Клиническая фармакология часть 4 сахарный диабет

ИНСУЛИНЫ

Инсулин-белково-пептидныйгормон,вырабатываемымβ-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы [1,2,4,5,6,7].

Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей. Одна из них содержит 21 аминокислотный остаток (цепь А), вторая – 30 аминокислотных остатков (цепь В). Цепи соединены двумя дисульфидными мостиками. Третий дисульфидный мостик сформирован внутри цепи А.

Основным показанием к применению инсулина является СД1 [1,2,4,5].

Классификации инсулинов

По происхождению [1,2,4,5,6,7]:

животного происхождения – бычий/свиной инсулин, получаемый из поджелудочной железы скота;

11

человеческий - препараты инсулина человека полусинтетические, которыеполучаютизсвиногоинсулинаметодомферментативной трансформации;

аналоги человеческого инсулина - ДНК-рекомбинантные, получаемые методом генной инженерии.

По длительности действия [1,2,4,5,6]:

1. ультракороткого действия (Хумалог, Новорапид, Апидра) Гипогликемический эффект наступает через 10–20 мин после п/к

введения.

Пик действия в среднем через 1–3 ч после введения. Длительность действия 3–5 ч.

2.короткого действия (Актрапид, ХумулинРегуляр, Инсуман Рапид и другие)

Начало действия через 30–60 мин после введения. Максимум действия через 2–4 ч после введения. Продолжительность действия до 6–8 ч.

3.средней продолжительности действия (Протафан, ИнсуманБазал и т. д.)

Начало действия через 1,5–2 ч после введения. Пик действия спустя 3–12 ч после введения. Продолжительность действия 8–12 ч.

4.длительного действия (Лантус, Левемир, Тресиба и другие). Начало через 1-2 ч.

Пик действия через 8–18 ч. Продолжительность действия 20–30 ч.

5.комбинированные инсулины (Хумалог-МИкс, Новомикс). Начало действия примерно через 30 мин. после введения.

Пик действия – максимальный глюкозоснижающий эффект будет

зависеть от процентного соотношения инсулинов. Длительность действия 14-16 часов.

Фармакокинетика инсулинов

Препараты инсулина вводят п/к, в/м или в/в (в/в вводят только инсулины короткого действия и только при диабетической прекоме и коме). Наиболее оптимальным способом для постоянной инсулинотерапии в клинической практике является п/к введение [1,2,4,5,6,7].

12

Скорость всасывания инсулина в кровь из места п/к введения, биодоступность и начало эффекта зависят от ряда факторов – типа инсулина, места инъекции, скорости местного кровотока, местной мышечнойактивности, количествавводимогоинсулина(водноместо рекомендуется вводить не более 12–16 ЕД препарата) [1,2,4,5].

Профильдействияинсулинаподвержензначительнымколебаниям как у различных людей, так и у одного и того же человека [1,2,4,5,7].

В крови инсулин связывается с альфа- и бета-глобулинами, в норме – 5–25%, но связывание может возрастать при лечении из-за появления сывороточных антител [1,2,4,5,7].

T1/2 из крови составляет менее 10 мин. Большая часть поступившего в кровоток инсулина подвергается протеолитическому распаду в печени и почках. Быстро выводится из организма почками (60%) и печенью (40%); менее 1,5% выводится с мочой в неизмененном виде

[1,2,4,5,7].

ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ

Действие связано со стимуляцией бета-клеток поджелудочной железы, сопровождающейся усилением выброса эндогенного инсулина

[1,5,6,7].

Поколения производных сульфонилмочевины [1,5,6,7]:

I поколение: толбутамид, карбутамид, толазамид, ацетогексамид, хлорпропамид.

II поколение: глибенкламид, глизоксепид, глиборнурил, гликвидон, гликлазид, глипизид.

III поколение: глимепирид.

Механизмдействияпроизводныхсульфонилмочевины

На мембране бета-клеток производные сульфонилмочевины cвязываются со специфическими рецепторами, ассоциированными c АТФ-зависимыми калиевыми каналами. Считают, что в результате этого взаимодействия происходит «закрытие» калиевых каналов бе- та-клеток. Повышение концентрации ионов К+ внутри клетки способствует деполяризации мембран, открытию потенциал-зависимых Ca2+-каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов каль-

13

ция. Результатом этого является высвобождение запасов инсулина из бета-клеток[1,5,6,7].

