Донсков С.И., Мороков В.А. Группы крови человека. Руководство по иммуносерологии

Природа ассоциации между генами Ii и врожденной катарактой остается неизвестной. В 2 тайваньских семьях врожденная катаракта сочеталась с мутациями, кодирующими аминокислотные замены Arg 348 Glu и Arg 383 His в гене GCNT2. Этот ген кодирует фермент, обеспечивающий разветвление I-цепей, а указанные замены инактивируют активность фермента. В одной семье была выявлена делеция гена GCNT2 (Yu и соавт. [185]).

Антиген IT

Обозначение I T (транзиторный) присвоено антигену I, выявляемому на эритроцитах с помощью сывороток крови меланезийцев (Booth и соавт. [9]). Оказалось, что у многих жителей Меланезии содержатся холодовые агглютинины, отличающиеся по серологическим свойствам от холодовых антител европейцев. Эти антитела в противоположность холодовым агглютининам европейцев давали выраженные реакции с эритроцитами новорожденных, немного слабее реагировали с эритроцитами взрослых, а также реагировали, хотя и слабо, с эритроцитами взрослых, имеющих фенотип «взрослый i».

Существует мнение, что вариант антигена I T представляет собой переходную форму развивающегося антигена I. В частности, Garratty и соавт. [56] отметили высокую экспрессию антигена I T у 11–16-недельных плодов, что в какой-то степени подтверждает гипотезу о том, что антиген I T – это переходный вариант антигена I.

Интересно, что слабовыраженный антиген I T, выявленный у 15 % жителей прибрежной зоны Папуа – Новой Гвинеи, ассоциирован с наследственным овалоцитозом. При этом была ослаблена экспрессия ряда других эритроцитарных антигенов (Booth и соавт. [8, 10]). Овалоцитоз, встречающийся у жителей Папуа – Новой Гвинеи, а также в Юго-Восточной Азии, относится к наследственной патологии. Причиной его развития являются делеции гена, контролирующего синтез протеина полосы 3.

Редкие варианты I и i

Эритроциты 7 (0,1 %) из 5864 доноров г. Бомбея реагировали очень слабо с сыворотками анти-I и одновременно давали отрицательные реакции с сыворотками анти-i (Joshi, Bhatia [82]). Антиген I на эритроцитах указанных 7 лиц был экспрессирован слабо, как на эритроцитах новорожденных, экспрессия антигена I T была также слабая. Обследование представителей трех поколений в двух больших индийских семьях показали, что выявленные фенотипические проявления передавались по наследству и отчасти зависели от генов АВО (Joshi, Bhatia [82, 83]). Так, все лица с необычным фенотипом Ii имели группу крови А1 и А1В.

Похожие фенотипы с низкой экспрессией антигенов I и i найдены в других странах у лиц с группами крови А1, В и О (Jorgensen и соавт. [81], DzierzkowaBorodej и соавт. [33]).

871

Соотношение антигенов I и i с АВО, Н и Р

Антитела анти-I и анти-i гетерогенны. Многие образцы указанных антител реагируют с I-эпитопами, захватывая находящиеся в тесном переплетении иммунодоминантные моносахаридные группировки, определяющие специфичность антигенов А, В, Н и других. Чаще всего встречаются анти-HI-антитела, дающие слабые или отрицательные реакции с Н-дефицитными эритроцитами типа Бомбей и пара-Бомбей. Некоторые анти-HI-антитела интенсивнее реагируют с эритроцитами О и А2, чем с эритроцитами А1 (Jenkins и соавт. [80], Van Loghem и соавт. [175], Gold [61]).

Некоторые образцы анти-I-антител, напротив, давали более интенсивные реакции с эритроцитами А, В и АВ, чем с эритроцитами О. Такие образцы получили обозначения анти-АI (или анти-А,I) (Tippett и соавт. [172], Gold [61], Salmon и соавт. [149], Baumgarten, Curtain и соавт. [5]), анти-ВI (или анти-В,I) (Salmon и соавт. [149], Tegoli и соавт. [165], Drachmann [29], Morel и соавт. [105]) и анти-(А + В)I (Doinel и соавт. [27]).

