Normalnaya_fiziologia_V_P_Degtyarev
.pdfГуморальный механизм управления предполагает интеграцию всего комплекса структур, продуцирующих БАВ, пептиды, метаболиты, гормоны, медиаторы и модуляторы, в единый механизм, способный обеспечить адаптацию организма в широком диапазоне изменений окружающей среды.
5.1. Регуляция эндокринных функций
Гуморальный способ управления функциями организма представляет часть единого нейрогуморального механизма. Интеграция нервных и гуморальных управляющих влияний осуществляется на уровне гипоталамуса, к клеткам которого подходят нервные проводники от нейронов коры и подкорковых образований. По этим проводникам передаются сигналы, которые могут активировать или затормозить его работу
(рис. 5.1).
Гипоталамус как высший подкорковый вегетативный центр организует дальнейшую передачу регулирующих воздействий двумя путями - парагипофизарно (минуя гипофиз) и трансгипофизарно (через посредство гипофиза).
Парагипофизарный путь реализуется путем изменения активности симпатического и парасимпатического отделов автономной нервной системы. Все структуры нашего организма, в том числе и железы внутренней секреции, имеют богатую иннервацию, что позволяет как получать управляющие влияния из ЦНС, так и посылать информацию о состоянии желез. Гипоталамус через структуры автономной нервной системы непосредственно регулирует работу мозгового вещества надпочечников, паращитовидных и поджелудочной желез. При этом регулирующие влияния симпатического и парасимпатического нервов в значительной мере связаны с изменением тонуса сосудов и кровоснабжения желез, что и изменяет их функцию.
Трансгипофизарный путь позволяет гипоталамусу изменять работу желез посредством образования нейрогормонов. Некоторые из них выделяются в кровь в задней доле гипофиза (нейрогипофиз) и оказывают непосредственное действие на клетки-мишени. Другие — рилизинг-факторы (либерины, статины) — действуют на железистые клетки передней доли гипофиза (аденогипофиз), изменяя интенсивность образования в них гормонов-регуляторов, которые в свою очередь воздействуют на железы, стимулируя их деятельность.
Основной механизм регуляции гормонообразовательной функции — саморегуляция. Изменение в крови того вещества, уровень которого регулирует гормон определенной железы, является фактором, который приводит к непосредственному раздражению рецепторных структур, самой железы и возбуж-
220
дению центральных механизмов саморегуляции. Так, при увеличении содержания глюкозы в крови увеличивается секреция инсулина. Этот эффект реализуется как нервно-реф- лекторным путем, так и гуморально путем воздействия глюкозы на нервные центры, а также на клетки самой железы. При этом в печени усиливается синтез гликогена, что нормализует содержание глюкозы в крови. Уменьшение содержания глюкозы в крови усиливает образование гормона глюкагона в поджелудочной железе и адреналина в надпочечниках, что увеличивает распад гликогена до глюкозы и восстанавливает глюкозный гомеостаз.
При изменении концентрации кальция в крови изменяется секреция паратгормона в парагцитовидных железах.
Биосинтез и секреция гормонов могут регулироваться и на внутриклеточном уровне по принципу обратной связи, т.е. предшествующие стадии определенной цепи реакций могут тормозиться или усиливаться продуктами последующей стадии.
2 2 1
Увеличение содержания гормона в крови приводит к ограничению его синтеза путем реализации отрицательных обратных связей. Различают ультракороткие отрицательные обратные связи, когда гормон действует на продуцирующие его клетки; короткие, когда гормон действует на клетки гипофиза; продуцирующие соответствующий тропный гормон, и длинные, когда гормон действует на клетки гипоталамуса, продуцирующие рилизинг-факторы.
Центральным звеном эндокринной системы являются железы внутренней секреции. Различают:
•эндокринные железы центральные, к которым относятся гипоталамус, гипофиз, эпифиз;
•эндокринные железы периферические — околощитовидные, щитовидная, надпочечники, поджелудочная, половые.
