Воздухоносные пути

Воздухоносные пути — носовые ходы с обонятельным эпителием, носоглотка, гортань, трахея, бронхи разных калибров, бронхиолы. Функция воздухоносных путей — проведение воздуха к респираторному отделу; они же выполняют функцию голосообразования и обоняния. Стенка воздухоносных путей в типичном случае состоит из четырёх оболочек: слизистой, подслизистой, фиброзно-хрящевой и адвентициальной. В стенке воздухоносных путей также присутствуют кровеносные и лимфатические сосуды, нейроны собственного нервного аппарата, чувствительные нервные окончания, нервные окончания вегетативной нервной системы.

СЛИЗИСТАЯ ОБОЛОЧКА

Слизистую оболочку образуют однослойный многорядный мерцательный эпителий, собственный слой и мышечный слой. Мышечный слой отсутствует в верхних отделах, но появляется в нижних. Собственный слой представлен рыхлой соединительной тканью со значительным количеством ретикулиновых и эластических волокон. Здесь присутствуют тучные клетки, фибробласты, макрофаги, дендритные клетки, T- и B–лимфоциты, плазматические клетки. Эпителий содержит реснитчатые, бокаловидные, базальные, нейроэндокринные, щёточные (каёмчатые), хеморецепторные клетки, бронхиолярные экзокриноциты (в терминальном отделе воздухоносных путей), внутриэпителиальные дендроциты (рис. 13-6).

Реснитчатые клетки

Основную массу эпителия воздухоносных путей составляют реснитчатые клетки, содержат до 250 ресничек на апикальной поверхности. Эти клетки имеют рецепторы для многих веществ (табл. 13–1, рис. 13-4). В зависимости от вида активированных рецепторов реакция реснитчатых клеток может быть различной.

Функции реснитчатых клеток

1. Транспорт ионов и продвижение слизи. Ряд агентов стимулирует активный ионный транспорт через эпителиальные клетки, а именно секрецию ионов Cl^– и абсорбцию ионов Na⁺, соответственно увеличивая или уменьшая транспорт воды через эпителий, а также может изменять частоту биения ресничек эпителиальных клеток, что влияет на эффективность продвижения слизи, т.е. на уровень очистки вдыхаемого воздуха (табл. 13-1).

Таблица 13-1. Рецепторы эпителиальных клеток воздухоносных путей

Вид рецептора	Эффект активации
2‑Адренергический	Увеличение ионного транспорта, частоты биения ресничек
м3‑Холинергический	Увеличение ионного транспорта, частоты биения ресничек
VIP	Увеличение ионного транспорта, частоты биения ресничек
NK1 (тахикининов)	Увеличение ионного транспорта, частоты биения ресничек, увеличение экспрессии молекул адгезии клеток
Относящегося ккальцитониновому гену пептида (CGRP)	Увеличение ионного транспорта, частоты биения ресничек
H2‑гистаминовый	Выделение NO, бронходилататора PGE2, эпителиального расслабляющего фактора
PAF	Увеличение трансэпителиального транспорта
Брадикинина	Выделение PGE2, эпителиального расслабляющего фактора, увеличение ионного транспорта
TNF, ИЛ1, ‑ИФН	Увеличение синтеза и секреции цитокинов. Индукция NO-синтетазы

2. Синтез и секреция биологически активных веществ. На функцию эпителия воздухоносных путей влияют цитокины, действуя через соответствующие рецепторы (рис. 13-4, рис. 13-5). TNF, ИЛ1, -ИФН, выделяемые, например, активированными макрофагами воздухоносных путей, могут индуцировать секрецию реснитчатыми клетками ряда медиаторов воспаления. TNF, ИЛ1 стимулируют выработку в эпителиальных клетках колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), ИЛ8 и фактора хемотаксиса эозинофилов (ECF), усиливают экспрессию молекул адгезии реснитчатыми клетками и совместно с -ИФН стимулируют выработку бронхо- и вазодилататора NO в эпителии. Возможно, именно действием указанных цитокинов объясняется значительное возрастание уровня NO в выдыхаемом воздухе у больных бронхиальной астмой. Эпителиальные клетки при активации соответствующих рецепторов синтезируют и секретируют эндотелин-1 (бронхо- и вазоконстриктор), ИЛ1, ИЛ6, фактор роста из тромбоцитов (PDGF), факторы роста фибробластов (FGF), инсулиноподобные факторы роста (IGF), простагландин E₂, нейтральную эндопептидазу (разрушающую тахикинины), брадикинин.

