26.Механизм формирования лекарственной устойчивости. Основные генетические мутации. Первичная и приобретенная лекарственная устойчивость.

Механизмы:

- мутация в гене, ответственном за синтез белка-мишени действия препарата и как следствие, изменение метаболизма

- разложение или инактивация препарата ферментами

- барьерный механизм (измен.проницаемости кл.стенки и мембран)

Генетические основы приобретенной резистентности. По своей природе лекарственная резистентность микобактерий туберкулеза обусловлена хромосомными мутациями, она развивается в результате одной или нескольких хромосомных мутаций в независимых генах МБТ.

Устойчивость к антибиотикам определяется и поддерживается генами резистентности (r-генами) и условиями, способствующими их распространению в микробных популяциях.

Мутация в геноме МБТдефект протеина-изменение метаболизма.

Рифампицин- ген проВ

Изониазид-ген katG , ген inhA , ген ahpC, ген oxyR

Наряду с этим выделяется первичная лекарственная устойчивость МБТ как устойчивость, определяемая у пациентов, не принимавших противотуберкулезные препараты. В данном случае подразумевается, что больной заразился именно этим штаммом МБТ. Некоторые виды природно устойчивы к определенным семействам антибиотиков или в результате отсутствия соответствующей мишени или в результате бактериальной непроницаемости для данного препарата

Первичная множественная лекарственная устойчивость МБТ характеризуется состоянием микобактериальной популяции, циркулирующей на данной территории, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации и выработки стандартных режимов химиотерапии. В России в настоящее время частота первичной множественной лекарственной устойчивости в отдельных регионах составляет 5—15%.

Вторичная (приобретенная) лекарственная устойчивость определяется как устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии. Приобретение резистентности — это биологическая закономерность, связанная с адаптацией микроорганизмов к условиям внешней среды. Следует рассматривать у тех больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ с развитием устойчивости через 3—6 мес. Является объективным клиническим критерием неэффективно проводимой химиотерапии; в России она составляет 20—40%.

Причины формирования ЛУ

Организационные:

- несоблюдение инструкции по химиотерапии туберкулеза

- использование нестандартизованных схем химиотерапии или неправильной дозировки ПТЛС

- отсутствие преемственности в проведении химиотерапии туберкулеза между различными ведомствами или противотуберкулезными организациями

- свободный бесконтрольный и безрецептурный доступ к ПТЛС, нерегулярные поставки, плохое качество лекарств или неправильное их хранение

- запоздалое выявление лекарственно- устойчивого ТБ, что приводит к продлению сроков передачи инфекции, заражению и заболеванию окружающих первичным ЛУ- ТБ

- отсутствие или низкое качество работы бактериологической лаборатории, проводящей тестирование на наличие ЛУ МБТ, и проведение лечения не в соответствии с ТЛЧ

- недостаточная санитарно-просветительная работа с пациентами

Медицинские:

- неквалифицированный подбор схемы химиотерапии

-нарушение всасывания лекарственных средств в кишечнике

Социальные(личностные):

- наличие большого удельного веса среди пациентов, больных ТБ, социально-дезадаптированных лиц, с трудностями в завершении курса лечения

- пациенты, больные хроническим алкоголизмом и наркоманиями, которые не соблюдают предписанный режим лечения, и когда лечение под непосредственным контролем не обеспечено