По функциональной зависимости от гипофиза эндокринные железы делятся на гипофиззависимые и гипофизнезависимые.
Эндокринные железы образуют «рабочие системы», функционально объединяющие различные структуры. К их числу относятся гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая, сим- патико-адреналовая, гастроэнтеропанкреатическая системы. Это свидетельствует о взаимодействии эндокринных желез, когда гормоны одних влияют на функцию других желез. Взаимодействие эндокринных желез может осуществляться и таким образом, что на один и тот же орган или физиологическую функцию могут оказывать влияние одновременно несколько гормонов разных желез.
5.2. Методы изучения функций желез внутренней секреции
Методы изучения функций желез внутренней секреции подразделяют на экспериментальные и клинические.
Среди экспериментальных физиологических методов выделяют:
•полное или частичное удаление (экстирпация) желез внутренней секреции, что приводит к прекращению поступления в организм гормонов железы и соответствующим нарушениям;
•фармакологическое выключение функции желез: например, метилтиоурацил угнетает синтез тироксина, аллоксан избирательно блокирует бета-клетки островкового аппарата поджелудочной железы и прекращает образование инсулина;
2 2 2
•метод денервации железы — перерезки нервов, иннервирующих железу;
•исследование эффектов избытка и замещения дефицита гормона методом наблюдения последствий введения экстрактов эндокринных желез, химически чистых гормонов или гормональных препаратов интактному животному или животному после удаления железы, а также после пересадки в организм животного ткани этой железы;
•биологические методы:
асоздание общего кровотока двух организмов (сращивание), у одного из которых повреждена или удалена та или иная железа внутренней секреции, что позволяет не только выявить физиологическую роль той или иной эндокринной железы, но и изучить компенсаторные механизмы, обеспечивающие жизнедеятельность организма при поражении ЖВС;
Авыявление активности эндокринных желез путем введения продуктов одного организма (кровь, моча и др.) другому с целью изменить его функции, например введение мочи беременных женщин вызывает у крыс течку, что позволяет поставить диагноз беременности.
Кклинико-лабораторным методам относятся:
•исследование больных с недостаточной или избыточной функцией той или иной железы и последствий хирургических вмешательств, проведенных у этих больных с лечебной целью;
•определение содержания гормонов и их метаболитов в плазме крови, спинномозговой жидкости биологическими и химическими методами;
•функциональные нагрузочные пробы, например определение толерантности к глюкозе;
•метод с использованием изотопов позволяет изучить синтез гормонов и локализовать место их синтеза. Так, для изучения функции щитовидной железы используют радиоактивный йод. Радиоизотопное сканирование выявляет изменения паренхимы.
5.3. Роль и функции гормонов
Продуктом деятельности эндокринных структур являются гормоны, оказывающие различное влияние на функции организма:
•метаболическое — обусловлено влиянием на активность ферментов и, следовательно, на обмен веществ;
223
•морфогенетическое, или формативное, — проявляется во влиянии на формообразовательные процессы, рост и размножение клеток, дифференцировку тканей;
•кинетическое, или пусковое, — направлено на стимуляцию определенной деятельности исполнительных органов и тканей, например на сокращение мышц, изменение пигментации кожи, секрецию эндо- и экзокринных желез;
•корригирующее — связано с изменением или ослаблением физиологических процессов, обеспечивающих интенсивность функций органов и тканей;
•реактогенное — направлено на изменение чувствительности ткани к действию того же или других гормонов, например гормоны щитовидной железы усиливают эффекты катехоламинов;
•поведенческое и психогенное — связано с изменением основных процессов в ЦНС, обеспечивающих формирование эмоций, поведения, психических процессов.
Вцелом функциональное значение гормонов реализуется
ворганизме в основном через их влияние на обменные процессы, что в последующем проявляется в обеспечении гомеостаза, в характере физического, умственного и полового развития, адаптации органов и систем организма к меняющимся условиям их существования.
