Изменения стенки бронхов по мере уменьшения их калибра

Снижение высоты эпителиального пласта слизистой (от многорядного цилиндрического до двухрядного, а затем — однорядного в бронхах малого калибра и однорядного кубического в терминальных бронхиолах) с постепенным снижением количества, а затем и исчезновением бокаловидных клеток. В дистальных участках терминальных бронхиол реснитчатые клетки отсутствуют, но имеются бронхиолярные экзокриноциты.

Уменьшение толщины слизистой оболочки.

Возрастание количества эластических волокон.

Возрастание количества ГМК, так что с уменьшением калибра бронхов мышечный слой слизистой оболочки становится более выраженным.

Уменьшение размеров пластинок и островков хрящевой ткани с последующим её исчезновением.

Уменьшение количества слизистых желёз с их исчезновением в бронхах малого калибра и в бронхиолах.

Респираторный отдел

Респираторный отдел лёгкого осуществляет функцию внешнего дыхания — газообмен между двумя средами — внешней и внутренней. С понятием респираторный отдел связаны представления об ацинусе и лёгочной дольке.

АЦИНУС

Респираторный отдел представляет собой совокупность ацинусов (рис. 13-8). Ацинус начинается респираторной бронхиолой первого порядка, которая дихотомически делится на респираторные бронхиолы второго, а затем третьего порядков. Каждая респираторная бронхиола третьего порядка, в свою очередь, подразделяется на альвеолярные ходы, переходящие в преддверие и далее — в альвеолярные мешочки. В просвет респираторной бронхиолы и альвеолярных ходов открываются альвеолы. Преддверие и альвеолярные мешочки фактически являются пустотами, образованными альвеолами.

Рис. 13-8. Лёгочный ацинус. Лёгочные ацинусы составляют респираторный отдел лёгких. От терминальных бронхиол отходят респираторные бронхиолы первого порядка, которые дают начало ацинусам. Бронхиолы делятся на респираторные бронхиолы второго и третьего порядка. Каждая из последних разделяется на два альвеолярных хода. Каждый альвеолярный ход через преддверие переходит в два альвеолярных мешочка. В стенках респираторных бронхиол и альвеолярных ходов имеются мешковидные выпячивания — альвеолы. Альвеолы образуют преддверия и альвеолярные мешочки. Между ацинусами имеются тонкие прослойки соединительной ткани. В состав лёгочной дольки входит 12–18 ацинусов. [17]

ЛЁГОЧНАЯ ДОЛЬКА

Лёгочная долька (рис. 13-9) состоит из 12–18 ацинусов, разделённых тонкими прослойками соединительной ткани. Неполные фиброзные междольковые перегородки отделяют друг от друга соседние дольки.

Рис. 13-9. Лёгочная долька. Дольки лёгкого имеют форму пирамид с вершиной, через которую входит кровеносный сосуд и терминальная бронхиола. Основание дольки обращено наружу, к поверхности лёгкого. Бронхиола, проникая в дольку, ветвится и даёт начало респираторным бронхиолам, являющимся частью лёгочных ацинусов. Последние также имеют форму пирамид, обращённых основанием наружу. [17]

АЛЬВЕОЛЫ

Альвеолы (рис. 13-10) выстланы однослойным эпителием, расположенным на базальной мембране. Клеточный состав эпителия — пневмоциты типов I и II. Клетки образуют между собой плотные контакты. Альвеолярная поверхность покрыта тонким слоем воды и сурфактанта.

Рис. 13-10. Альвеолы — мешковидные пустоты, разделённые тонкими перегородками. Снаружи к альвеолам вплотную примыкают кровеносные капилляры, образующие густую сеть. Капилляры окружены эластическими волокнами, оплетающими альвеолы в виде пучков. Альвеола выстлана однослойным эпителием (см. врезку). Цитоплазма большинства эпителиальных клеток максимально уплощена (пневмоциты типа I). В ней присутствует множество пиноцитозных пузырьков. Пиноцитозные пузырьки в изобилии имеются также в плоских эндотелиальных клетках капилляров. Между пневмоцитами типа I располагаются клетки кубической формы — пневмоциты типа II. Для них характерно наличие в цитоплазме пластинчатых телец, содержащих сурфактант. Сурфактант секретируется в полость альвеолы и образует на поверхности тонкого слоя воды, покрывающего альвеолярный эпителий, мономолекулярную плёнку. Из межальвеолярных перегородок в просвет альвеол могут мигрировать макрофаги. Перемещаясь по поверхности альвеолы, они образуют многочисленные цитоплазматические отростки, с помощью которых захватывают посторонние частицы, поступающие с воздухом. [17]