Идентифицированы антитела анти-I, реагирующие только с эритроцитами I + группы О или эритроцитами I + подгруппы А2Le(a −b + ). Они получили обозначение анти-HILe b и анти-ILe bH соответственно (Tegoli и соавт. [164]). Описаны анти-Hi-антитела.

Антитела к антигену Р1, не реагирующие с эритроцитами новорожденных, получили обозначение анти-IP1 (Issitt и соавт. [75]).

Известны антитела, дававшие слабые реакции с эритроцитами «взрослый i» и эритроцитами новорожденных, но не реагирующие с эритроцитами р +. Эти антитела были названы анти-IP (Allen и соавт. [3]). Описаны также антитела анти-I ТP, послужившие причиной аутоиммунной гемолитической анемии с летальным исходом (Ramos и соавт. [127]).

Cooper и Brown [20] выделили чистый гликопротеин i (без примеси веществ I, А, ВиН)посредствомиммунопреципитациианти-i-антителаминааффинныхколонках.

Структура

Антигены I и i относятся к углеводам. Они находятся на олигосахаридных комплексах, на которых также размещаются антигены систем АВО, Н и Lewis. Подобно АВ- и Н-антигенным структурам, Ii-детерминанты подразделяют на 3 класса макромолекул:

–– N-связанные олигосахариды в гликопротеинах полос 3 и 4.5;

––простые гликолипиды;

––сложные гликолипиды (полигликозилцерамиды).

Антигенные Ii-детерминанты присутствуют на эритроцитах в 2 вариантах: в доступном для антител и недоступном для антител (маскированном). Помимо эритроцитов, они содержатся во многих других клетках.

ВодорастворимыесубстанцииIiнаходятвсекретахорганизма(Roelcke[131], Feizi и соавт. [15, 39,40, 44, 45, 46, 47, 48] Hakomori [67], Clausen, Hakomori [18],

872

Ebert и соавт. [37], Watanabe и соавт. [107, 176, 177], Gardas [54], Fukuda и соавт. [51], Koscielak и соавт. [89], Okada и соавт. [109], Gooi и соавт. [62]).

Антигенные детерминанты I и i расположены преимущественно на цепях типа 2, Galβ1 → 4GlcNAc. Их можно обнаружить в АВ- и Н-активных олигосахаридах, поэтапно удаляя терминальные моносахара путем химической деградации (Feizi и соавт. [46, 47]). Антитела анти-i выявляют линейные структуры, преобладающие на эритроцитах плода и новорожденного. Основная структура антигена i представлена неразветвленной цепью полилактозамина в составе по меньшей мере двух единиц N-ацетилгалактозамина: Galβ1 → 4GlcNAcβ1 → 3Galβ1 → 4GlcNAc → R.

Параглобозиды, имеющие в своем составе одну лактозаминовую группу, не обладали i-антигенной активностью. Гексасахариды, в состав которых входят 3 лактозаминовые группы, эффективно ингибировали активность анти-i-антител

(Niemann и соавт. [107], Gooi и соавт. [62]).

На эритроцитах новорожденных количество разветвленных цепей вещества I невелико. Такие цепи в полной мере развиваются уже после рождения (Watanabe, Hakomori [177]). Сильно разветвленные молекулы полигликозилцерамидов, отсутствующие на эритроцитах новорожденных, обладают выраженной I-антигенной активностью.

Ii-активные олигосахаридные цепи имеют более сложное строение. Они формируются путем связывания с аспарагином через N-ацетилглюкозамин. Большинство исследований биохимической структуры антигенов Ii было проведено с целью уточнения специфичности МКА, взаимодействующих с указанными детерминантами. Несмотря на отсутствие полной серологической идентичности, образцы анти-I-антител могут быть подразделены на три категории:

––распознающие участок Galβ1 → 4GlcNAcβ1 → 6;

––распознающие участок Galβ1 → 4GlcNAcβ1 → 3;

––распознающие оба участка.