5.4. Классификация гормонов
Существует несколько подходов к классификации гормонов.
По химической природе различают:
•стероидные гормоны (гормоны коры надпочечников, половые гормоны);
•производные аминокислот (норадреналин, гормоны щитовидной железы);
•производные жирных кислот (простагландины);
•гормоны белковой природы (инсулин, глюкагон, паратгормон);
•пептидные гормоны (ренин, соматостатин, вазопресин).
Гормоны последних двух групп обладают видовой специфичностью, их нельзя вводить в чистом виде людям, так как при этом могут возникнуть иммунные реакции и аллергия.
По функциональным признакам гормоны делят на группы:
• гипофизотропные гормоны, получившие название рили- зинг-факторов или рилизинг-гормонов; они вырабатываются в гипоталамусе и регулируют образование гормонов в аденогипофизе;
224
•гландулотропные гормоны, которые вырабатываются в аденогипофизе и регулируют образование гормонов в эндокринных железах; к ним относятся тиреотропный, адренокортикотропный, гонадотропные и другие гормоны;
•эффекторные гормоны оказывают влияние непосредственно на клетки-мишени; к ним относятся антидиуретический гормон и окситоцин, стероидные гормоны коры надпочечников и половых желез, адреналин.
По эффекту физиологического действия рилизинг-гормоны дифференцируют на:
•либерины (например, тиреолиберин), которые стимулируют выработку тропных гормонов в аденогипофизе;
•статины (ингибитор-гормоны), которые тормозят этот процесс (например, соматостатин).
5.5. Свойства и особенности действия гормонов
Гормоны характеризуют ряд свойств, отличающих их от других БАВ.
а Высокая биологическая активность проявляется в действии очень низких концентраций гормонов. Так, например, действие либеринов осуществляется в дозах 10~9 г, действие тропных гормонов аденогипофиза — в дозах 10~6 г, а доза эффекторных гормонов не превышает Ю-5—10~3 г. При удалении обоих надпочечников ежедневная доза преднизолона, поддерживающая жизнь человека, составляет 10 мг. Ежедневная минимальная потребность в гормонах взрослого здорового человека составляет (в мг): гормона щитовидной железы — 0,3; инсулина — 16; минералокортикоидов — 2,0, глюкокортикоидов — 20,0; андрогенов — 5,0; эстрадиола — 0,25.
Биологическая активность гормонов обусловлена, во-пер- вых, их взаимодействием со специализированными рецепторами, избирательно связывающими только определенные химические соединения, а во-вторых, тем, что это взаимодействие запускает каскадный механизм биохимических превращений в клетках с увеличением количества образующихся и реагирующих продуктов на каждом этапе каскада.
А Высокая специфичность гормонов, которая проявляется в их химической структуре, месте синтеза, функциях. В связи с этим эффект одного гормона нельзя воспроизвести другим. Так, например, удаление гипофиза у молодого растущего организма приводит к остановке роста, обусловленной выпадением действия гормона роста. Одновременно происходит атрофия щитовидной и половых желез. Предотвратить задержку роста и атрофию желез можно только введением суспен-
225
зии гипофиза или очищенных тропных гормонов и гормона роста или путем пересадки (трансплантации) гипофиза.
•Дистантность действия. Гормоны разносятся кровью от места их образования по всему организму и действуют на органы, ткани, клетки-мишени, имеющие специфические рецепторы. Дистантность действия является основной отличительной чертой гормонов от медиаторов, которые действуют локально. Так, гормоны щитовидной железы стимулируют обмен веществ всех без исключения клеток организма. Гормоны околощитовидных желез влияют на фосфорно-калыда- евый обмен во всех костях и зубах.
•Быстрое разрушение гормонов, поэтому для поддержания гомеостаза необходимо их непрерывное образование в организме.
