2ой сем / 2ой сем занятие / 13th / Комментарии к слайдам

СЛАЙД 3

Железы внутренней секреции

Согласно известному определению: «эндокринная железа – это железа, не имеющая выводных протоков и выделяющая вырабатываемые ею вещества (инкреты) непосредственно в кровь или лимфу». Другое известное название эндокринных желез «железы внутренней секреции» было введено в медицинскую терминологию Клодом Бернаром в 1855 году. Схема расположения желез внутренней секреции, представленная на слайде, отражает топику так называемых «классических» желез внутренней секреции, изучение функций которых началось более чем полтора столетия назад. Однако, по современным представлениям, эндокринная система человека устроена много сложнее, а структур организма (клеток, клеточных популяций, тканей), обладающих эндокринной функцией, значительно больше, чем приведенных на слайде эндокринных желез.

Клетки и клеточные популяции, обладающие эндокринной функцией, располагаются диффузно или небольшими группами среди клеток различных органов (включая центральную нервную систему) и эндокринных желез, и, в силу этой особенности, получили название «диффузной эндокринной системы» (ДЭС).

Наиболее обширно ДЭС представлена в структурах желудочно-кишечного тракта, где отдельные клетки или их скопления синтезируют и секретируют более 30 так называемых «желудочно-кишечных гормонов». Среди этих биологически активных веществ нужно выделить такие вещества как гастрин, секретин, холецистокинин, соматостатин, нейротензин, панкреатический полипептид и многие другие вещества, часть из которых уже была описана в презентации, посвященной патофизиологии пищеварительной системы. Следует отметить, что секреторные клетки ДЭС желудочно-кишечного тракта часто называют «апудоцитами». Название происходит от английской аббревиатуры APUD – amine pecursare uptake and decarboxylation, что может быть переведено как «поглощение предшественников аминов и их декарбоксилирование». Название свидетельствует о способности этих клеток накапливать и декарбоксилировать биогенные амины и на их базе вырабатывать разнообразные регуляторные полипептиды.

Юкстагломерулярные клетки почек вырабатывают ренин и эритропоэтин, которые так же являются гормоноподобными веществами, предсердия секретируют натрийуретический пептид (гормон). Он же синтезируется в ЦНС, почках, надпочечниках, матке и других органах. Клетками ЦНС и периферической нервной системы синтезируются и выделяются такие биологически активные (гормоноподобные) вещества как эндорфины и энкефалины (опиоидные пептиды), обладающие противострессорным и противоболевым действием. Некоторые железы внутренней секреции помимо выделения основных гормонов, благодаря находящимся в их тканях специализированным секреторным клеткам, секретируют ряд других гормоноподобных веществ. Так в тимусе помимо тимических гормонов (тимозин, тимический гуморальный фактор, тимопоэтин, тимулин, тимостимулин и другие) вырабатывается множество цитокинов, лимфокинов, колониестимулирующих факторов.

Большинство иммунокомпетентных клеток организма обладают способностью секретировать такие биологически активные вещества как цитокины (интерлейкины, колониестимулирующие факторы, интерфероны, факторы некроза опухолей, хемокины), которые по механизму их действия можно, несомненно, отнести к гормоноподобным веществам.

Продуценты арахидоновой кислоты (эйкозаноиды), образующиеся в процессах воспаления и аллергии (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены), обладают мощным регуляторным воздействием на клетки и ткани организма и по этому признаку так же являются гормоноподобными веществами.

Свой вклад в регуляторные системы организма вносит и сосудистый эндотелий, клетки которого выделяют вещества, обладающие как вазоконстрикторным, так и вазодилататорным действием.

Особое место в системе эндокринной регуляции функций организма занимает гипоталамус, в ядрах которого находятся разнообразные нейросекреторные клетки. Помимо вазопрессина и окситоцина, а также различных рилизинг-факторов, в гипоталамусе образуются регуляторные полипептиды, обладающие нейропротекторными и иммуномодуляторными эффектами. Конечно, следует иметь в виду, что нейроны и глиальные клетки других отделов ЦНС так же способны секретировать значительное число нейропептидов, участвующих в регуляции значительного числа функций организма, включая регуляцию ряда поведенческих реакций, памяти, а также таких состояний как сон и бодрствование.

