Глава 22. Полость рта при болезнях крови

Система крови - один из наиболее чувствительных индики торов, отражающих изменения в состоянии организма.

Связь СОПР с органами кроветворения возникает еще в эмбриогенезе.

Слизистая оболочка формируется у эмбриона к 12-му дню и является не только анатомическим образованием ЖКТ, но и (вместе с желточным мешком) выполняет начальную функцию кроветворного органа.

Только на 3-м месяце мезенхимальное кроветворение окончательно исчезает, а к 7 мес костномозговое кроветворение становится основным.

Патологические процессы в слизистой оболочке полости рта нередко становятся первыми признаками патологии системы крови, что заставляет больных обратиться к врачу.

При обследовании таких больных стоматолог обращает внимание на:

– Цвет слизистой полости рта (бледный, бледно-желтый, темно-красный, синюшный).

– Состояние десен (припухлость, разрыхление, крово­точивость).

– Язык (гиперемированный с трещинами или с афтозными высыпаниями; гладкий, блестящий с атрофированными сосочками и т. д.).

– Состояние слизистой других отделов рта и миндалин.

Выше при рассмотрении гингивитов и периодонтита уже шла речь об ускорении и отягощении течения этих заболеваний при некоторых болезнях крови. В данном разделе гематологические аспекты орофациальной патологии представлены более детально.

Анемии

Анемия (малокровие) - это синдром, характеризующийся уменьшением количества эритроцитов и/или гемоглобина в единице объема крови.

Анемия всегда ведет к гемической гипоксии и соответствующим компенсаторно-приспособительным реакциям, в том числе - со стороны систем кровообращения и дыхания.

Основной клинический признак анемии - бледность видимых слизистых (полости рта, конъюнктив). Это практически всегда ориентирует врача на правильный диагноз.

Все острые кровопотери всегда сопровождаются признаками анемии - бледностью, одышкой и сердцебиениями даже при легких физических нагрузках, но, пока не наступает разбавление крови плазмой, уровень гемоглобина не снижается. Гидремия с падением концентрации гемоглобина и эритроциов может возникать у беременных, при гипергидратации и при сердечной недостаточности, но при этом общего уменьшения массы гемоглобина и эритроцитов - малокровия - но бывает (“ложная анемия”).

Острая постгеморрагическая анемия сопровождается, прежде всего, симптомами коллапса (Воробьев А.И., 1985).

Длительные, постоянные, хотя и незначительные кровопотери (из желудочно-кишечного тракта, обильные месячные, значительная постоянная гематурия - синдром Гудпасчера чрезмерное донорство и др.) являются частой причиной железодефицитной анемии. Впервые она была описана как “бледная немочь” девушек, которую в XVII в. Й. Варандаль, а в XIX столетии - Г. Фёдиш по зеленовато-бледной окраске кожи назвали “хлорозом”.

При железодефицитной анемии на первый план выступают симптомы тканевой гипоксии: слабость, головокружения, мелькание перед глазами, светобоязнь, сердцебиения, одышка, обмороки, головные боли в душном помещении. При хро- нических постгеморрагических анемиях слизистые рта обычно бледные, а из-за развивающейся гидремии они могут быть отечными. Характерна также одутловатость лица. При дефиците железа падает активность железосодержащих ферментом (пролиноксидаз, цитохромов и др.), в связи с чем возникают негематологические сидеропенические симптомы: изменении ногтей (истончение, слоение, продольная и поперечная исчерченность, вогнутость - ложкообразность, койлонихия), кожи (сухость и трещины на руках и ногах), волос (поседение, вы падение), утомляемость и психическая вялость, мышечная слабость и одышка (следствие дефицита железосодержащего фермента альфа-глицерофосфат-оксидазы).

Возникают изменения и в ротовой полости, аэробный эпителий которой страдает от тканевой гипоксии при нехватке цитохромов (хейлит, гингивит, гиперкератоз и вакуолизация клеток эпителия слизистой оболочки щек).

Ранним симптомом являются гладкая, тонкая и бледная слизистая челюстей.

Из-за атрофии эпителия слюнных желез возникает ксеростомия, мешающая говорить и вынуждающая больных часто пить воду. Атрофия эпителия слизистой рта может распространиться на глотку и пищевод, что приводит к его сухости и дисфагии (симптом Россолимо-Бехтерева).