Пневмоциты типа I

Пневмоциты типа I (респираторные пневмоциты) покрывают почти 95% альвеолярной поверхности. Это плоские клетки с уплощёнными выростами; выросты соседних клеток перекрывают друг друга, смещаясь при вдохе и выдохе. По периферии цитоплазмы имеется много пиноцитозных пузырьков. Клетки не способны делиться. Функция пневмоцитов типа I — участие в газообмене. Эти клетки входят в состав аэрогематического барьера.

Пневмоциты типа II

Пневмоциты типа II вырабатывают, накапливают и секретируют компоненты поверхностноактивного вещества — сурфактанта. Клетки имеют кубическую форму. Они встроены между пневмоцитами типа I, возвышаясь над последними; изредка образуют группы из 2–3 клеток. На апикальной поверхности пневмоциты типа II имеют микроворсинки. Особенностью этих клеток является присутствие в цитоплазме пластинчатых телец диаметром 0,2–2 мкм. Окружённые мембраной тельца состоят из концентрических слоёв липидов и белков. Пластинчатые тельца пневмоцитов типа II относят к лизосомоподобным органеллам, накапливающим вновь синтезированные и рециклированные компоненты сурфактанта. В ограничивающей пластинчатые тельца мембране присутствует белок ABCA3 семейства кассетных АТФ-связывающих белков (ABC–белков), участвующий в накоплении фосфолипидов сурфактанта в пластинчатых тельцах. При дыхательной недостаточности новорождённых образование дефектных пластинчатых телец связано с аномалиями белка ABCA3. Мутации гена ABCA3 ассоциированы с недостаточностью фосфатидилхолина сурфактанта, что приводит к фатально сниженной функции сурфактанта у младенцев. Для формирования структуры пластинчатого тельца важно также присутствие белка сурфактанта SP-B. При недостаточности SP-B формируются дефектные пластинчатые тельца.

Пластинчатые тельца подвергаются созреванию и регулируемой секреции в альвеолярное пространство. Каждый час в нормальном лёгком секретируется в альвеолярное пространство примерно 10% материала, накопленного в пластинчатых тельцах. Секреция происходит по нескольким сигнальным путям: активация аденилатциклазы, протеинкиназы C, цАМФ-зависимой протеинкиназы и Ca²⁺-регулируемая активация Ca²⁺-кальмодулин-зависимой протеинкиназы. Экзоцитоз телец происходит с участием аннексина II и -SNAP/NSF; содержимое пластинчатых телец высвобождается через поры, формируемые при слиянии мембран тельца и пневмоцита.

Гигантские пластинчатые тельца и пенистые пневмоциты типа II наблюдаются при синдроме Хермански-Пудлак (нарушение обмена ароматических аминокислот). Одно из проявлений синдрома — развитие лёгочного фиброза как следствие накопления цероидного липофусцина в лизосомах.

Межальвеолярная перегородка

Межальвеолярная перегородка (рис. 13-10А) содержит капилляры, заключённые в сеть эластических волокон, окружающих альвеолы. Эндотелий альвеолярного капилляра — уплощённые клетки, содержащие в цитоплазме пиноцитозные пузырьки. В межальвеолярных перегородках имеются небольшие отверстия — альвеолярные поры. Эти поры создают возможность для проникновения воздуха из одной альвеолы в другую, что облегчает воздухообмен. Через поры в межальвеолярных перегородках происходит также миграция альвеолярных макрофагов.

Рис. 13-10А. Паренхима лёгкого имеет губчатый вид из-за наличия множества альвеол (1), разделённых тонкими межальвеолярными перегородками (2). Окраска гематоксилином и эозином.

Аэрогематический барьер

Между полостью альвеолы и просветом капилляра происходит газообмен путём простой диффузии газов в соответствии с их концентрациями в капиллярах и альвеолах (рис. 13-11). Следовательно, чем меньше структур между полостью альвеолы и просветом капилляра, тем эффективнее диффузия. Уменьшение пути диффузии достигается за счёт уплощения клеток — пневмоцитов типа I и эндотелия капилляра, а также за счёт слияния базальных мембран эндотелия капилляра и пневмоцита типа I и формирования одной общей мембраны. Таким образом, аэрогематический барьер образуют: альвеолярные клетки типа I (0,2 мкм), общая базальная мембрана (0,1 мкм), уплощённая часть эндотелиальной клетки капилляра (0,2 мкм). В сумме это составляет около 0,5 мкм.