ЕслиосновнаяструктураантигеновIиiподвергаетсядальнейшемугликозилированию, то антитела, взаимодействовавшие с ними ранее, начинают различаться по своей способности распознавать дополнительно гликозилированные детерминанты. Если к терминальным галактозным остаткам с помощью Н-трансферазы присоединяется фукоза, образуются участки с Н-антигенной активностью. Последние могут служить акцепторным субстратом для А- и В-трансфераз, которые присоединяют к ним N-ацетилгалактозамин и галактозу и таким образом трансформируют Н-цепи в групповые субстанции А и В.

На эритроцитах Oh (Bombay) из-за отсутствия Н-фукозилтрансферазы присоединение терминальных фукозных остатков к Ii-активным структурам не происходит, поэтому экспрессия антигена I на таких клетках повышена. Разрушение антигена Н α1,2-фукозидазой из Aspergilius niger также повышает экспрессию антигена I (Doinel и соавт. [26]). Терминальные галактозные остатки Ii-активных структур, наоборот, могут подвергаться связыванию

873

сиаловыми кислотами, что исключает действие фукозилаз и способствует формированию А- и В-активных структур. Указанные сиалилированные структуры обладают умеренной I- и i-антигенной активностью, которая усиливается после обработки эритроцитов сиалидазой (Feizi [40], Hakomori [67], Koscielak и соавт. [89], Piller и соавт. [119]).

О биохимической природе антигена I T известно немного. Issitt [72] высказал предположение, что этот антиген ассоциирован с антигеном Lud, открываемым холодовыми агглютининами. Вероятно, антиген I T расположен на олигосахаридных цепях 1 типа.

Биосинтез

Для биосинтеза вещества i требуется последовательное воздействие сначала β1,3-N-ацетилгалактозаминтрансферазы, а затем β1,4-N-ацетилгалакто за- минтрансферазы. Антиген i превращается в антиген I под действием β1,6-N- ацетилгалактозаминтрансферазы, которая обеспечивает разветвление углевод-

ных остатков (Feizi [40], Hakomori [67], Koscielak и соавт. [89], Piller и соавт. [119], Fukuda и соавт. [52]).

Клетки яичников китайских хомячков (линия CHO) обычно экспрессируют антиген i, а антиген I на них отсутствует. Bierhuizen и соавт. [7] применили метод трансфекции генов фукозил- и ацетилгалактозаминтрансферазы. Этот эксперимент привел к экспрессии на клетках СНО I-активных структур. Далее авторам удалось клонировать ген IGnT, обеспечивающий разветвление I-цепей

иформирование собственно антигена I (Bierhuizen и соавт. [6]).

Внастоящее время аминокислотная последовательность фермента, кодируемого геном I (IGnT) расшифрована (рис. 27.1).

Рис. 27.1. Аминокислотная последовательность гена βGlcNAc-трансферазы, формирующего антиген I.

Фермент, обеспечивающий разветвление I-цепей, обладает низкой активностью в период внутриутробного развития организма, и это объясняет низкий уровень экспрессии антигена I у новорожденных. При этом i-антигенная активность указанных цепей высокая (Bierhuizen и соавт. [6, 7]). На эритроцитах взрослых с фенотипом i имеются неразветвленные цепи олигосахаридов вследствие мутации или делеции гена IGnT, что приводит к утрате активности βGlcNAc-трансферазы (Yu и соавт. [185]). Присутствие нормальных количеств

874

вещества I в слюне, плазме и гудном молоке лиц с фенотипом i дает основания полагать, что существует несколько вариантов I-трансфераз, активность которых проявляется в различных тканях организма.

Растворимые формы

Антиген I присутствует в слюне, что было установлено с помощью метода нейтрализации специфических антител (Burnie [12], Marsh и соавт. [101], Dzierzkowa-Borodej и соавт. [35]). Образцы слюны 181 донора ингибировали анти-I-антитела независимо от наличия других групповых субстанций, присут-

ствующих в слюне: АВО, Н и Lewis (Dzierzkowa-Borodej и соавт. [35]). Однако с одним образцом анти-I-антител были получены результаты, которые указывали на более высокую концентрацию вещества I в слюне лиц, не выделяющих субстанции А, В и Н, по сравнению с лицами, выделяющими их. Эта находка не явилась неожиданной, поскольку у невыделителей отсутствует Н-трансфераза, способная присоединять фукозу к I-активным цепям (Rouger и соавт. [145, 146]). Слюна лиц с фенотипом «взрослый i», не выделяющих субстанции А, В и Н, содержит нормальное количество вещества I в отличие от слюны лиц, выделяющих указанные групповые субстанции.

