Глава 13

   Дыхательная система

Дыхательная система включает два отдела: воздухоносные пути и респираторный отдел. В состав органов дыхания также входят дыхательные мышцы, плевральные полости, собственный нервный аппарат, эндокринные клетки, иммунокомпетентные клетки, чувствительные и двигательные нервные окончания, образованные отростками нейронов собственного нервного аппарата и нейронов симпатического и парасимпатического отделов. Дыхательная система имеет мощную иммунологическую защиту.

Развитие

РЕГУЛЯЦИЯ РАЗВИТИЯ

Как начальные, так и поздние стадии развития органов дыхания регулируют гены семейства Hox. В развитии и морфогенезе органов дыхания участвуют различные транскрипционные факторы и факторы роста: Notch, TGF, BMP, Shh, Wnt, FGF, EGF.

Развитие трахеи и бронхов находится под индукционным влиянием окружающей спланхнической мезодермы. Мезодерму можно разделить на две части: окружающая трахею — индуцирует рост трахеи в длину, но подавляет ветвление; окружающая бронхи — стимулирует ветвление бронхов. Мезенхима не только предопределяет ветвление бронхов, но и контролирует дифференцировку альвеолярного эпителия.

В регулирующем влиянии мезенхимы на ветвление бронхов участвуют компоненты сигнальной системы FGF. На самых ранних стадиях формирования бронхиальных почек, особенно в дистальной мезенхиме, окружающей верхушки энтодермальных почек, экспрессируется FGF10, регулирующий формирование почек и направленную миграцию клеток. Компоненты сигнальной системы EGF участвуют в более поздних этапах развития лёгких, а именно в образовании альвеол. EGF регулирует дифференцировку пневмоцитов типа II. BMP4 экспрессируется в вентральной мезенхиме передней кишки и первичных бронхиальных почек. По мере развития экспрессия BMP4 становится максимальной у верхушек дистальных почек. BMP4 участвует в ветвлении бронхов, регулирует дифференцировку эпителия, противодействуя, в то же время, стимулирующему влиянию FGF10 на пролиферацию эпителия.

Shh экспрессируется всей энтодермой развивающихся лёгких, максимально — на верхушках дистальных почек. Рецепторы Shh (Patched) экспрессируются главным образом в клетках дистальной мезенхимы. Shh имеет важное значение во взаимодействии энтодермы с мезенхимой, регулирует пролиферативный потенциал мезенхимы, влияет на экспрессию мезенхимных генов.

Пренатальное развитие

Развитие дыхательной системы начинается на 4-й неделе. На 26-й день в каудальной части первичной глотки (позади 4-й пары глоточных карманов) по срединной линии дна глотки появляется гортанно-трахейная (ларинготрахеальная) борозда. Борозда тянется каудально по срединной линии вентральной части передней кишки и быстро углубляется. Затем дорсальные края борозды — пищеводно-трахейные (эзофаготрахеальные) гребни — смыкаются с образованием пищеводно-трахейной (эзофаготрахеальной) перегородки. Перегородка разделяет зачаток пищевода (первоначально — короткий суженный участок передней кишки) и зачаток трахеи. Смыкание краёв гортанно-трахейной борозды происходит на всём её протяжении, за исключением краниального (гортанного) конца, где сохраняется (в виде отверстия) связь зачатка трахеи с первичным пищеводом. Отверстие, которое остаётся между гортанным концом зачатка трахеи и первичным пищеводом, — голосовая щель.