Респираторный обмен CO₂ (см. также главу 6 и рис. 6-2). СО₂ транспортируется кровью преимущественно в виде иона бикарбоната НСО₃^– в составе плазмы. В лёгких, где pО₂ = 100 мм рт.ст., комплекс дезоксигемоглобин–Н⁺ эритроцитов крови, поступаемой в альвеолярные капилляры от тканей, диссоциирует. HCO₃^– транспортируется из плазмы в эритроциты в обмен на внутриклеточный Cl^– при помощи специального анионообменника (белка полосы 3) и соединяется с ионами Н⁺, образуя СО₂  Н₂О; дезоксигемоглобин эритроцита связывает O₂, образуя оксигемоглобин. СО₂ выделяется в просвет альвеол.

Рис. 13-11. Аэрогематический барьер — совокупность структур, через которые диффундируют газы в лёгких. Газообмен происходит через уплощённую цитоплазму пневмоцитов типа I и эндотелиальных клеток капилляров. В состав барьера также входят базальная мембрана, общая для эпителия альвеолы и эндотелия капилляра. [17]

Интерстициальное пространство

Утолщённый участок стенки альвеолы, где не происходит слияния базальных мембран эндотелия капилляра и альвеолярного эпителия (так называемая «толстая сторона» альвеолярного капилляра) состоит из соединительной ткани и содержит коллагеновые и эластические волокна, создающие структурный каркас альвеолярной стенки, протеогликаны, фибробласты, липофибробласты и миофибробласты, тучные клетки, макрофаги, лимфоциты. Такие участки называют интерстициальным пространством (интерстицием).

Диффузия жидкости в лёгких

В отличие от альвеолярного эпителия, между эндотелиальными клетками альвеолярных капилляров, а также прекапиллярных артериол и посткапиллярных венул, нет плотных контактов, что позволяет воде и растворённым в ней низкомолекулярным веществам, мелким белкам плазмы пассивно перемещаться из просвета сосуда сквозь стыки между клетками эндотелия в интерстиций. Поскольку клетки альвеолярного эпителия соединены плотными контактами, в нормальном лёгком не происходит пассивного перемещения растворимых соединений из интерстиция в воздушное пространство альвеол. Микрососудистый фильтрат по градиенту гидростатического давления направляется от альвеолярных стенок к терминальным лимфатическим сосудам, составляя часть лимфы, и прокачивается под действием перистальтики к лимфатическим сосудам корней лёгких, далее — по средостенным лимфатическим сосудам, через лимфатические узлы в грудной проток, после чего возвращается в кровь.

Удаление воды из альвеолярных пространств. Альвеолярный эпителий покрыт тонким слоем воды. В апикальной мембране пневмоцитов типа II присутствуют Na⁺-каналы. Na⁺ поступает в клетку через каналы по градиенту концентрации, а затем перекачивается в интерстиций с помощью Na⁺, K⁺-АТФазы базолатеральной мембраны клетки. Этот транспорт Na⁺ создаёт осмотический градиент, который функционирует для реабсорбции воды из альвеолярных пространств. Опосредованное цАМФ удаление воды через альвеолярный эпителий может происходить с участием как Na⁺-каналов, так и CFTR.

Отёк лёгких — накопление жидкости в лёгочном интерстиции и альвеолярных пространствах. Отёк лёгких возникает в ситуации, когда жидкость выходит из микрососудистого русла в интерстициальное пространство быстрее, чем оттекает из последнего по лимфатическим сосудам.

СУРФАКТАНТ

Общее количество сурфактанта в лёгких крайне невелико. На 1 м² альвеолярной поверхности приходится около 50 мм³ сурфактанта. Толщина его плёнки составляет 3% общей толщины аэрогематического барьера. Основное количество сурфактанта вырабатывается у плода после 32-й недели беременности, достигая максимального количества к 35-й неделе. До рождения образуется избыток сурфактанта. После рождения этот избыток удаляется альвеолярными макрофагами. Удаление сурфактанта из альвеол происходит несколькими путями: через бронхиальную систему, через лимфатическую систему и при помощи альвеолярных макрофагов. Для гомеостаза и рециклирования сурфактанта необходим GM-CSF, рецепторы которого присутствуют на поверхности пневмоцитов типа II и макрофагов.