5.6.Основные этапы жизни гормонов
1-й этап - образование (синтез) гормонов. Биосинтез гормонов запрограммирован в генетическом аппарате специализированных эндокринных клеток. Крупномолекулярные бел- ково-пептидные гормоны синтезируются в полисомах в виде прогормонов, которые «упаковываются» в виде везикул. Везикулы с прогормоном передаются в комплекс Гольджи, где под действием протеи наз из прогормона образуется гормон. Многие пептидные гормоны образуются из одного прогормона. Например, из белка проопиокартина образуются кортикотропин и (3-липотропин. Из последнего образуются (5-мсла- ноцитстимулирующий гормон, (3-эндорфин, метионин-энке- фалин и другие гормоны. Из кортикотропина образуются а-меланоцитстимулирующий гормон и АКТГ-подобный пептид. Вместе с гормонами упаковываются АТФ и липиды, ферменты. В таком виде они резервируются в эндокринных клетках в виде гранул (кетахоламины).
2-й этап — секреция гормонов начинается с движения везикул или гранул по микротубулам эндокринной клетки. Затем они взаимодействуют с цитоплазматической мембраной этой клетки и выбрасываются из клетки. Процессы экзоцитоза активируются многими факторами (К+, Са24, АТФ).
3-й этап — транспорт гормонов. Нейросекреторные клетки гипоталамуса синтезируют гормоны и транспортируют их по аксонам к нервным окончаниям в виде секреторных гранул. В нейрогемальных областях нейросекрет выходит из окончаний и попадает в кровеносные капилляры. У человека выделяют две нейрогемальные области — нейрогипофиз и срединное возвышение. В нейрогипофизе с кровеносными капиллярами контактируют аксоны клеток супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса, в которых образуются
226
антидиуретический гормон и окситоцин. В срединном возвышении в кровеносные капилляры поступают рилизинг-гормо- ны, образующиеся в мелкоклеточных ядрах заднего гипоталамуса и регулирующие функции клеток аденогипофиза.
Из клеток нейро- и аденогипофиза и периферических желез секретируемые гормоны попадают в кровь. Часть гормонов (не более 10 %) транспортируется в растворенном состоянии.
Другая группа гормонов образует комплексные обратимые соединения: с форменными элементами крови (5—10 %).
Третья группа связывается с белками плазмы крови; в таком состоянии транспортируется около 80 % гормонов. К белкам крови, связывающим гормоны, относятся тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ); кортикоидсвязывающий глобулин (КСГ), взаимодействующий с глюкокортикоидами; прогестинсвязывающий гормон (ПГС) или транспрогестин, избирательно взаимодействующий с прогестинами (женскими половыми гормонами); эстрогенсвязывающий глобулин (ЭСГ); тестостерон-эстрогенсвязыающий глобулин (ССГ), или сексстероидсвязывающий гормон, взаимодействует с андрогенами и эстрадиолом.
Эти комплексы образуются спонтанно в результате неферментативного и обратимого процесса. Составляющие комплекс компоненты скреплены слабыми нековалентными связями. Такое комплексирование играет важную роль в жизни гормонов. Оно предохраняет от избыточного накопления свободных гормонов в крови. Так, при беременности увеличивается продукция гормонов щитовидной железы, но так как значительная часть их связывается с белками плазмы, то основной обмен в организме беременной женщины остается в пределах нормы. Помимо этого, связанная форма гормона служит его физиологическим резервом, так как отщепление гормона происходит по мере возникновения потребности. Связь с белками или клетками крови защищает гормон от действия ферментов. Комплексирование с белками препятствует фильтрации низкомолекулярных гормонов через почечные клубочки, т.е. препятствует потери гормонов для организма.
4-й этап — взаимодействие гормона с клеткой-мишенью осуществляется после его освобождения от носителя посредством специфических рецепторов. Рецепторы имеют гликопротеидную или липопротеидную природу. Они могут находиться как на цитоплазматической мембране, так и внутри клетки.