N.B! Необходимо наличие в поджелудочной железе функционально активных бета-клеток [1,5,6,7].

Часть препаратов сульфонилмочевины оказывают также внепанкреатическое действие [1,5,6,7].

Экстрапанкреатические эффекты: увеличение чувствительности инсулинозависимых тканей к эндогенному инсулину и снижение образования глюкозы в печени. Механизм развития этих эффектов обусловлен тем, что эти ЛС (особенно глимепирид) увеличивают число инсулиночувствительныхрецепторовнаклетках-мишенях, улучшают инсулинорецепторное взаимодействие, восстанавливают трансдукцию пострецепторного сигнала [1,5,6,7].

Различия препаратов сульфонилмочевины

Глибенкламид - обладает наиболее выраженным гипогликемическим эффектом из всех производных сульфонилмочевины. Мощное гипогликемическое действие глибенкламида обусловлено тем, что он обладает наибольшим сродством к АТФ-зависимым калиевым каналам бета-клеток поджелудочной железы [1,5,6,7].

Гликвидон является ЛС, которое можно назначать пациентам с умеренно выраженными нарушениями функции почек, т.к. через почкивыводитсялишь5% метаболитов, остальное(95%) – через кишечник [1,5,6,7].

Гликлазид-оказывает гипогликемическое действие, он улучшает гематологические показатели, реологические свойства крови, положительно влияет на систему гемостаза и микроциркуляции; предупреждает развитие микроваскулитов, в т.ч. поражение сетчатой оболочки глаза; подавляет агрегацию тромбоцитов, повышает гепариновую и фибринолитическую активность, увеличивает толерантность к гепарину, а также проявляет антиоксидантные свойства [1,5,6,7].

Глипизид, обладая выраженным эффектом, представляет минимальную опасность в плане гипогликемических реакций, поскольку не кумулирует и не имеет активных метаболитов

[1,5,6,7].

14

Противопоказания к применению препаратов сульфонилмочевины

больные, у которых при правильной диете суточная потребность в инсулине превышает 40 ЕД.

тяжелые формы сахарного диабета (при выраженной недостаточности бета-клеток),

наличие кетоза или диабетической комы в анамнезе,

гипергликемия выше 13,9 ммоль/л (250 мг%) натощак

высокая глюкозурия на фоне диетотерапии [1,5,6,7].

Лекарственное взаимодействие:

тормозят метаболизм и повышают эффективность (возможно развитие гипогликемии): антибактериальные сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты, бутадион, салицилаты, этионамид, тетрациклины, левомицетин, циклофосфан;

при сочетании производных сульфонилмочевины с тиазидными диуретиками (гидрохлоротиазид и др.) и БКК (нифедипин, дилтиазем и др.) в больших дозах возникает антагонизм – тиазиды препятствуют эффекту производных сульфонилмочевины вследствиеоткрытиякалиевыхканалов, аБККнарушаютпоступление ионов кальция в бета-клетки поджелудочной железы;

производные сульфонилмочевины усиливают действие и непереносимость алкоголя, вероятно в связи с задержкой окисления ацетальдегида [1,5,6,7].

Правила приёма препаратов сульфонилмочевины

Все сульфонамидные гипогликемические препараты рекомендуется принимать за 1 ч до еды, что способствует более выраженному понижению постпрандиальной (после приема пищи) гликемии. В случае сильной выраженности диспептических явлений рекомендуют применять эти ЛС после еды [1,5,6,7].

Побочные эффекты и предосторожности

нежелательными эффектами производных сульфонилмочевины, помимо гипогликемии, являются диспептические расстройства (в т.ч. тошнота, рвота, диарея), холестатическая желтуха, повы-

15

шение массы тела, обратимая лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая и гемолитическая анемия, аллергические реакции (в т.ч. зуд, эритема, дерматит);

пожилым пациентам не рекомендуют применять длительно действующие ЛС (глибенкламид) в связи с повышенным риском развития гипогликемии. В этом возрасте предпочтительнее использоватькороткодействующиепроизводные– гликлазид, гликвидон;

использование препаратов сульфонилмочевины в период беременности не рекомендуется, т.к. большинство из них относится к классу С по FDA (FoodandDrugAdministration), вместо них на-

значают инсулинотерапию [1,5,6,7].