Таким образом, говоря о гуморальной регуляции функций организма, нельзя иметь в виду только гормоны, секретируемые «классическими» железами внутренней секреции, как, впрочем, нельзя гуморальную регуляцию функций организма относить только к деятельности эндокринной системы. Значительно правильнее при описании регуляторных функций и эффектов применять термин «иммунно-нейроэндокринная система», что чаще всего и делается в трудах современных эндокринологов.

СЛАЙДЫ 4 и 5

Общая схема гормональной регуляции

Проблемами функционирования эндокринной системы в норме и при патологии гормональной регуляции функций организма занимается наука эндокринология. Можно выделить ряд стандартных (типовых) причин возникновения тех или иных эндокринопатий. Этой проблеме, в сущности, и посвящена настоящая презентация. Однако прежде чем мы рассмотрим происхождение различных эндокринопатий, необходимо остановиться на общих принципах деятельности эндокринной системы.

Железы внутренней секреции, являясь составной частью нейроэндокринной регулирующей системы организма, выполняют функции регуляции и координации деятельности внутренних органов и систем, обеспечивая их адаптацию к постоянно меняющимся условиям внешней и внутренней среды организма, что и является основным условием сохранения гомеостаза. Следует добавить, что функционально нейроэндокринная система тесно связана с иммунной системой организма.

Свое регулирующее действие на ткани, органы и системы организма эндокринная система осуществляет за счет синтеза, секреции, транспорта и воздействия на клетки-мишени специфических биологически активных веществ, получивших название «гормонов» (от греческого «Hormone» - возбуждаю). Термин «гормон» был впервые употреблен Бейлисом и Старлингом в 1905 году при описании секретина – гормонального вещества, открытого ими в желудочно-кишечном тракте.

«Классические» гормоны синтезируются и депонируются в клетках соответствующих эндокринных желез, как правило, в виде прогормонов. Далее, в соответствии с метаболическими потребностями организма, они поступают в кровоток и переносятся кровью обычно в виде комплексов с белками плазмы. Достигая клеток-мишеней, имеющих мембранные или внутриклеточные рецепторы, комплементарные молекулам соответствующего гормона, последние отсоединяются от своего белкового носителя, связываются с рецептором и запускают каскад внутриклеточных биохимических процессов, в результате которого клетка изменяет свой метаболизм. Излишки гормонов разрушаются соответствующими ферментами (преимущественно в печени) и выводятся из организма через почки.

СЛАЙД 6

Принципы действия гормонов

Помимо «классического» действия гормона на клетки-мишени, когда транспорт гормона осуществляется кровотоком на относительно большие расстояния, существуют и другие принципы действия гормонов на регулируемые ими клеточные популяции. При паракринном действии гормона он после секреции эндокринными клетками осуществляет свое влияние на рядом расположенные клеточные популяции. Так, например, действуют некоторые гормоны желудочно-кишечного тракта. Возможна и ситуация, когда гормон после его секреции оказывает воздействие на саму секретирующую клетку. Это так называемый аутокринный механизм действия гормонов. Примером может служить действие простагландинов (биологически активных веществ, обладающих гормоноподобным действием) на клетку, в которой эти вещества и были образованы. Можно выделить и еще один тип действия гормонов на клетку-мишень. Это – нейроэндокринное действие медиаторов и нейротрансмиттеров, секретируемых нервными окончаниями и передающими или изменяющими нервные регуляторные влияния на иннервируемую ткань.

СЛАЙДЫ 8, 9 и 10

Классификация гормонов

По особенностям растворимости и взаимодействия с внутренней средой организма гормоны можно разделить на две группы: липофильные и гидрофильные гормоны.

Липофильные гормоны, к которым относятся все стероидные гормоны и тироидные гормоны (тироксин и трийодтиронин) обладают следующими особенностями:

• нерастворимостью в плазме крови;

• относительно небольшим молекулярным весом;

• способностью свободно проходить через мембрану клеток-мишеней и взаимодействовать с внутриклеточными (плазматическими) рецепторами;

• сразу после синтеза покидать соответствующие гормонопродуцирующие клетки, не депонироваться в них;

• транспортироваться от гормонопродуцирующей клетки к клетке-мишени в соединении с транспортным плазматическим белком.

