8. Типы рецепторов плазматических мембран: рецепторы-ионные каналы, рецепторы, сопряженные с g-белками, рецепторы-протеинкиназы. Их участие в развитии ответа клетки на лекарственные вещества.

Рецепторы – протеинкиназы (обладающие ферментативной активностью)

При взаимодействии лиганда с рецептором активируется внутриклеточная часть (домен) рецептора, имеющий каталитическую активность.

1. Рецепторы с тирозинкиназной активностью - при связывании с ними сигнальной молекулы димеризуются, что включает их активность и они фосфорилируют специфичные белки-эффекторы по остаткам тирозина. Активированные рецепторы часто фосфорилируют сами себя, что называется аутофосфорилированием. Например, таким образом действует

Пример: инсулин и цитокины, относящиеся к факторам роста.

2. Рецепторы с серин-треонин киназной активностью - способны осуществлять как аутофосфорилирование, так и фосфорилирование внутриклеточных белков.

Пример: цитокины (TGFβ, морфогенетические белки кости).

3. Рецепторы, связанные с тирозинкиназами - сами по себе не являются ферментами, но тесно связаны с тирозинкиназами, находящимися в цитозоле (ассоциированы с тирозинкиназной активностью)

Пример: соматотропный гормон, пролактин.

4. Рецепторы с гуанилатциклазной активностью - образуют вторичный мессенджер цГМФ из ГТФ.

Пример: натрий-уретические пептиды.

5. Рецепторы с тирозинфосфатазной активностью. Примером может служить общий лейкоцитарный антиген CD-45. Он представлен на всех клетках крови, кроме зрелых эритроцитов, и обеспечивает прохождение сигнала от антигена внутрь клетки.

Рецепторы - ионные каналы

Состоят из нескольких субъединиц, которые пронизывают мембрану и формируют (окружают) ионный канал. При связывании вещества с внеклеточным доменом рецептора ионные каналы открываются, в результате чего изменяется проницаемость клеточных мембран для различных ионов.

Пример: Н-холинорецепторы, ГАМКА-рецепторы, глициновые рецепторы, глутаматные рецепторы.

Н-холинорецептор состоит из 5 субъединиц, пронизывающих мембрану - при связывании двух молекул ацетилхолина с двумя а-субъединицами рецептора открывается натриевый канал и ионы Na+ поступают в клетку, вызывая деполяризацию клеточной мембраны (в скелетных мышцах это приводит к мышечному сокращению).

ГАМКА-рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. При взаимодействии рецептора с гамма-аминомасляной кислотой хлорные каналы открываются и ионы Сl^- поступают в клетку, вызывая гиперполяризацию клеточной мембраны (это приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС). Таким же образом функционируют глициновые рецепторы.

Рецепторы, связанные с G-белками

Путь сигнальной трансдукции с участием G-белков:

1. Лиганд связывается с рецептором на мембране клетки.

2. Связанный с лигандом рецептор, взаимодействуя с G-белком, активирует его, и активированный G-белок связывает ГТФ.

3. Активированный G-белок взаимодействует с одним или несколькими следующими соединениями: аденилатциклазой, фосфодиэстеразой, фосфолипазами С, А2, D, активируея или ингибируя их.

4. Внутриклеточный уровень одного или нескольких вторичных мессенджеров, таких, как цАМФ, цГМФ, Са2+, IP3 или DAG, возрастает или снижается.

5. Увеличение или уменьшение концентрации вторичного мессенджера влияет на активность одной или нескольких зависимых от него протеинкиназ, таких, как цАМФ-зависимая протеинкиназа (протеинкиназа А), цГМФ-зависимая протеинкиназа (ПКG), кальмодулинзависимая протеинкиназа (КМПК), протеинкиназа С. Изменение концентрации вторичного мессенджера может активировать тот или иной ионный канал.

6. Уровень фосфорилирования фермента или ионного канала изменяется, что влияет на активность ионного канала, обуславливая конечный ответ клетки.

Аденилатциклаза

Мембраносвязанный фермент, гидролизующий АТФ, в результате чего образуется цАМФ, который активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу, фосфорилирующую клеточные белки. При этом изменяется активность белков и регулируемых ими процессов.

По влиянию на активность аденилатциклазы G-белки подразделяются на Gs-белки, стимулирующие аденилатциклазу (β1-адренорецепторы) и Gi-белки, ингибирующие аденилатциклазу (М2-холинорецепторы).

Фосфолипаза С

С фосфолипазой С взаимодействуют Gq-белки, активируют этот фермент (α1-адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов). Фосфолипаза С начинает расщепление ФИФ2 с образованием двух вторичных посредников: инозитол-3-фосфата и диацилглицерола. Инозитол-3-фосфат вызывает выход Са2+ из внутриклеточных депо, в основном из эндоплазматического ретикулума, ионизированный кальций связывается со специализированным белком кальмодулином, что обеспечивает активацию протеинкиназ и фосфорилирование внутриклеточных структурных белков и ферментов. В свою очередь диацилглицерол способствует резкому повышению сродства протеинкиназы С к ионизированному кальцию, последний без участия кальмодулина ее активирует, что также завершается процессами фосфорилирования белков. Диацилглицерол одновременно реализует и другой путь опосредования гормонального эффекта за счет активирования фосфолипазы А-2. Под влиянием последней из мембранных фосфолипидов образуется арахидоновая кислота, являющаяся источником мощных по метаболическим и физиологическим эффектам веществ — простагландинов и лейкотриенов.

Гуанилатциклаза

Этот фермент катализирует реакцию образования цГМФ из ГТФ (подобно аденилатциклазе). Молекулы цГМФ могут активировать транспортные системы мембран клеток или активируют цГМФ-зависимую протеинкиназу G, которая участвует в фосфорилировании других белков в клетке.