Рецепторы глюкокортикоидов. Эпителиальные клетки воздухоносных путей содержат многочисленные рецепторы глюкокортикоидов. Через этот рецепторный вход реализуются различные эффекты:

 ингибирование синтеза цитокинов эпителиальными клетками;

 снижение образования NO-синтетазы, а следовательно, и уровня NO в выдыхаемом воздухе;

 уменьшение экспрессии молекул адгезии клеток и выработки эндотелина-1;

 ингибирование вызванного цитокинами синтеза простагландинов в эпителиальных клетках.

Рис. 13-4. Рецепторы реснитчатых клеток воздухоносных путей. Активация рецепторов вызывает усиление секреции медиаторов, факторов роста, цитокинов, релаксантов, экспрессии молекул адгезии, а также влияет на транспорт ионов и частоту биения ресничек. PGE₂, PGD_2 — простагландины PGE₂ и PGD₂; 15-HETE — 15-эйкозатетраноевая кислота; GM-CSF — колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов; PDGF — тромбоцитарный фактор роста; IGF-1 — инсулиноподобный фактор роста 1; bFGF — щелочной фактор роста фибробластов; TGF — трансформирующий фактор роста ; EpDRF — эпителиальный расслабляющий фактор. [17]

Рис. 13-5. Влияние эпителиальных клеток на другие клеточные типы в воздухоносных путях. Активированные эпителиальные клетки выделяют цитокины, которые действуют на соответствующие мишени. FGF — фактор роста фибробластов; GM-CSF — колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов; IGF-1 — инсулиноподобный фактор роста 1; ИЛ — интерлейкины; PDGF — тромбоцитарный фактор роста; TNF — фактор некроза опухоли . [17]

3. Регуляция подвижности клеток. Под воздействием определённых стимулов эпителиальные клетки экспрессируют молекулы адгезии клеток, благодаря чему регулируется подвижность клеток (нейтрофилы, эозинофилы), участвующих в воспалительных реакциях.

Бокаловидные клетки

Бокаловидные клетки (бокаловидные экзокриноциты, мукоциты) составляют до 30% клеток эпителия воздухоносных путей. Клетки расположены поодиночке, содержат вакуоли со слизистым секретом в расширенной апикальной части, а в суженной базальной — выраженные комплекс Гольджи и гранулярную эндоплазматическую сеть, многочисленные митохондрии. В латеральных участках апикальной поверхности клетки имеются микроворсинки. После выделения слизи микроворсинки бокаловидных клеток становятся заметнее, вследствие чего такие клетки получили название щёточных (каёмчатых). Выделение слизи из клеток, происходящее циклически, стимулируют внешние факторы (температура, влажность). Муцины (известно 18 генов MUC) — высоко гликозилированные (содержат до 50% углеводов) макромолекулы в составе слизи, секретируемой бокаловидными клетками. Молекула муцина характеризуется многочисленными тандемными повторами, содержащими пролин, богата сериновыми и/или треониновыми остатками. Секреторные или связанные с мембраной муцины — часть мукоцилиарного защитного механизма воздухоносных путей. Различные медиаторы воспаления, секретируемые, например, при астме, хронических обструктивных заболеваниях лёгких, кистозном фиброзе (муковисцидозе) активируют гены MUC и стимулируют гиперсекрецию слизи, а также гиперплазию бокаловидных клеток. Гиперпродукция муцина и гиперплазия бокаловидных клеток могут быть следствием активации различных сигнальных путей и путей регуляции активности генов.

Базальные клетки

Базальные клетки (30% общей популяции клеток эпителия) имеют небольшие размеры, апикальная часть клетки не достигает поверхности эпителия. Эти малодифференцированные клетки способны делиться и составляют стволовую популяцию для эпителия.

Нейроэндокринные клетки

Нейроэндокринные клетки (мелкозернистые клетки) составляют до 8% общей популяции эпителия воздухоносных путей и располагаются поодиночке или группами (в составе нейроэпителиальных телец). Эти клетки содержат электроноплотные гранулы, синтезируют и накапливают бомбезин, кальцитонин, относящийся к кальцитониновому гену пептид (CGRP, кокальцигенин), серотонин, холецистокининоподобный пептид. Высокое содержание бомбезина в лёгких отмечено сразу после рождения с последующим снижением его уровня и количества нейроэндокринных клеток. Карциноидные опухоли и некоторые мелкоклеточные карциномы лёгких характеризуются высоким содержанием этого пептида.