Одновременно с углублением гортанно-трахейной борозды на наружной поверхности первичной глотки образуется выпячивание, а стенки борозды утолщаются. Таким образом вентральнее первичной глотки формируется трубчатый вырост — гортанно-трахейный (респираторный) дивертикул (рис. 13-1). На каудальном конце удлиняющегося дивертикула формируется мешковидное выпячивание — лёгочная почка, которая затем подразделяется на две бронхиальные почки, растущие латерально в перикардиоперитонеальный канал (зачаток плевральной полости). Во время роста бронхиальных почек окружающая их спланхническая мезодерма сдвигается вентрально и из неё начинает формироваться плевра. Бронхиальные почки дифференцируются на левый и правый первичные бронхи (рис. 13-2). При этом правый бронх несколько больше левого и ориентирован более вертикально. Это соотношение сохраняется и на всех последующих стадиях развития, поэтому чужеродные тела легче попадают в правый бронх. Первичные бронхи подразделяются на вторичные. Справа верхний вторичный бронх даёт начало верхней доле лёгкого, тогда как нижний вторичный бронх подразделяется на два бронха, один для средней доли, а другой для нижней доли лёгкого. Слева два вторичных бронха вступают в верхнюю и нижнюю доли лёгкого. Далее формируется бронхиальное дерево лёгких; к концу 6-го месяца плодного периода насчитывают 17 ветвлений. Позднее происходит ещё 6 дополнительных ветвлений, процесс ветвления заканчивается после рождения.

Эмбриональные источники

Энтодерма, выстилающая гортанно-трахейную борозду, даёт начало эпителию и железам гортани, трахеи, бронхов и лёгочной эпителиальной выстилке. Соединительная ткань, хрящи, ГМК развиваются из спланхнической мезодермы, окружающей первичную кишку.

Клеточные компартменты

В лёгком клетки многочисленных герминативных линий взаимодействуют между собой как в ходе морфогенеза, так и для поддержания структур сформированного лёгкого. В рамках одного зародышевого листка клетки обособляются в отдельные клеточные компартменты. Так, энтодерма формирует по крайней мере 4 отдельных эпителиальных региона, каждый — со своим специфическим клеточным составом. Первый компартмент содержит многорядный мерцательный эпителий и подслизистые железы трахеи и крупных бронхов, второй компартмент — многорядный мерцательный эпителий меньших бронхов, третий — цилиндрический эпителий и бронхиолярные экзокриноциты бронхиол, четвёртый — альвеолярный эпителий. Всё это затрудняет выделение стволовой клетки эпителия лёгких. Считают, что в качестве стволовых клеток выступают базальные клетки и бронхиолярные экзокриноциты эпителия воздухоносных путей и пневмоциты типа II.

РАЗВИТИЕ ГОРТАНИ

Каудальнее голосовой щели гортанно-трахейная трубка несколько расширена. Этот расширенный участок — будущая гортань. Отверстие гортанно-трахейной трубки в глотку становится входом в гортань (aditus laryngis). На краниальном конце гортанно-трахейной трубки мезенхима образует два черпаловидных бугорка. Из гипобранхиального возвышения (eminentia hypobranchialis) образуется надгортанное утолщение в результате пролиферации мезенхимы вентральных частей 3-й и 4-й глоточных дуг. Затем из этого утолщения формируется надгортанник. Эпителий гортани быстро пролиферирует и временно закрывает просвет гортани. Эпителий, выстилающий гортань, происходит из энтодермы краниального конца гортанно-трахейного дивертикула. Хрящи гортани происходят из хрящей 4-й и 6-й пар глоточных дуг.

Рис. 13-1. Начальные стадии развития органов дыхания. В конце 3-й–начале 4-й недели в стенке передней кишки образуется выпячивание (респираторный дивертикул). По обе стороны от выпячивания формируются вдающиеся в просвет первичной кишки продольные валики — эзофаготрахеальные гребни, которые затем сближаются и смыкаются. Так образуется перегородка, отделяющая первичную кишку (будущий пищевод) от респираторного дивертикула. Последний даёт начало трахее, заканчивающейся на каудальном конце двумя мешковидными образованиями — лёгочными почками. А — в конце 3‑й недели, Б и В — на 4‑й неделе. [17]

Рис. 13-2. Развитие бронхов и лёгких. На 5‑й неделе начинается закладка бронхов. Левая лёгочная почка образует два, правая — три выпячивания. Из выпячиваний развиваются главные бронхи. В дальнейшем происходит ветвление главных бронхов с формированием бронхиального дерева. А — 5 недель, Б — 6 недель, В — 8 недель. [17]

СТАДИИ РАЗВИТИЯ ЛЁГКИХ

Дифференцировка лёгких проходит следующие стадии: железистую, канальцевую и альвеолярную (рис. 13-3).