После секреции на тонкий слой воды, покрывающий альвеолярный эпителий, сурфактант подвергается структурным перестройкам: в водном слое сурфактант приобретает сетчатую форму, известную как тубулярный миелин, богатый апопротеинами; затем сурфактант перестраивается в непрерывный монослой.

Сурфактант регулярно инактивируется и конвертируется в мелкие поверхностно-неактивные агрегаты. Примерно 70–80% таких агрегатов захватывается пневмоцитами типа II, заключается в фаголизосомы, а затем катаболизируется или используется вновь. Альвеолярные макрофаги фагоцитируют остальной пул мелких агрегатов сурфактанта, и этот процесс зависит от GM-CSF. Нарушение GM-CSF-сигнального пути в альвеолярном макрофаге приводит к неспособности фагоцита катаболизировать сурфактант. В результате в макрофаге формируются и накапливаются окружённые мембраной пластинчатые агрегаты сурфактанта («пенистый» макрофаг). Одновременно происходит прогрессирующее накопление внеклеточного сурфактанта и клеточных обломков в альвеолярном пространстве, возможности для газообмена уменьшаются, развивается клинический синдром альвеолярного протеиноза.

Мутации гена, кодирующего _c-цепи рецептора GM-CSF, — одна из причин развития врождённой формы альвеолярного протеиноза. Приобретённый (идиопатический) альвеолярный протеиноз — аутоиммунное заболевание, связанное с образованием аутоантител к GM-CSF.

Состав

Лёгочный сурфактант — эмульсия фосфолипидов, белков и углеводов; 80% составляют глицерофосфолипиды, 10% — холестерин и 10% — белки. Главный поверхностно-активный компонент — дипальмитоилфосфатидилхолин (дипальмитоиллецитин), — ненасыщенный фосфолипид (содержащий две цепи полностью насыщенных жирных кислот — пальмитаты), составляющий более 50% фосфолипидов сурфактанта. Сурфактант также содержит большое количество фосфатидилхолина, в молекуле которого присутствуют цепи ненасыщенных жирных кислот и фосфатидилглицерол (около 11% липидов).

Примерно половину белков сурфактанта составляют белки плазмы (преимущественно альбумины) и IgA. Сурфактант содержит ряд уникальных белков, способствующих адсорбции дипальмитоилфосфатидилхолина на границе двух фаз. Среди белков сурфактанта выделяют апопротеины SP-A, SP-B, SP-C, SP-D.

SP-A и SP-D — водорастворимые апопротеины, молекулы которых содержат коллагеноподобные домены. SP-A и SP-D относятся к семейству белков, известных как коллектины (коллагеноподобные лектины), имеющие первичную структуру из 4-х доменов: дисульфид-формирующий NH₂-конец, коллагеноподобный участок (хвост молекулы), извитой шеечный участок и COOH–концевой распознающий углеводы домен (глобулярная головка) (рис. 13-12Б). SP-A и SP-D связываются через свои распознающие углевод домены с сахарами и гликолипидами на поверхности микроорганизмов. SP-A и SP-Dформируют тримеры и олигомеры, что значительно увеличивает эффективность связывания патогенов. Таким образом, SP-A и SP-D вносят вклад во врождённый иммунитет, действуя как опсонины, способствуя таким образом фагоцитозу бактерий и вирусов альвеолярными макрофагами. SP-A участвует в формировании тубулярного миелина, а также важен в осуществлении обратной связи контроля секреции сурфактанта.

SP-B и SP-C — гидрофобные апопротеины, увеличивающие степень поступления сурфактанта на границу «вода–воздух» и ускоряющие его распределение в виде поверхностного монослоя. SP-B и SP-Cответственны за уменьшение поверхностного натяжения. SP-B важен для формирования пластинчатых телец в пневмоцитах типа II. SP-B, как и SP-A, участвует в формировании тубулярного миелина. Врождённое отсутствие SP-B приводит к респираторному дистресс-синдрому.

Врождённый альвеолярный протеиноз возникает вследствие дефекта в образовании белков сурфактанта, а именно отсутствия сурфактантного белка B (SP-B) и его мРНК, а также заметного увеличения содержания сурфактантного белка C (SP-C). Дети умирают в течение первого года жизни, несмотря на интенсивную терапию.