Возникает глоссит: жжение и боли в языке, особенно при употреблении острой, соленой или кислой пищи, покраснение, атрофия сосочков. Глоссит при железодефицитной анемии практически не отличается от глоссита при В₁₂-фолиево-дефицитной анемии (см. ниже). Визуально слизистая оболочка бледная, слабо увлажнена, язык отечен, увеличен в размере, сосочки языка резко атрофированы, особенно на кончике, спинка языка приобретает ярко-красный цвет.

Одновременное наличие железодефицитной анемии, глоссита и дисфагии известно, как синдром Пламмера-Винсона или синдром Паттерсона-Келли (сидеропеническая дисфагия), который встречается при первичной железодефицитной анемии и дефиците рибофлавина.

Развернутая картина синдрома Пламмера-Винсона богата симптомами и включает такие проявления, как:

> Сухость языка.

> Атрофия сосочков языка.

> Хейлит (воспаление красной каймы, слизистой и/или кожи губ).

> Затруднение глотания, дисфагия.

> Эзофагофаринголарингит.

> Атрофический гастрит.

> Конъюнктивит.

> Блефарит (воспаление краев век).

> Глоссит (воспаление языка).

> Себорея (изменения кожи, обусловленные дисфункцией сальных желез).

> Выпадение волос.

> Ломкость ногтей.

Нередко (у 10-15% пациентов) наблюдаются трещины и углах рта (ангулярный стоматит). Для железодефицитной анемии характерен множественный кариес при почти бессимптомном течении. Изменения претерпевают эмаль и дентин, зубы теряют блеск, легко стираются, на их поверхности появляются бороздки и серо-белые пятна. Некоторые авторы наблюдали атрофию альвеолярных стенок (Николов Ст., 1979).

Дефицит железа действует и местно, в полости рта, и системно - нарушая работу нейроэндокринной системы.

Микроорганизмы зубного налета, как и все клетки организма, нуждаются в железе для метаболизма. В зубном налете, слюне, десневой жидкости железо находится как в связанном с белками состоянии, так и вне связи с белками (небелковое железо).

Белок-связанное железо - это трансферрин, лактоферрин, каталаза, пероксидаза - белки, играющие важную роль в развитии гингивита и периодонтита.

“Небелковое железо” - это легко диализуемое, так называемое “условно свободное железо”, необходимое для нормального функционирования ряда ферментов и процессов свободно-радикального окисления. Следует помнить, что свободных ионов железа в организме практически нет.

Избыток железа не менее патогенен, чем недостаток. Он снижает бактерицидные свойства слюны, подавляет хемотаксис и фагоцитоз нейтрофилов и макрофагов, бласттрансформацию лимфоцитов, бактерицидную роль антител и комплемента. Это сказывается при лечении препаратами железа per os.

При воспалении в полости рта независимо от природы флогогена не связанное с белком железо становится мощным прооксидантом, стимулирующим процессы свободно-радикального окисления (в частности, реакцию Фентона), которые усиливают альтерацию и экссудацию.

При дефиците железа нарушается работа гипоталамуса и функционирование дофаминергических нейронов ЦНС, в связи с чем часто возникает pica chlorolica - извращенные вкус и обоняние: больные едят мел, древесный уголь, глину, зубной порошок, грызут графитовые стержни карандашей, сырые крупы, любят сырой мясной фарш, тесто и др. Им нравится запах бензина, выхлопных газов, ацетона, резины, железнодорожных деревянных шпал, даже мочи. Они любят сосать ледяные сосульки - погофагия.

В₁₂-фолиево-дефицитная анемия (мегалобластическая, в частности, - аутоиммунная, ассоциированная с атрофическим гастритом или пернициозная, злокачественная - она же анемия Аддисона-Бирмера) - в основном болезнь пожилых лиц, но может наблюдаться и в молодом возрасте. Независимо от причины дефицита фолацина и/или витамина В₁₂ (алиментарная недостаточность, атрофический гастрит с гистаминрезисгентной ахилией и отсутствием внутреннего фактора Касла, инвазия широким лентецом, целиакия, хронический энтерит и др.), происходит поражение кроветворной, пищеварительной и нервной систем. Анемия сходного типа может наблюдаться при дефиците никотиновой кислоты (пеллагре).