Вещество I присутствует в большем количестве в грудном молоке, чем в слюне. Молоко гораздо сильнее ингибировало активность сывороток анти-I (Burnie [12], Marsh и соавт. [101], Dzierzkowa-Borodej, Osinska [34]). По на-

блюдениям Dzierzkowa-Borodej, Osinska [34], молоко женщины с фенотипом «взрослый i» содержало нормальное количество субстанции I и вызывало ингибицию анти-I-антител, содержащихся в сыворотке ее крови.

Вслюне присутствует также субстанция i, о чем свидетельствует способность слюны нейтрализовать некоторые анти-i-сыворотки (Burnie [12], De Boissezon и соавт. [25]).

Вгрудном молоке наряду с субстанцией I обнаружена субстанция i (Marsh и

соавт. [98], Burnie [12]).

Как показали Rouger и соавт. [147], некоторые сыворотки анти-I ингибировались плазмой крови I-положительных лиц, что указывало на присутствие этой антигенной субстанции в плазме крови. При этом установлено, что содержание вещества I в плазме новорожденных составляет 25 % от его концентрации в плазме взрослых.

Плазма взрослых, имевших фенотип i, содержала нормальные количества субстанции I. Снижение концентрации вещества I отмечено у лиц с редким фенотипом I −i − (Rouger и соавт. [145]). В отличие от слюны содержание вещества I в плазме не зависело от статуса выделительства субстанций А, В и Н и их количества в плазме (Rouger и соавт. [145–147]).

Гемагглютинационная активность антител анти-i угнеталась сыворотками или плазмой крови большинства взрослых и новорожденных (Burnie [12], De Boissezon и соавт. [25], Rouger и соавт. [147], Cooper, Brown [20]).

875

Помимо слюны и плазмы крови, вещества I и i были обнаружены в амниотической жидкости, моче, жидкости кист яичников (Burnie [12], Cooper [19], Feizi и соавт. [43]).

Распределение в тканях и опухолях

Антигены I и i имеются на лимфоцитах, при этом антитела к ним, активные при низких температурах, оказывают выраженное лимфоцитотоксическое дей-

ствие (Shumak и соавт. [156, 157], Puzanski, Shumak [122, 125]).

МКА к антигену i проявляли реактогенность по отношению к некоторым популяциям В-лимфоцитов и большинству предшественников В-клеток костного мозга взрослых (Grillot-Courvalin и соавт. [64]). Антитела к антигенам I и i обладали цитотоксическим действием на моноциты и макрофаги периферической крови, а также 25 % гранулоцитов (Pruzanski и соавт. [121, 123]). Цитотоксические эффекты отмечены в отношении гранулоцитов как пуповинной крови новорожденного, так и крови матери (Pruzanski и соавт. [123]). При исследовании тромбоцитов в проточной цитофлюориметрии с антителами анти-I на них выявлено некоторое количество вещества I, однако содержание его оказалось существенно ниже, чем концентрация субстанций А и В (Dunstan

и Simpson [31]).

Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и ее секреты также были изучены с целью определения вещества I. Последнее было найдено в указанных субстратах невыделителей групповых субстанций АВН. У выделителей I-активные структуры оказались экранированы иммунодоминантными АВ- и Н-моносахаридами (Picard и соавт. [116, 117]).

Антиген i обнаружен на многих клетках, включая лимфобласты, фибробласты, эритробласты и тимоциты (Thomas [169]).

Эритролейкемические линии клеток K562 и HEL сильно экспрессировали антиген i, что дало основание считать такие клетки низкодифференцированными (Kannagi и соавт. [86], Testa и соавт. [166]). Небольшая популяция клеток линии K562 экспрессировала антиген I. На клетках линии HEL антиген I не выявлен (Kannagi и соавт. [84]). Антиген i на клетках K562 удавалось конвертировать в антиген I путем добавления бутирата натрия. Гемин, добавленный с целью индукции дифференцировки, такую конвертацию не инициировал (Testa и

соавт. [167]).

