимус соответствует нормальному для данного возраста. В остальных случаях отмечается увеличение количества В-лимфоцитов и ретикулярных клеток в периваскулярных пространствах и периферических отделах железы, а также отсутствие лимфатических фолликулов. В значительном проценте случаев тимус гиперплазирован.

Что касается причины появления аутоантигенов в постсинаптических ацетилхолиновых рецепторах, то пока определенного мнения по этому вопросу нет.

Существует также представление, что возникновение миастении связано с повышением активности в организме холинэстеразы, вследствие чего резко снижается количество ацетилхолина. При блокаде холинэстеразы у больных восстанавливается двигательная функция мышц, а при прекращении этой блокады проявления заболевания вновь начинают нарастать. При миастении нарушаются также тканевое дыхание, креатин - креатининовый и электролитный обмен (накопление кальция).

Механизм участия тимуса в патогенезе миастении до сих пор остается неясным. Однако, поскольку при ней отмечается заинтересованность ряда эндокринных желез, а течение болезни в значительной степени определяется гормональным фоном (заболевание у женщин наблюдается почти в два раза чаще, чем у мужчин, причем симптомы заболевания значительно усиливаются во время менструаций и при беременности), можно полагать, что участие тимуса в этом процессе является не изолированным, а связано с состоянием эндокринной системы вообще.

СЛАЙД 30

Менструальный цикл (по W.M.Kettyle, R.A.Arky)

В начале фолликулярной фазы менструального цикла концентрация стероидных гормонов, вырабатываемых яичниками, находится на базальном уровне и, вследствие этого, торможения выработки гонадотропных гормонов (лютеинизирующего -ЛГ и фолликулостимулирующего - ФСГ) по принципу обратной связи не происходит и их концентрация в крови постепенно нарастает. В результате в яичниках начинают развиваться первичные фолликулы, а растущая концентрация эстрогенов (опять же по принципу обратной отрицательной связи) приводит к определенному снижению уровня ФСГ в крови. Концентрация ЛГ при этом не снижается, главным образом благодаря тому обстоятельству, что ингибин – полипептидый гормон, регулирующий продукцию гонадотропных гормонов гипофизом, на секрецию ЛГ практически не влияет.

Созревание граафого пузырька обеспечивает значительное увеличение концентрации эстрогенов в крови, которая несколько снижается за один – два дня до овуляции, что, в свою очередь, приводит к повышению уровня ФСГ. Резкий рост концентрации ЛГ приводит к разрыву фолликула и высвобождением яйцеклетки в брюшную полость. Так завершается овуляция и фолликулярная фаза менструального цикла. Косвенным признаком того, что эти процессы состоялись, является повышение температуры тела женщины.

Фаза желтого тела менструального цикла начинается с того, что в ближайшие два – три дня после овуляции концентрация эстрогенов в крови постепенно снижается, равно как снижается и концентрация ЛГ и ФСГ, оставаясь, впрочем, на достаточно высоком уровне. Иначе говоря, в этот период времени продукция эстрогенов и гонадотропных гормонов взаимно уравновешены. Через восемь – девять дней после овуляции сформировавшееся желтое тело обеспечивает максимальную продукцию прогестерона и эстрогенов. По принципу обратной отрицательной связи это тормозит выработку ЛГ и ФСГ, концентрация которых в плазме крови опускается до базального уровня. Если яйцеклетка не оплодотворена и не имплантируется в подготовленный эндометрий, то в отсутствии поддерживающего действия гонадотропинов желтое тело дегенерирует. В результате уровень прогестерона и эстрогенов резко снижается, что приводит к отторжению поверхностного слоя эндометрия. Развивается менструация, после окончания которой весь цикл повторяется снова. Длительность менструального цикла обычно составляет 27 – 29 дней, хотя определенные незначительные колебания длительности цикла в норме могут иметь место.

СЛАЙД 31

Причины нарушений менструального цикла

При отсутствии органической патологии (миомы матки, внутреннего эндометриоза, полипа эндометрия, эндометрита, прерывания беременности в ранние сроки, заболеваний крови) меноррагия чаще всего обусловлена нарушением функции желтого тела (его недостаточностью или персистенцией). Межменструальные мажущие выделения являются следствием снижения уровня эстрогенов в середине цикла после овуляции, а частые менструации (полименорея) – короткой фолликулиновой фазы. Олигоменорея с последующей метроррагией или менометроррагией обусловлена ановуляцией на фоне персистенции фолликула или его (их) атрезии.

СЛАЙД 32