Гидрофильные гормоны, к которым относятся гормоны белковой, полипептидной природы и гормоны, являющиеся производными аминокислот, обладают следующими особенностями:

• растворимостью в плазме крови;

• большим молекулярным весом;

• способностью депонироваться в гормонопродуцирующих клетках и покидать их по мере необходимости в их использовании;

• синтезироваться в виде прогормонов и конверсироваться в менее высокомолекулярное вещество в клеточном аппарате Гольджи;

• взаимодействовать с клетками-мишенями, соединяясь с плазматическими клеточными рецепторами.

По своему химическому составу гормоны делятся на несколько групп.

Большую группу гормонов составляют белковые и полипептидные гормоны.

В эту группу входят адренокортикотропный гормон, соматотропный гормон, меланостимулирующий меланостимулирующий гормон, пролактин, паратгормон, кальцитонин, инсулин, глюкагон, тиреотропный гормон, фолликулостимулирующий гормон, тироглобулин. Гипофизотропные гормоны (релизинг-факторы) и гормоны желудочно-кишечного тракта относятся к олигопептидам (малым пептидам).

Вторая группа гормонов – это липидные или стероидные гормоны. К ним относятся кортикостерон, кортизол, альдостерон, прогестерон, эстрадиол, эстриол, тестостерон.

Третья группа включает гормоны – производные аминокислот. Это адреналин, норадреналин, тироидные гормоны.

Следует указать, что многие относят к гормонам и такие сигнальные вещества как ростовые факторы и цитокины.

СЛАЙД 11

Основные принципы нарушений гормональной регуляции

Гормональная регуляция функций организма – это сложная, хорошо сбалансированная система, обладающая многократно сдублированными управляющими связями. Несмотря на это, в системе гормональной регуляции возможны сбои и «неисправности», которые возникают на самых разных участках пути, начинающегося в высших отделах центральной нервной системы и заканчивающегося в клетке-мишени. В результате могут возникать самые разнообразные эндокринопатии, диагностике и лечению которых и посвящена такая наука как эндокринология.

Опишем коротко те типовые нарушения, которые могут возникать в этих звеньях.

Нарушение деятельности высших отделов центральной нервной системы могут вызывать самые разнообразные изменения гормональной регуляции. Хорошо известно, например, что многие неврозы сопровождаются развитием эндокринопатий.

Избыток или недостаток выработки релизинг-факторов гипоталамусом может значительно изменять выработку тропных гормонов аденогипофизом, а недостаточная или избыточная продукция нейрогормонов обязательно скажется как на деятельности нейрогипофиза, так и на регуляции соответствующих функций организма.

На уровне эндокринной железы мы можем встретиться с такими явлениями как нарушение восприятия сигнала, инициирующего биосинтез гормона (то есть, нарушение рецепции сигнала), нарушение пострецепторной передачи сигнала, нарушение синтеза и секреции соответствующего гормона. Следует иметь в виду, что большинство эндокринных желез находятся под двойным регуляционным контролем: со стороны аденогипофиза, вырабатывающего тропные гормоны, выработка которых, в свою очередь, контролируется гипоталамусом, вырабатывающим соответствующие релизинг-факторы.

Многие гормоны, циркулирующие в крови, находятся в связанном состоянии с белками плазмы. Связанные с белками гормоны представляют собой своеобразное «депо» гормонов, откуда по мере потребности гормоны высвобождаются и оказывают свое действие на клетки-мишени.

Концентрация свободных липофильных гормонов в крови (а только свободные гормоны могут проникать через мембрану клеток-мишеней) определяется прочностью их связей с транспортными белками, а также зависит от достаточности содержания белков в плазме крови. Нехватка белков плазмы, например, при заболеваниях печени или при повышенном выведении белков плазмы из организма при хронических нефрозах, приводит к избытку свободных гормонов, что, в свою очередь, может вызвать их повышенный распад под влиянием ферментных систем крови и вывод продуктов метаболизма гормонов из организма. С другой стороны, есть белки плазмы, обладающие повышенным сродством к некоторым гормонам, в результате чего могут образовываться очень прочные соединения молекул гормонов с транспортным белком. При такой ситуации в крови снижается количество свободных гормонов и может развиться своеобразная «транспортная» гипофункция эндокринных желез. К белкам плазмы, обладающим такими свойствами, относятся, например, тироксинсвязывающий глобулин и тироксинсвязывающий преальбумин, а также кортикостероидсвязывающий глобулин.