Нейроэпителиальные тельца расположены в местах ветвления воздухоносных путей. Тельце состоит из 4–25 клеток, снабжённых микроворсинками и контактирующих с чувствительными нервными терминалями. Клетки телец содержат сенсорную систему, регистрирующую содержание О₂. Снижение концентрации О₂ ведёт к деполяризации плазмолеммы и возбуждении клетки тельца с последующей секрецией серотонина. Серотонин вызывает расширение воздухоносных путей.

Каёмчатые клетки

Каёмчатые (щёточные) клетки — гетерогенная популяция клеток, имеющих многочисленные микроворсинки в апикальной части. К щёточным клеткам относят освободившиеся от секрета бокаловидные клетки, хеморецепторные клетки, а также дифференцирующиеся реснитчатые клетки.

Хеморецепторные клетки

Гранулосодержащие клетки с микроворсинками, связаны с афферентными нервными терминалями.

Вегетативные нервные терминали

В собственном слое слизистой оболочки присутствуют терминали нервных волокон вегетативного отдела нервной системы, секретирующие нейромедиаторы: для блуждающего нерва — ацетилхолин; для нейронов симпатического ствола — норадреналин. Симпатические нервные волокна проводят импульсы, вызывающие расширение бронхов и сужение кровеносных сосудов; импульсы, проходящие по парасимпатическим нервным волокнам, оказывают эффект бронхоконстрикции и вазодилатации.

 Норадреналин, активируя ₂-адренорецепторы реснитчатых клеток эпителия, усиливает транспорт ионов через эпителий и увеличивает частоту биения ресничек; последнее способствует более быстрому удалению слизи из просвета воздухоносных путей.

 Ацетилхолин, активируя м₃-холинорецепторы, стимулирует транспорт ионов через эпителий, а также увеличивает частоту биения ресничек у реснитчатых клеток.

 Секреция нейропептидов. В собственном слое присутствуют немиелинизированные волокна С-типа и миелинизированные волокна А-типа. Часть нервных волокон проникает в эпителий, часть контактирует с ГМК. Волокна секретируют ряд нейропептидов, влияющих на функции клеток эпителия и ГМК сосудов и мышечного слоя слизистой оболочки. Некоторые нейропептиды генерируют и поддерживают воспалительный процесс, называемый «нейрогенным».

 Парасимпатические нервные терминали секретируют VIP, действующий аналогично агонистам ₂-адренорецепторов реснитчатых клеток. VIP способствует ионному транспорту через эпителиальные клетки, а также является бронхо- и вазодилататором.

 Чувствительные нервные терминали (С-афференты) секретируют тахикинины — вещество P и нейрокинин А. Активация тахикининами NK1-рецепторов реснитчатых клеток приводит к увеличению ионного транспорта и частоты биения ресничек. Вещество P и нейрокинин А вызывают бронхоконстрикцию и вазодилатацию, увеличивают проницаемость сосудистой стенки; последнее может привести к развитию нейрогенного воспаления. Вещество P и нейрокинин А способствуют высвобождению из тучных клеток и лейкоцитов простагландина Е₂, цитокинов (ИЛ, TNF) и биогенных аминов, которые, воздействуя на мембрану нервных окончаний, запускают метаболические процессы, повышающие возбудимость ноцицептивных афферентов и снижающие болевой порог.

 Чувствительные нервные окончания секретируют относящийся к кальцитониновому гену пептид (CGRP, кокальцигенин), его действие на реснитчатые клетки эпителия аналогично действию агонистов ₂-адренорецепторов и VIP. Кокальцигенин регулирует пролиферацию эпителиальных клеток.

Рецепторные нервные окончания

Рецепторные нервные окончания воздухоносных путей и респираторного отдела регистрируют изменения объёмов лёгких, наличие посторонних частиц и раздражающих веществ и проводят информацию по нервным волокнам блуждающего и языкоглоточного (от верхних отделов воздухоносных путей) нервов к нейронам ЦНС. К рецепторам этой группы относятся медленно адаптирующиеся рецепторы растяжения, быстро адаптирующиеся ирритантные рецепторы и J–рецепторы.