Молекулу рецепгорного белка рассматривают в функциональном отношении как «двухвалентную» структуру, которая с внешней стороны осуществляет прием гормонального сигнала, а с внутренней — посредством специальных механизмов передает этот сигнал в те участки клетки-мишени, которые ответственны за включение специфических гормональных эффекторов.
227
Эффекты
гормона Клеткамишень
Рис. 5.2. Функциональная организация молекулы гормона.
1 — защитный участок; 2 — гаптон; 3 — актон; 4 — усилитель; 5 — защитный участок.
В структуре молекул гормонов выделяют отдельные фрагменты, имеющие разное функциональное значение (рис. 5.2).
•Гаптомеры — адресные фрагменты, которые избирательно связываются с клеточными рецепторами определенных тканей; они обеспечивают поиск, но сами не производят биологического эффекта.
•Эфектомеры, эргомеры или актоны, — фрагменты гормонов, которые обеспечивают гормональные эффекты.
•Вспомогательные фрагменты — не оказывают прямого влияния на проявление гормонального эффекта, но регулируют эффективность гормона и изменяют его стабильность.
Сила и эффективность гормона определяются трехмерной стерической структурой взаимодействующих функциональных фрагментов его молекулы.
5-й этап — метаболическая инактивация (катаболизм) гормонов. Период полужизни гормона, или полураспада (время, необходимое для расщепления половины имеющегося гормона), составляет от нескольких минут до 2 ч (табл. 5.1)
2 2 8
Гормональный метаболизм осуществляется специальными для каждой группы гормонов ферментными системами периферических тканей. Наиболее интенсивно этот процесс протекает в печени, тонкой кишке и почке.
6-й этап — экскреция, или выведение гормонов из организма, осуществляется в виде инактивированных (90 %) и активных (10 %) форм. Основное количество их удаляется через почки (80 %) и лишь небольшая часть (20 %) через желудоч- но-кишечный тракт, куда продукты катаболизма поступают из печени с желчью. Слюнные и потовые железы тоже участвуют в экскреции гормонов; гормоны и продукты их деградации обнаружены в составе пота и слюны.
5.7. Механизмы действия гормонов
Механизм действия гормонов зависит от их строения и свойств. Жирорастворимые гормоны легко проникают через фосфолипидный матрикс мембран и взаимодействуют с рецепторами, находящимися в цитозоле или в структурах ядра клетки. Это приводит к транскрипции генов, вызывающей изменения синтеза клеточных белков и физиологического ответа клетки. Данный механизм называют цитозолъно-ядерным, или прямым (рис. 5.3). Примером могут служить эффекты действия андрогенов, которые усиливают синтез сократительных белков, стимулируют половое и агрессивное поведение, участвуют в формировании социальной иерархии. Действие гормонов с цитозольно-ядерным механизмом развивается относительно медленно, но характеризуется большой продолжительностью.
Водорастворимые гормоны взаимодействуют с рецепторами мембран, от которых сигнал передается на ферментные системы последних. Это приводит к образованию вторичных посредников, влияющих на активность внутриклеточных ферментов, благодаря чему изменяется физиологический ответ клетки. Примером является эффект действия адреналина на сократительную функцию гладкомышечных клеток, рассмотренный в разделе «Автономная нервная система». Такой механизм действия гормонов называют
мембранорецепторным, или косвенным (рис. 5.4). Действие гормонов с данным механизмом развивается быстро, но и быстро заканчивается. Эффекты действия гормонов могут изменяться в результате различных вариантов их взаимодействия.
Некоторые гормоны обладают однонаправленным действием, или синергизмом влияний. Например, адреналин и глюкагон активируют расщепление гликогена в печени до глюкозы и вызывают повышение содержания сахара в кро-
229