Экспрессия антигенов I и i на опухолевых клетках часто искажена, поэтому состояние указанных антигенов на клетке может служить своеобразным индикаторы ее малигнизации (Feizi [39, 41], Hakomori [68]). По мнению Watanabe и Hakomori [177], изменения связаны с незавершенностью синтеза А-, В- и Н-веществ или блокадой процесса разветвления олигосахаридных цепей. Процесс синтеза групповых антигенов в норме протекает поэтапно путем ветвления и удлинения углеводных цепей. В случае развития опухоли наращивание углеводных группировок может быть заблокировано.

876

Антигены I и i у животных

На наличие антигенов I и i были исследованы эритроциты более 160 различных видов животных (Wiener и соавт. [179]). У большинства взрослых приматов, включая шимпанзе и других обезьян, определялся антиген i, подобный таковому на эритроцитах новорожденных и взрослых людей с фенотипом i (Marsh

и соавт. [102],Wiener и соавт. [179], Jenkins и соавт. [79], Chiewsilp и соавт. [16]).

Антиген I D у животных отсутствовал.

В экспериментах с эритроцитами кошек, собак и морских свинок конверсия вещества i в I не происходила (Chiewsilp и соавт. [16]).

Следует упомянуть, что антигены I и i синтезируются на эритроцитах и многих других видах клеток. Конверсия вещества i в I происходит за счет разветвления углеводных цепей на гликопротеинах и гликолипидах. Этот процесс катализирует фермент β1,6-N-ацетилглюкозаминилтрансфераза. На эритроцитах и, вероятно, на многих других клетках конверсия вещества i в I начинается с момента рождения. Эритроциты плодов и новорожденных содержат очень низкие количества вещества I, углеводные цепи на этих клетках разветвлены очень слабо. Постепенное усилении экспрессии I с реципрокным ослаблением субстанции i завершается к 6–18 мес. (Marsh [96], Pawlak, Lopez [114]). При этом происходит разветвление олигосахаридных цепей (Watanabe, Hakomori [176]). Высокая экспрессия антигена i характерна для менее дифференцированных клеток взрослого организма (Clausen, Hakomori [18]). Постепенное превращение вещества i в I происходит в процессе эритропоэза, при этом экспрессия i на юных эритроцитах выше, чем на старых клетках (Testa и соавт. [168]). Антиген i выявлен в зародышевом слое ороговевающего эпителия и быстро регинерирующем эпителии тонкой кишки. Он не обнаружен в высокодифференцированных клетках, на которых олигосахаридные цепи уже имеют разветвления (Hirohashi и соавт. [70]).

Антитела к антигенам I и i

Нормальные антитела

В сыворотке здоровых взрослых людей присутствуют в разных соотношениях нормальные естественные холодовые агглютинины, отличающиеся по своей специфичности.

Анти-ID, анти-IF и анти-IS

В 1971 г. Marsh и соавт. [102] получили данные, свидетельствующие о неоднородности анти-I-антител, которая проявлялась в серологических реакциях с разными образцами эритроцитов, в том числе с эритроцитами взрослых и новорожденных. Эти исследователи обозначили компонент антигена I, который присутствует на эритроцитах пуповинной крови, I F, и предположили, что количество этого антигена не меняется столь значительно, как содержание антигена I,

877

превращающегося из расходуемого i. Антиген I, который не содержится на эритроцитах пуповинной крови и развивается по мере снижения уровня i, был назван I D. Другими словами, эритроциты пуповинной крови содержат антигены i и I F, а эритроциты взрослых – антиген I D и следовые количества антигенов i и I F. Далее авторы показали, что анти-I D-антитела нейтрализуются грудным молоком, содержащим антиген I, а анти-I F-антитела молоком не нейтрализуются.