Медленно адаптирующиеся рецепторы растяжения расположены среди ГМК мышечного слоя слизистой оболочки, регистрируют растяжение стенки воздухоносных путей и проводят импульсы по миелинизированным нервным волокнам A-типа. При возбуждении рецепторы запускают рефлекс Херинга–Бройера (подавление длительности вдоха и увеличение продолжительности выдоха). При обструктивных заболеваниях увеличенный объём лёгкого постоянно стимулирует рецепторы растяжения, что приводит к отсрочке следующего вдоха на фоне длительного затруднённого выдоха.

Быстро адаптирующиеся ирритантные (раздражающие) рецепторы (миелинизированные нервные волокна A-типа) расположены между эпителиальными клетками слизистой оболочки крупных воздухоносных путей. Рецепторы главным образом реагируют на действие поступающих при вдохе раздражающих агентов (например, аммиака, табачного дыма, пыли, холодного воздуха), а также на наличие в стенке воздухоносных путей гистамина, простагландинов и брадикинина. При возбуждении ирритантных рецепторов увеличивается сопротивление воздухоносных путей, рефлекторно возникает задержка дыхания и кашель.

J–рецепторы (от англ. juxtacapillary — околокапиллярные) (безмиелиновые волокна C-типа) расположены в межальвеолярных перегородках, являются как хемо– так и механорецепторами. J–рецепторы возбуждаются при перерастяжении ткани лёгкого, а также при воздействии различных экзо- и эндогенных химических соединений (капсаицин, гистамин, брадикинин, серотонин, простагландины). Стимуляция J-рецепторов приводит к рефлекторной задержке дыхания с последующим появлением частого и поверхностного дыхания, сужению просвета воздухоносных путей (бронхоконстрикции), увеличению секреции слизи, а также к падению АД и брадикардии. J–рецепторы реагируют на переполнение кровью лёгочных капилляров и увеличение объёма интерстициальной жидкости альвеол, что возможно при левожелудочковой недостаточности и приводит к появлению диспноэ (одышки).

Бронхиолярные экзокриноциты

Бронхиолярные экзокриноциты расположены в терминальных бронхиолах между реснитчатыми клетками и формируют дистальные (безреснитчатые) участки бронхиального эпителия. Для этих клеток характерны куполообразная форма, отсутствие ресничек, локализация митохондрий и гладкой эндоплазматической сети в базальной части клетки, а в апикальной — электронно-плотных гранул. Гранулы содержат специфический для бронхиолярных экзокриноцитов белок CC10. В цитоплазме также присутствуют гранулярная эндоплазматическая сеть, комплекс Гольджи, множество пузырьков и мультивезикулярных телец.

Бронхиолярные экзокриноциты выполняют ряд функций:

 секретируют гликозаминогликаны, определяющие консистенцию секрета бронхиол. Полагают, что клетки служат источником липопротеинов сурфактанта терминальных бронхиол;

 модулируют воспалительные реакции в дистальных воздухоносных путях, что опосредовано белком CC10;

 содержат неспецифические эстеразы и участвуют в работе детоксикационной системы лёгких. Неспецифические эстеразы также присутствуют в пневмоцитах типа II, в альвеолярных макрофагах, в клетках эндотелия. Бронхиолярные экзокриноциты участвуют в инактивации поступающих с вдыхаемым воздухом токсинов при помощи холестерол монооксигеназы (цитохром P450) — фермента, в большом количестве содержащегося в цистернах эндоплазматической сети.

ПОДСЛИЗИСТАЯ ОБОЛОЧКА

Подслизистая оболочка содержит слизистые и белково-слизистые железы. По мере уменьшения калибра бронхов количество желёз уменьшается.

ФИБРОЗНО-ХРЯЩЕВАЯ ОБОЛОЧКА

Фиброзно-хрящевая оболочка представлена гиалиновым хрящом, образующим кольца в трахее и главных бронхах, пластинки и небольшие островки вплоть до мелких бронхов. В бронхах малого калибра и бронхиолах фиброзно-хрящевая оболочка отсутствует.

НАРУЖНАЯ ОБОЛОЧКА

Наружная (адвентициальная) оболочка образована волокнистой соединительной тканью, в дистальных отделах связанная с междолевой, междольковой и внутридольковой соединительной тканью лёгких.