Биотрансформация, экскреция, элиминация ЛВ

Биотрансформация

Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической структуры ЛВ и их ф/х свойств под действием ферментов организма (превращение липофильных веществ в хорошо выводимые гидрофильные).

 

Происходит под влиянием микросомальных (связанных с микросомами гЭПР) ферментов печени - липофильные; и под влиянием немикросомальных ферментов (в цитозоле или митохондриях) - гидрофильные.

 

Виды метаболизма ЛВ (фазы):

-Несинтетические р-ции (метаболическая трансформация)

-Синтетические р-ции (конъюгация)

 

Метаболическая трансформация

Смысл 1 фазы - образование химически активных соединений

 

-ОВР

-гидролиз

 

Окисление:

Под влиянием ф-тов монооксигеназ/оксидаз смешанных функций (основной компонент цитохром P-450-редуктаза и цитохром P-450-гемопротеин - связывает молекулы ЛВ и О2).

Этот фермент имеет много изоформ (разная избирательность к субстрату (к разным молекулам и участкам молекул), индуцируемых субстратом.

Имеются индукторы и ингибиторы цитохрома Р-450. Индукторы (снижают эффект ЛВ): фенобарбитал, этанол. Ингибиторы (усиливается, пролонгируется эффект): рентгеноконтрастные, интерфероны, грейпфрутовый сок.

 

 

Алкогольдегидрогеназа, альдегидоксидаза - участвуют в окислении спиртов и альдегидов, локализуются в растворимых фракциях ЦП.

 

Аминооксидазы (митохондрии).

 

Оксидазы смешанных функций обладают низкой субстратной специфичностью.

Может происходить под влиянием немикросомальных ферментов с субстратной специфичностью.

 

Восстановление:

При участии микросомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных (хлоралгидрат, налоксон).

 

Гидролиз:

Осуществляется в основном немикросомальными ферментами (эстеразы, амидазы, фосфатазы) в плазме крови и тканях, при этом разрываются соответствующие связи.

 

Метаболиты могут быть более активными, чем исходные соединения - это свойство лежит в основе использования пролекарств (предшественников лекарств).

Иногда могут быть более токсичными (ЛВ содержащие нитрогруппы).

 

Биосинтетические реакции

К функциональным группировкам молекул ЛВ или метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой к-ты, глутатиона, глицина, сульфаты) или высокополярные группы (ацетильные, метильные) при участии микросомальных и немикросомальных ферментов (трансфераз).

 

Конъюгация с глюкуроновой кислотой - наиболее общая. Образование глюкуронидов происходит при участии микросомального ф-та UPD-глюкуронилтрансферазы с низкой субстратной специфичностью. В результате образуются хорошо выводимые конъюгаты, менее активные и токсичные чем ЛВ.

 

Скорость биотрансформации зависит от пола (у мужчины выше), возраста (низкая активность у новорожденных и стариков), состояния организма (при заболеваниях печени, ослабленности ниже), одновременного приема лекарств ( индукция ф-тов печени от фенобарбитала, рифампицина; снижение активности от циметидина, этанола); генетической предрасположенности (энзимопатия - нарушение структуры и функции фермента).

 

Присоединение к переносчикам происходит за счет присоединения к субстрату подходящего к ферменту соединения.

 

Локализация трансфераз - рядом с ферментами 1 фазы, т.к. вследствие 1 фазы образуются токсические активные соединения. Индуцируются субстратом.

 

Доноры конъюгатных групп: УДФ-альфа-глюкуронид; фосфо-аденозин-фосфосульфат (серная кислота); S-аденозил метионин (метильные группы); серосодержащие аминокты (сера); ацетилКоА (ацетильная); меркаптуровые к-ты (глютатион); гиппуровые к-ты (глицин).

 

 

Выведение ЛВ из организма

Экскреция - выделение ЛВ в неизменном виде

 

Почечная экскреция

 

Клубочковая фильтрация

ЛВ, растворенные в плазме крови фильтруются под гидростатическим давлением через межклеточные промежутки в эндотелии капилляров почечных клубочков и попадают в просвет канальцев. Если не реабсорбируются, то выводятся с мочой.

 

Активная секреция

Экскретируется большая часть веществ в почках. Вещества секретируются в проксимальных канальцах с помощью транспортных систем против градиента концентрации. Существуют отдельные транспортные системы для органических (пенициллины, салицилаты) и неорганических (морфин, хинин) кислот. Органические кислоты могут конкурировать друг с другом в процессе выделения, что снижает экскрецию ЛВ.

 

Реабсорбция

Пассивной диффузией по градиенту через мембраны почечных канальцев. Реабсорбируются липофильные вещества, а гидрофильные выводятся. Выведение слабых к-т и оснований зависит от рН мочи (кислая (гидрокарбонат натрия) - основания, щелочная (хлорид аммония назначают) - кислоты ). Реабсорбция эндогенных веществ (аминокислот, глюкозы) путем активного транспорта.

 

Выведение через ЖКТ

Многие ЛВ (дигоксин, тетрациклины) выделяются с желчью в просвет кишечника. Часть веществ может повторно всасываться и проходя через печень снова выделяться с желчью - энтерогепатическая циркуляция (некоторые в-ва (морфин, хлорамфеникол) выделяются в виде глюкуронидов, которые гидролизуются в кишечнике и в виде активных метаболитов реабсорбируются) - способствует прологнированному действию лекарств. Некоторыве ЛВ (неомицин) плохо всасываются в жкт и полностью выводятся через кишечник - применяются для лечения и профилактики кишечных инфекций, дисбактериоза. Экскреция кишечником - соли тяжелых металлов, витамин К.

 

Газообразные и летуче вещества выделяются легкими (ингаляционные препараты). Некоторые в-ва выводятся слюнными, потовыми железами (иодиды), железами желудка и кишечника, слезными железами, молочными в период лактации (снотворные).

 

Элиминация

Элиминация - выведение ЛП и его метаболитов

 

Характеризует совокупность процессов, в результате которых активное ЛВ удаляется из организма, объединяет биотрансформацию и выведение. Количественно характеризуется фармакокинетическими параметрами.

 

 

 

 

 

 

 

Метаболиты могут вступать в конъюгацию