МЕГЛИТИНИДЫ

Препараты, такженазываемыепрандиальнымирегуляторами. Вданнуюгруппувходят[1,5,6,7]:

Репаглинид – производное бензойной кислоты.

Натеглинид – производное D-фенилаланина.

Препараты данной группы блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы в мембранах функционально активных бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, вызывает их деполяризацию и открытие кальциевых каналов, индуцируя тем самым инкрецию ин-

сулина [1,5,6,7].

Инсулинотропный ответ на прием пищи развивается в течение 30 мин после применения и сопровождается понижением уровня глюкозы в крови в период приема пищи (концентрация инсулина между приемами пищи не повышается) [1,5,6,7].

Показания к применению меглитинидов

Сахарный диабет типа 2, при неэффективности диеты и физическихнагрузокпреимущественнодлясниженияпостпрандиальнойгипергликемии [1,5,6,7].

Противопоказания к применению меглитинидов:

гиперчувствительность;

сахарный диабет типа 1;

диабетический кетоацидоз;

16

диабетическаяпрекома и кома;

тяжелые нарушения функции печени и/или почек;

состояния, требующиепроведенияинсулинотерапии(вт.ч. инфекционные заболевания, большие хирургические вмешательства);

беременность;

кормление грудью [1,5,6,7].

Побочные эффекты меглитинидов:

со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение;

со стороны респираторной системы: инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кашель;

со стороны органов ЖКТ: диарея;

со стороны обмена веществ: гипогликемия;

со стороны опорно-двигательного аппарата: артропатия;

прочие: боль в позвоночнике, гриппоподобные симптомы;

лабораторныенарушения: отмечалсяростсреднейконцентрации мочевой кислоты у пациентов, получавших монотерапиюнатеглинидом или комбинацию натеглинида с метформином.

гипогликемия – редко [1,5,6,7].

БИГУАНИДЫ – МЕТФОРМИН

Механизм действия бигуанидов

Вызывает угнетение глюконеогенеза в печени (в т.ч. гликогенолиза) и повышение утилизации глюкозы периферическими тканями, тормозит инактивирование инсулина и улучшают его связывание с инсулиновыми рецепторами (при этом повышается усвоение глюкозы и ее метаболизм). В отличие от производных сульфонилмочевины, не снижает уровень глюкозы в крови после ночного голодания, но существенно ограничивает его возрастание после приема пищи, не вызывая при этом гипогликемию [1,5,6,7].

Помимо сахароснижающего действия, бигуаниды при длительном применении положительно влияют на липидный обмен: тормозят липогенез, активируют липолиз, понижают аппетит, способствуют уменьшению массы тела. В ряде случаев их применение сопровождается уменьшением содержания триглицеридов, холестерина и ЛПНП (определяемых натощак) в сыворотке крови [1,5,6,7].

17

Не стимулируют секрецию инсулина бета-клетками поджелудоч-

ной железы [1,5,6,7].

Показания к применению метформина:

сахарныйдиабеттипа2 принеэффективностидиетотерапииособенно в случаях, сопровождающихся ожирением;

сахарный диабет типа 2 при неэффективности препаратов сульфонилмочевины [1,5,6,7].

Противопоказания к применению метформина:

наличие ацидоза и склонность к нему (так как провоцируют и усиливают накопление лактата);

почечная недостаточность/нарушение функции почек и/или печени;

сердечная недостаточность;

состояния, сопровождающехся гипоксией (в т.ч. сердечная и дыхательная недостаточность, острая фаза инфаркта миокарда, острая недостаточность мозгового кровообращения, анемия) [1,5,6,7].

Побочные эффекты метформина:

Со стороны ЖКТ - металлический привкус во рту, диспептические явления [1,5,6,7].