Marsh и соавт. [102] обнаружили, что обычные анти-I-антитела, содержащиеся в сыворотке практически всех здоровых людей, как правило, имеют анти-I D-специфичность. Эти антитела реагируют с эритроцитами взрослых и не реагируют с эритроцитами пуповинной крови. В то же время анти-I- антитела, имеющиеся у пациентов с болезнью холодовых агглютининов представляли собой смесь анти-I D- и анти-I F-антител и одинаково реагировали с эритроцитами взрослых и новорожденных. У отдельных больных антитела проявляли только анти-I F-специфичность и реагировали только с эритроцитами пуповинной крови.

Issitt и Anstee [73] констатировали случаи, когда анти-I-антитела выходили за рамки этой классификации, а именно хорошо реагировали со всеми образцами эритроцитов новорожденных. Как полагают авторы, антиген I F представлен структурой разветвленных цепей олигосахаридов, уже присутствующих на эритроцитах индивида к моменту рождения, в то время как антиген I D представляет собой структуру цепей, которые превращаются в разветвленные в первые 18 мес. жизни.

Обозначение «анти-I S-антитела» использовали Dzierzkowa-Borodej и соавт. Так они назвали анти-I-антитела, которые полностью ингибировались иммуноглобулином A, выделенным из грудного молока или молозива. Детерминанта I S не является самостоятельной и входит в состав антигена I.

Анти-IT

Антитела анти-I T хорошо реагируют с эритроцитами новорожденных, гораздо слабее с эритроцитами взрослых и очень слабо – с эритроцитами взрослых с фенотипом i. Холодовые агглютинины анти-I T выявлены у 76 % коренных жителей Папуа – Новой Гвинеи. Шесть образцов сывороток были детально изучены, при этом установлено, что в 5 из них антитела имели специфичность анти-I T, в одном – анти-I (Booth и соавт. [9]).

Антитела анти-I T выявлены у 84 % венесуэльских индейцев племени янома-

ма (Layrisse [90]).

Первые 4 образца антител анти-I T среди лиц белой расы были найдены у пациентов с болезнью Ходжкина. В 3 случаях они обладали свойствами гемолизиновивызвалиаутоиммуннуюгемолитическуюанемию(Garrattyисоавт.[55,56]).

Аутоантитела анти-I T класса IgM, способные вызвать гемолитическую ане-

мию, описали Schmidt и соавт. [150] и Postoway и соавт. [120].

Аутоантитела анти-I T класса IgG не были отнесены к клинически значимым

878

по результатам изучения в пробах in vitro (Silvergleid и соавт. [160], Hafleigh и

соавт. [66]).

Аллоиммунные антитела

Анти-I

Аллоиммунные антитела анти-I с высокой активностью обычно присутствуют в сыворотках крови взрослых с фенотипом i (Race, Sanger [126]). Хотя эритроциты таких людей не лишены полностью антигена I, выявляемые у них антитела квалифицируют как аллоиммунные по своей природе. Эти антитела относятся к классу IgM, имеют низкий температурный оптимум реагирования.

Вредких случаях аллоиммунные анти-I-антитела принадлежали к классу IgG, были активны при 37  оС и обладали при этом гемолитической активностью

(Marsh и соавт. [98]).

Висследованиях in vivo с эритроцитами, имеющими радиоактивную метку, было показано, что через 15 мин после введения эритроцитов I + больным с аллоиммунными анти-I-антителами в кровотоке сохранялось менее 1 % введенных эритроцитов. Такие результаты, безусловно, свидетельствуют о высоком гемолитическом потенциале аллоиммунных анти-I-антител (Chaplin и соавт. [14]).

Вдругом наблюдении разрушение эритроцитов под действием аллоиммунных анти-I-антител in vivo происходило не столь интенсивно (Clafin [17]).

По заключению Issitt и соавт. [73, 76], холодовые агглютинины являются смесью фракций анти-I и анти-i, которые могут быть разделены с помощью метода адсорбции – элюции.

Известны лектины с анти-I-подобной активностью. Лектины из икры морского моллюска Aplysia depilans обладали специфичностью анти-I в серологических реакциях. Другие виды анти-I-подобных лектинов проявляли разную специфичность в зависимости от присутствия антигенов АВО, Н или Р (GilboaGarber и соавт. [59]).