Регуляция выработки сурфактанта

Образованию компонентов сурфактанта у плода способствуют глюкокортикоиды, пролактин, гормоны щитовидной железы, эстрогены, андрогены, факторы роста, инсулин, -адренергические агонисты, цAMФ. Глюкокортикоиды усиливают синтез SP-A, SP-B и SP-C в лёгких плода. У взрослых продукцию сурфактанта регулируют ацетилхолин и простагландины.

Функции сурфактанта

Сурфактант имеет важное значение при первом вдохе ребёнка. Поверхностное натяжение максимально в лёгких, пока альвеолы ещё не расправлены. Если младенец родится ранее 35-й недели беременности, то трудно ожидать, что альвеолярная система откроется без терапевтической стимуляции пневмоцитов типа II. Степень дифференцировки альвеолярного эпителия и его способность формировать сурфактант, таким образом, рассматривается как важный признак зрелости лёгких недоношенных детей. Недостаточная выработка компонентов сурфактанта приводит к слипанию альвеол.

Респираторный дистресс-синдром новорождённых развивается у недоношенных детей вследствие незрелости пневмоцитов типа II. Из-за недостаточного количества сурфактанта, выделяемого этими клетками на поверхность альвеол, последние оказываются нерасправленными (ателектаз). В результате развивается дыхательная недостаточность. Из-за ателектаза альвеол газообмен осуществляется через эпителий альвеолярных ходов и респираторных бронхиол, что ведёт к их повреждению.

Снижение поверхностного натяжения

Снижение поверхностного натяжения на границе «вода–воздух» — главная функция сурфактанта. Молекулы фосфолипидов монослоя сурфактанта встраиваются между поверхностными молекулами воды; при этом гидрофобные хвосты тянут молекулы фосфолипидов вверх, в сторону просвета альвеолы, а гидрофильные полярные головки направлены к водному слою, покрывающему альвеолярный эпителий, и притягивают поверхностные молекулы воды (рис. 13-12А). Таким образом, плотность молекул воды на границе «вода–воздух» снижается. Поскольку сурфактант уменьшает поверхностное натяжение, это увеличивает податливость лёгких, облегчая их расширение при вдохе. В отсутствие сурфактанта повышенное поверхностное натяжение увеличивает тенденцию образования воздушных пузырьков и их слияния внутри альвеолы (эффект «вскипания»), что способствует поступлению воды из интерстиция в альвеолярное пространство. В результате расстояние между воздухом и кровью увеличивается, что нарушает диффузию газов.

Сурфактант способствует поддержанию относительно одинаковых размеров альвеол в ходе респираторного цикла, что важно для нормального газообмена.

Рис. 13-12. Сурфактант. А —сурфактант снижает поверхностное натяжение на границе «вода–воздух», уменьшая количество молекул воды в поверхностном слое; Б — структура белка сурфактанта SP-A. [114]

Сурфактант — компонент защитной системы лёгких

Сурфактант предотвращает непосредственный контакт пневмоцитов с вредными частицами и инфекционными агентами, попадающими в альвеолы с вдыхаемым воздухом. Циклические изменения поверхностного натяжения, происходящие при вдохе и выдохе, обеспечивают зависимый от дыхания механизм очистки. Обволакиваемые сурфактантом пылевые частицы транспортируются из альвеол в бронхиальную систему, из которой они удаляются со слизью. Сурфактант регулирует количество макрофагов, мигрирующих в альвеолы из межальвеолярных перегородок, стимулируя активность этих клеток. Бактерии, проникающие в альвеолы с воздухом, опсонизируются сурфактантом, что облегчает их фагоцитоз альвеолярными макрофагами (рис. 13-13).

Рис. 13-13. Альвеолярный макрофаг. Бактерии в альвеолярном пространстве покрываются плёнкой сурфактанта, что активизирует макрофаг. Клетка образует цитоплазматические выросты, с помощью которых фагоцитирует опсонизированные сурфактантом бактерии. [17]

Сурфактант в бронхиолах

Сурфактант присутствует в бронхиальном секрете, покрывая бронхиолярные экзокриноциты и реснитчатые клетки, и имеет тот же химический состав, что и альвеолярный сурфактант. Очевидно, сурфактант необходим для стабилизации дистальных воздухоносных путей.