Определенные нарушения могут происходить и на уровне клеток-мишеней. Так, нарушения рецепции гормонов могут происходить либо в результате недостатка синтеза рецепторов клеткой мишеней, либо снижения или отсутствия сродства рецепторов к соответствующему гормону благодаря их аномальному синтезу. Последнее обстоятельство чаще всего бывает обусловлено наследственными заболеваниями (например, синдром резистентности к адренокортикотропному гормону благодаря мутации гена рецептора АКТГ).

Воздействие гормона на клетку-мишень может быть нарушено и в результате патологии пострецепторных механизмов, например, на уровне G-белков вследствие мутации, а также при повреждении и других вторичных клеточных мессенджеров.

Изменение деятельности гормонопродуцирующих клеток может происходить в результате своеобразной «мимикрии» некоторых высокомолекулярных веществ под молекулы соответствующих гормонов. В этом случае клетка, получив подобный сигнал, начинает интенсивно вырабатывать соответствующий гормон, в котором в данный момент организму не нужен. Так происходит, например, когда в организме беременной женщины в силу тех или иных обстоятельств начинают образовываться антитела класса IgG, высокоаффинные к рецепторам гормонопродуцирующих клеток щитовидной железы плода и имитирующие действие на них тиреотропного гормона. В результате у плода появляются признаки тиреотоксикоза. Такой же мимикрией обладают антитела, которые при некоторых обстоятельствах могут вырабатываться к гормону инсулину. Соединяясь с инсулиновыми рецепторами клеток различных тканей организма, антитела блокируют их и не дают нормальным молекулам инсулина соединиться с инсулиновыми рецепторами. В конечном итоге у такого человека может развиться диабет. Более подробно различные нарушения гормональной регуляции будут рассмотрены в последующих материалах этой презентации.

СЛАЙД 12

Механизм биосинтеза и секреции белковых и полипептидных гормонов

Биосинтез белковых и полипептидных гормонов осуществляется под контролем генетического аппарата гормонопродуцирующей клетки. Запуск процесса биосинтеза начинается после воздействия на рецепторный аппарат гормонопродуцирующей клетки соответствующей сигнальной молекулы, которая в большинстве случаев является молекулой тропного гормона. С рецептора сигнал передается на внутриклеточный эффекторный белок, чаще всего обладающий ферментативной активностью. Благодаря своей ферментативной активности внутриклеточный сигнальный белок приобретает возможность проникнуть в ядро клетки и там фосфорилировать и активировать белки, участвующие в транскрипции генов. После переноса информации о строении синтезируемого белка с ДНК на молекулу мРНК последняя связывается рибосомами, располагающимися в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме (ШЭР), а тРНК в это время транспортирует на рибосомы молекулы соответствующих аминокислот, из которых и собирается синтезируемый белок. В результате образуется высокомолекулярное соединение, обозначаемое как препрогормон. Пептидный участок препрогормона, обозначаемый как «пре» (или сигнальный пептид) служит для прикрепления молекулы препрогормона к эндоплазматическому ретикулуму. После отщепления от молекулы препрогормона сигнального пептида происходит образование прогормона, который, путем ограниченного протеолиза, превращается в молекулу белкового гормона и в аппарате Гольджи «упаковывается» в секреторные везикулы, защищающие молекулы гормона от воздействия белков (ферментов) цитоплазмы. В этих везикулах гормоны могут длительное время депонироваться в гормонопродуцирующих клетках и по мере необходимости путем экзоцитоза покидать клетку и поступать в кровоток. Транспорт везикул к мембране клетки и последующий экзоцитоз осуществляется с участием ионов Са⁺⁺ и требует затрат энергии. Повышение концентрации внутриклеточного Са⁺⁺ осуществляется за счет его поступления в клетку из митохондрий, эндоплазматического ретикулума, а также из внеклеточной среды. Кроме того, в транспорте везикул и экзоцитозе принимают участие и такие внутриклеточные образования как микротрубочки и микрофиламенты.