Аллоиммунные антитела со специфичностью анти-i не описаны. Активные анти-i-антитела по своей природе, как правило, аутоиммунные.

Анти-j

Roelcke и соавт. [143] нашли у 2 больных холодовые агглютинины, реагировавшие одинаково интенсивно с эритроцитами взрослых и новорожденных. Эти антитела с двойной специфичностью анти-Ii получили обозначение анти-j. Они реагировали с эритроцитами, обработанными протеазой и сиалидазой. С эритроцитами, обработанными эндо-β-галактозидазой, которая расщепляет олигосахаридные цепи 2-го типа, эти антитела не реагировали. Активность анти-j-антител угнеталась линейными (i) и разветвленными (I) олигосахаридами 2-го типа.

Указанные 2 образца анти-j-антител отличались от обычных холодовых агглютининов и представляли собой иммуноглобулины Mλ.

879

Аутоиммунные антитела

Анти-I

Впервые описанные анти-I-антитела имели аутоиммунную природу и послужили причиной развития гемолитической анемии (Wiener и соавт. [180]). Позднее были описаны другие образцы аутоанти-I-антител, которые имели высокий титр

ивызывали прямую агглютинацию эритроцитов (Crookston и соавт. [21],Weiner и соавт. [178], Van Loghem и соавт. [175]). Холодовые антитела, способные вызвать болезнь холодовых агглютининов, обычно имеют анти-I-специфичность. Эти аутоантитела по своему происхождению являются моноклональными, хотя и проявляют некоторую гетерогенность, в большей мере обусловленную особенностями эритроцитов. Аутоантитела чаще относились к типу IgMκ, описаны также IgGλ

иIgG (Roelcke [131], Mollison и соавт. [104], Pruzanski, Shumak [124, 125], Feizi [42]). Они вызывали прямую агглютинацию I-положительных эритроцитов при 4  оС, большинство образов аутоантител не проявляло активности при температуре выше 30  оС. В случаях развития болезни холодовых агглютининов, аутоанти- телапредставлялисобойсмесьвысокоактивныхIgGиIgMслегкимиκ-цепями.В сыворотках больных также присутствовали низкоактивные агглютинины со специфичностью анти-Ii (Terness и соавт. [166]).

Спомощью кроличьих антител к очищенным холодовым агглютининам анти-I- и анти-i было показано, что они имеют разные идиотипы и отличаются от холодовых агглютининов со специфичностью анти-Pr (Feizi и соавт. [49]). Крысиные преципитирующие антиглобулиновые МКА распознавали перекрестно реагирующие идиотипические детерминанты, которые имелись на практически всех образцах антител анти-I и анти-i. Указанные МКА специфически ингибировали гемагглютинацию, вызываемую аутоиммунными анти-I- и анти-i- антителами (Stevenson и соавт. [162, 163]). Ингибиции не отмечено по отношению к холодовым агглютининам других специфичностей (Smith и соавт. [161]). Эпитоп, распознаваемый крысиными МКА, располагался в вариабельной области тяжелой цепи IgM, контролируемой геном V4-34 (Grillot-Courvalin и соавт. [64], Leoni и соавт. [91], Pascual и соавт. [113], Silberstein и соавт. [159]). Все ау-

тоантитела анти-i содержат сегмент, кодируемый геном V4-34 (Schutte и соавт. [151]). Аутоанти-I-антитела такого сегмента не содержат (Jefferies и соавт. [78]).

Большинство антител системы Rh также имеют участок, кодируемый геном V4-34, поэтому в дополнение к Rh-специфической активности такие антитела обладают свойствами холодовых агглютининов и направлены одновременно к антигенам Ii (Thorpe и соавт. [170, 171]).

Появление транзиторных моноили поликлональных аутоантител анти-I может провоцировать Mycoplasma pneumoniae. У 50 % больных с респираторной инфекцией, вызванной этим возбудителем, в сыворотке крови выявляют холодовые агглютинины в высоком титре (Roelcke [131]). Предполагают, что микоплазмы способны модифицировать сиалилированные I-активные структуры

880