Железистая стадия

Железистая стадия (5–15 недель) характеризуется дальнейшим ветвлением воздухоносных путей (лёгкие приобретают вид железы), развитием хрящей трахеи и бронхов, появлением бронхиальных артерий. Эпителий, выстилающий респираторный зачаток, состоит из цилиндрических клеток. На 10-й неделе среди клеток цилиндрического эпителия воздухоносных путей появляются бокаловидные клетки. К 15-й неделе формируются первые капилляры будущего респираторного отдела.

Рис. 13-3. Развитие лёгких. По мере формирования бронхиального дерева лёгкие приобретают сходство с разветвлённой железой (железистая стадия развития). К концу 4‑го месяца однослойный эпителий, выстилающий бронхи и бронхиолы, остаётся недифференцированным и имеет цилиндрическую форму. В дальнейшем ветвление продолжается, и к концу 6‑го месяца бронхи и бронхиолы формируют канальцы (канальцевая стадия). Эпителий, выстилающий канальцы, становится кубическим. В течение 7‑го месяца канальцы приобретают вид мешочков — первичных альвеол (стадия терминальных мешочков). При этом происходит дифференцировка эпителиальных клеток, и к концу 7‑го месяца большинство из них уплощается (пневмоциты типа I). Небольшое количество эпителиальных клеток сохраняет кубическую форму (пневмоциты типа II). А — с 4‑й недели по 4‑й месяц; Б — с 4‑го по 6‑й месяц; В — с начала 7‑го месяца до рождения. [17]

Канальцевая стадия

Канальцевая стадия (16–25 недель) характеризуется появлением выстланных кубическим эпителием респираторных и терминальных бронхиол, а также канальцев (прообразов альвеолярных мешочков) и подрастанием к ним капилляров.

стадия терминальных мешочков

Альвеолярная, или стадия терминальных мешочков (26–40 недель), характеризуется массовым преобразованием канальцев в мешочки (первичные альвеолы), увеличением числа альвеолярных мешочков, дифференцировкой пневмоцитов типов I и II и появлением сурфактанта. К концу 7-го месяца значительная часть клеток кубического эпителия респираторных бронхиол дифференцируется в плоские клетки (пневмоциты типа I), тесно связанные с кровеносными и лимфатическими капиллярами, и становится возможным газообмен. Остальные клетки сохраняют кубическую форму (пневмоциты типа II) и начинают вырабатывать сурфактант. Синтез и секреция сурфактанта пневмоцитами типа II — важное событие внутриутробного развития лёгких. Функции сурфактанта — снижение сил поверхностного натяжения альвеол и повышение эластичности лёгочной ткани. Сурфактант предотвращает спадение альвеол в конце выдоха и позволяет раскрываться альвеолам при пониженном внутригрудном давлении. Из фосфолипидов, входящих в состав сурфактанта, крайне важен лецитин. Отношение содержания лецитина к содержанию сфингомиелина в амниотической жидкости косвенно характеризует количество внутриальвеолярного сурфактанта и степень зрелости лёгких. Показатель 2:1 или выше — признак функциональной зрелости лёгких.

В течение последних двух месяцев пренатальной и нескольких лет постнатальной жизни число терминальных мешочков постоянно увеличивается. Зрелые альвеолы до рождения отсутствуют.

Лёгочная жидкость

К рождению лёгкие заполнены жидкостью, в большом количестве содержащей хлориды, белок, некоторое количество слизи, поступающей из бронхиальных желёз, и сурфактант. После рождения лёгочная жидкость быстро резорбируется кровеносными и лимфатическими капиллярами, а небольшое её количество удаляется через бронхи и трахею. Сурфактант остаётся в виде тонкой плёнки на поверхности альвеолярного эпителия.

Болезнь гиалиновых мембран (респираторный дистресс-синдром новорождённых) — дыхательное расстройство, поражающее в первую очередь недоношенных детей, родившихся до полного биохимического созревания лёгких. Вследствие недостатка сурфактанта лёгкие плохо расправляются, что приводит к развитию дыхательной недостаточности.