СЛАЙДЫ 13 и 14

Синтез и секреция стероидных гормонов

Общим предшественником всех стероидных гормонов является холестерин.

Первый этап синтеза стероидных гормонов – превращение холестерина в прегненалон является общим для всех клеток, участвующих в стероидогенезе. Более того, именно эта реакция и регулирует скорость общего стероидогенеза в организме. Далее, путем сложных ферментативных реакций из прегненалона образуются конечные продукты синтеза стероидов: минералкортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены и эстрогены.

Избыток холестерина накапливается в виде эфиров жирных кислот, которые образуют так называемые «липидные капли» в протоплазме клеток. Скорость и объемы синтеза стероидных гормонов в конечном итоге зависят только от количества холестерина поступающего в клетки или образующегося в них.

Существуют два пути поступления (образования) холестерина в гормонопродуцирующие клетки эндокринных желез. Во-первых, холестерин может синтезироваться в этих клетках из АцКоА. Во-вторых, поступать в клетки в составе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). В этом случае ЛПНП соединяются с соответствующими рецепторами гормонопродуцирующей клетки, которые транспортируют их в цитоплазму. Там под влиянием ферментов лизосом от комплекса рецептор – ЛПНП отщепляется рецепторы, которые могут снова встраиваться в мембрану клеток. Кроме того, под влиянием лизосомных ферментов из ЛПНП выделяется холестерин, на основе которого в митохондриях синтезируются стероидные гормоны.

Так как стероидные гормоны относятся к группе липофильных гормонов, они свободно проходят через мембрану гормонопродуцирующих клеток и поступают в кровоток, где соединяются с транспортными белками плазмы. По мере потребности стероидные гормоны отделяются от транспортных белков и поступают в клетки-мишени. Определенная часть гормонов, оставаясь в соединении с транспортными белками, депонируется в плазме крови. Инактивация стероидных гормонов происходит в печени, а выведение продуктов их распада осуществляется через почки и, частично, с желчью.

СЛАЙД 15

Механизм действия липофильных гормонов на клетку-мишень

Как известно, липофильные гормоны транспортируются от гормонопродуцирующих клеток к клеткам-мишеням в соединении с белками плазмы крови. Перед началом воздействия липофильного гормона на клетку-мишень от него отщепляется транспортный белок, а молекула гормона, вследствие своей липофильности, свободно проходит через клеточную мембрану и в протоплазме клетки соединяется с соответствующим внутриклеточным рецептором. По своему строению внутриклеточные рецепторы являются белками, находятся в клетке в количестве 10³ – 10⁴ молекул на клетку и обладают высокой избирательностью по отношению к конкретным гормонам. При этом, данные рецепторы могут располагаться как в протоплазме клетки, так и непосредственно в ее ядре.

Рецепторные белки состоят из четырех доменов (гормоносвязывающий домен, сайт-специфичный домен, регуляторный и ДНК-связывающий домены). После соединения гормона с рецепторным белком, этот комплекс проникает внутрь ядра клетки и своим ДНК-связывающим доменом соединяется с так называемым гормон-рецессивным участком ДНК клетки. При этом каждый комплекс гормон-рецептор обеспечивает транскрипцию лишь одного участка ДНК, ответственного за деятельность конкретного гена, кодирующего синтез определенного белка. Сам синтез белка идет по классической схеме белкового биосинтеза. Появление нового белка соответствующим образом меняет метаболизм клетки-мишени.

СЛАЙД 16

Механизм действия гидрофильного гормона на клетку-мишень, обладающую рецептором с каталитической активностью

Гидрофильные гормоны не способны проникать через мембрану клетки и поэтому передача сигнала осуществляется при посредстве мембранных белков-рецепторов.

Существует три типа этих рецепторов.

Первый тип – это белки, имеющие одну трансмембранную полипептидную цепь.

