Эндогенные лиганды (damp)
Результаты исследований последних лет показали, что в качестве PAMPs могут выступать не только молекулярные структуры микроорганизмов, но и иные вещества, в том числе молеку- лярные структуры растений, экстракты домашней пыли, никель. Кроме того, было доказано, что к PAMPs можно отнести и различные эндогенные соединения макроорганизма, высвобождающиеся при повреждении клеток (так называемые молекулярные паттерны, связанные с повреждением, — damage associated molecular patterns, DAMPs) . Ими могут являться белки теплового шока, фибронектин, дефензины, фибриноген и другие вещества.
Индукция лейкоцитов и некротическая смерть клеток организма в процессе развития инфекционного процесса сопровождаются высвобождением определенных эндогенных веществ, известных как алармины, или DAMP.
Кгруппе DAMP относят: семействопротеинов S100, белокгруппывысокоймобильностибокс 1 (high mobility group box-1 — HMGB1, амфотерин), белкитепловогошока (heat shock proteins — HSP), пуриновыеметаболиты; иммуностимулирующиемолекулы — аденозинфосфат, мочевуюкислоту, инертныематриксныепротеины — гиалуроновуюкислоту, олигосахаридыидругие
DAMP, представляя собой эндогенный эквивалент РАМР, высвобождаются активированными иммуноцитами, а также любыми клетками после их неапоптотической смерти. DAMP несут второй сигнал, который совместно с РАМР-опосредованной реакцией как инициализирует процесс воспаления, так и активирует механизмы репарации тканей.
Определенные молекулы группы DAMP, возбуждая рецепторы, в том числе и PRR, потенцируют развитие воспалительного ответа, аналогично реакции, вызванной РАМР.
Толл-подобные рецепторы
Рецепторы врождённого иммунитета - специальные белки, призванные выставлять первый заслон — «вылавливать» и распознавать все чужие и заведомо опасные молекулы, попавшие в организм.
Первыми открытыми рецепторами врождённого иммунитета были так называемые Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors), позднее были идентифицированы другие семейства рецепторов — NOD-like и RIG-like, которые выполняют свою роль и распознают «предназначенные им» патогенные структуры.
Рецепторы врождённого иммунитета расположены на поверхности или внутри фагоцитов, профессиональных «пожирателей» всего чужеродного, основных клеток врождённой иммунной системы. Если справиться с инфекцией всё-таки не удалось, наступает очередь более тонко и долго настраиваемой второй линии защиты - адаптивного иммунитета: образуются цитотоксические лимфоциты, антитела и клетки памяти.
Толл-подобные рецепторы (англ. Toll-like receptor, TLR; от нем. toll — замечательный) — класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ. Название получили благодаря сходству с белком, который кодируется открытым в 1985 году геном Toll у дрозофилы.
Известно 13 толл-подобных рецепторов млекопитающих, обозначаемых аббревиатурами от TLR1 до TLR13, которые связывают различные лиганды и продуцируются в организме различными типами клеток. У человека существует 10 толл-подобных рецепторов (от TLR1 до TLR10), у мыши — 12 (от TLR1 до TLR9, а также TLR11-13). Ген TLR11 у человека содержит несколько стоп-кодонов, и белок не синтезируется. Предполагается, что этот ген у человека репрессирован из-за гомологии естественного лиганда с профилином человека и его потенциальной реакции на этот белок.
Ген Toll кодирует белок, состоящий из трех доменов, один из которых является трансмембранным.
Внеклеточный домен содержит около 30 повторов с фиксированным расстоянием между консервативными лейцинами, их называют лейцин-богатыми участками или повторами (leucine-rich regions, LRR), и они встречаются во многих белках, связанных с иммунным ответом у разных организмов.
Олигомерный рецептор способен связывать несколько внутриклеточных адаптерных белков, которые обеспечивают последующую передачу сигнала. Эти белки имеют участок специфического связывания с активированными толл-подобными рецепторами, TIR (от англ. Toll-interleukin-1 receptor) домен, который состоит из 3 консервативных участков, участвующих в белок-белковом взаимодействии.
В неактивном состоянии толл-подобные рецепторы находятся в мембране в мономерном состоянии. При активации они димеризуются, что приводит к последующей передаче сигнала внутрь клетки. Большинство рецепторов образуют гомодимеры, в то время как, например TLR2 образует гетеродимеры с TLR1 или TLR6 в зависимости от лиганда.