Со стороны обмена веществ: лактат-ацидоз (требует прекраще-

ния лечения) [1,5,6,7].

Со стороны системы кроветворения: нарушение всасывания ви-

тамина B12 [1,5,6,7].

Лекарственные взаимодействия бигуанидов:

Бигуаниды не следует назначать одновременно с циметидином, поскольку они конкурируют друг с другом в процессе канальцевой секреции в почках, что может привести к кумуляции бигуа-

нидов [1,5,6,7].

Сочетание бигуанидов с производными сульфанилмочевины показано в случаях, когда последние не обеспечивают полной коррекции нарушений метаболизма [1,5,6,7].

18

N.B! Приотсутствииинсулинаэффектбигуанидовнепроявляется[1,5,6]! Бигуанидымогутприменятьсявкомбинациисинсулином при наличии резистентности к нему [1,5,6,7].

ТИАЗОЛИДИНДИОНЫ (ГЛИТАЗОНЫ)

В основе их химической структуры лежит тиазолидиновое кольцо

[1,5,6,7].

Представители:

Пиоглитазон

Росиглитазон [1,5,6,7].

Механизм действия тиазолидиндионов:

Тиазолидиндионы являются селективными агонистами ядерных рецепторов PPARγ (peroxisomeproliferator-activatedreceptor-gamma).

У человека эти рецепторы находятся в основных для действия инсулина «тканях-мишенях»: в жировой ткани, в скелетной мускулатуре и печени. Ядерные рецепторы PPARγ регулируют транскрипцию инсулиноответственных генов, вовлеченных в контроль за продукцией, транспортом и утилизацией глюкозы. Кроме того, PPARγчувствительные гены принимают участие в метаболизме жирных кислот [1,5,6,7].

Эти ЛС снижают инсулинорезистентность периферических тканей и печени, увеличивают расход инсулинозависимой глюкозы и уменьшаютвыбросглюкозыизпечени; снижаютсредниеуровнитриглицеридов, увеличивают концентрацию ЛПВП и холестерина; предотвращают гипергликемию натощак и после приема пищи, а также гликозилирование гемоглобина [1,5,6,7].

NB! Для того чтобы тиазолидиндионы оказывали свой эффект, необходимо присутствие инсулина [1,5,6,7]!

Показания к применению глитазонов

Сахарный диабет типа 2, в качестве монотерапии или в комбинации с производными сульфонамидов, метформином или инсулином при отсутствии эффекта от диетотерапии, физических упражнений и монотерапии одним из вышеперечисленных средств [1,5,6,7].

19

Противопоказания к применению глитазонов:

гиперчувствительность;

сахарный диабет типа 1;

диабетический кетоацидоз;

тяжелая сердечная недостаточность;

заболевания печени в стадии обострения;

уровень АЛТ, превышающий норму в 2,5 раза;

беременность (Категория по FDA – C.);

кормление грудью [1,5,6,7].

Лекарственные взаимодействия глитазонов

Производные сульфонамидов, метформин и инсулин взаимно потенцируют гипогликемию [1,5,6,7].

Возможно ослабление эффективности пероральной контрацеп-

ции [1,5,6,7].

ИНГИБИТОРЫ АЛЬФА-ГЛЮКОЗИДАЗ

Акарбоза

Миглитол

Механизм действия ингибиторов альфа-глюкозидаз

Тормозят расщепление поли- и олигосахаридов, уменьшая образование и всасывание глюкозы в кишечнике и предупреждая тем самым развитие постпрандиальной гипергликемии [1,5,6,7].

Принятые с пищей углеводы в неизмененном виде попадают в нижние отделы тонкого и толстый кишечник, при этом всасывание моносахаридов пролонгируется до 3–4 ч. В отличие от сульфонамидных гипогликемических средств они не увеличивают высвобождение инсулина и, следовательно, не вызывают гипогликемию

[1,5,6,7].

Показания к применению ингибиторов альфа-глюкозидаз

Сахарный диабет типа 2 при неэффективности диетотерапии, курс которой должен составлять не менее 6 мес [1,5,6,7].

Противопоказания к применению альфа-глюкозидаз:

20