С рецепторами этого типа соединяются такие гормоны как соматотропный гормон, пролактин, инсулин и ряд гормоноподобных веществ – ростовых факторов. При соединении гормона с рецептором этого типа происходит фосфорилирование цитоплазматической части этого рецептора, в результате чего осуществляется активация белков-посредников (мессенджеров), обладающих ферментативной активностью. Это свойство позволяет белку-мессенджеру проникнуть в ядро клетки и там активировать ядерные белки, участвующие в транскрипции соответствующих генов и мРНК. В конечном итоге, клетка начинает синтезировать специфические белки, которые и меняют ее метаболизм. В случае воздействия на рецепторный аппарат клетки ростовых факторов передача сигнала через вторичные мессенджеры на клеточное ядро приводит к запуску митоза и деления клеток.

СЛАЙД 17

Механизм действия гидрофильного гормона на клетку-мишень,

обладающую рецептором – ионным каналом

Второй тип рецепторов, воспринимающих воздействие гидрофильных гормонов на клетки-мишени – это так называемые «рецепторы – ионные каналы». Рецепторы этого типа являются белками, имеющими четыре трансмембранных фрагмента. Соединение молекулы гормона с таким рецептором приводит к открытию трансмембранных ионных каналов, благодаря чему ионы электролитов по градиенту концентрации могут поступать в протоплазму клетки. С одной стороны это может приводить к деполяризации клеточной мембраны (так, например, происходит с постсинаптической мембраной клеток скелетной мышцы при передаче сигнала с нервного моторного волокна на мышцу), а с другой – ионы электролитов (например, Са⁺⁺) могут активировать серин-тирозиновые киназы или фосфолипазы, и за счет их ферментативного действия на внутриклеточные белки и липиды вызывать изменение клеточного метаболизма.

СЛАЙД 18

Механизм действия гидрофильного гормона на клетку-мишень,

обладающую рецептором, сопряженным с G-белком

Третий тип рецепторов, воспринимающих воздействие гидрофильных гормонов на клетки-мишени, определяется как «рецепторы, сопряженные с G-белками» (сокращенно – GPCR – “G-protein coupled receptors”).

С помощью G-рецепторов на исполнительный клеточный аппарат передаются сигналы, возбуждаемые нейропередатчиками и нейротрансмиттерами (адреналин, норадреналин, ацетилхолин, серотонин, гистамин и др.), гормонами и опиоидами (адренокортикотропин, соматостатин, вазопрессин, ангиотензин, гонадотропин, некоторые факторы роста и нейропептиды и др.). Кроме того, G-рецепторы обеспечивают передачу химических сигналов, воспринимаемых вкусовыми и обонятельными рецепторами.

G-рецепторы, равно как и большинство мембранных рецепторов, состоят из трех частей: внеклеточная часть, часть рецептора, погруженная в мембрану клетки и внутриклеточная часть, контактирующая с G-белком. При этом внутримембранная часть рецептора – это полипептидная цепочка, пересекающая мембрану семь раз.

Функцией G-белков является открытие ионных каналов (т.е. изменение концентрации ионов электролитов в протоплазме клеток-мишеней) и активация белков-посредников (внутриклеточных мессенджеров). В результате с одной стороны происходит активация соответствующих ферментных систем клетки (протеинкиназ, протеинфосфатаз, фосфолипаз), а с другой, фосфорилированные белки, обладающие мощной ферментативной активностью, приобретают возможность проникнуть в ядро клетки и там фосфорилировать и активировать белки, участвующие в транскрипции генов и мРНК. В конечном итоге, метаболизм клетки меняется как за счет ферментативных превращений внутриклеточных белков, так и благодаря биосинтезу новых белков.

СЛАЙД 19

Основные пути нарушения функции желез внутренней секреции

В дополнение к материалу, представленному на кадре 11, следует указать следующие пути нарушения функции желез внутренней секреции:

1. Непосредственное повреждение ткани эндокринной железы патогенным агентом.

Наиболее частым фактором, непосредственно повреждающим железы внутренней секреции, являются сосудистые расстройства. Так, например, изменение интенсивности секреции гормонов передней долей гипофиза нередко возникают при длительном спазме сосудов, питающих эту железу. Сахарный диабет часто развивается в результате атеросклеротических изменений в артериях pancreas. Тромбоз артерий надпочечников или кровоизлияния в их ткань приводят к проявлениям той или иной степени выраженности их недостаточности и т.д.