Больные с анемией Аддисона-Бирмера обычно полные, с одутловатым, бледно-желтушным лицом, напоминающим лицо больных гипотирозом (микседемой). У некоторых больных нарушаются вкус и обоняние. Иногда возникают бред, слуховые и зрительные галлюцинации, эпилептические приступы (Воробьев А.И., 1985). Одним из характерных симптомов В₁₂-фолиево-дефицитной анемии (из-за участия кобаламина в работе аденозил-кобамидного кофермента, важного для обеспечения синтеза миелина) является поражение спинного мозга и периферической нервной системы - фуникулярный миелоз, что выражается, прежде всего, в поражении нижних конечностей (парастезии и нарушения чувствительности,“ватные” ноги, расстройство статики и походки (атаксия), иногда - картина паралича). Эти явления возникают в результате нарушения обмена жирных кислот: при дефиците витамина В₁₂ пропионовая и метилмалоновая кислоты не превращаются в цикле Кребса в янтарную и вызывают токсическое воздействие на нервные клетки, нарушается образование миелина, и повреждаются аксоны. Таким образом, классической триадой этой анемии являются три «А» анемия–ахилия - атаксия. Такая симптоматика с характерной внешностью больных вызывает подозрение на В₁₂-фолиево-дефицитную анемию уже при первом появлении больных в зубоврачебном кабинете.

У большинства больных В₁₂-фолиево-дефицитной анемией выявляется желтушность склер, так как мегалоциты имеют сокращенный срок жизни и легче подвергаются гемолизу. Слизистая рта бледная. Однако при аутоаллергической разновидности этого заболевания пернициозной анемии Аддисона-Бирмера - может наблюдаться гиперпигментация слизистых оболочек, как при аддисоновой болезни.

Многие больные жалуются на боли в языке. Язык в начале заболевания воспаляется (ярко-красные очаги в основном по краям и спинке с набухшими сосочками и болезненными пузырьками), появляются боли и жжение при употреблении раз- дражающей, особенно кислой, пищи, могут образовываться афты. Жжение именно в кончике языка является характерным симптомом. Позднее атрофируются в основном нитевидные сосочки языка, поверхность его становится гладкой и блестящей (“полированный” или “лакированный” язык). Такой язык называется гунтеровским глосситом. Гунтеровский глоссит (он же глоссит Гюнтера-Мюллера) может задолго предшествовать анемическому синдрому. Характерной особенностью такого языка является то, что он никогда не бывает обложенным. Боли и жжение в языке - настолько ранний симптом этой анемии, что заставляют больных обратиться прежде всего к стоматологу (Николов Ст., 1979).

При осмотре языка выявляются характерные изменения:

• Спинка языка приобретает вид гладкой, полированной поверхности вследствие атрофии грибовидных и нитевидных сосочков, истончения эпителиального покрова и атрофии мышц.

• Одновременно на спинке языка, а иногда и на других участках слизистой рта появляются яркие красные полосы.

• На спинке языка и на других участках СОПР появляются красные пятна размером 1x1 см, хорошо отграниченные, зависящие от очагового воспаления. На пятнах сосочки языка возвышаются, они гиперемированны и болезненны при прикосновении. На свету эти пятна бледнеют. Эти изменения постоянны.

• Если изменения захватывают papillae vallatae, возникают расстройства вкусовых ощущений.

Интересно, что глоссит при В₁₂-фолиево-дефицитной анемии можно устранить без излечения самой анемии, если несколько дней давать пациенту тиамин, никотиновую кислоту, рибофлавин и пиридоксин (Мадьяр И., 1987).

Однако настоящий глоссит, вопреки расхожему представлению, встречается лишь у 1/4 больных, а “лакированный” гунтеровский язык - лишь у 1/10 больных. У носителей широкого лентеца (больных дифиллоботриозом) глоссит наблюдается достаточно часто. Таким образом, глоссит при этой анемии не может быть патогномоничным симптомом, так как встречается и при целом ряде железодефицитных состояний (Воробьев А.И., 1985).

При фолацин-кобаламиновом дефиците все быстропролиферирующие клетки, а не только клетки костного мозга, испытывают затруднения с синтезом ДНК, что и замедляет темпы регенерации. Поэтому атрофические и даже язвенно-некротические изменения при В₁₂-фолиево-дефицитной анемии наблюдаются и на слизистой всей ротовой полости, а также и пищеводе, желудке и кишечнике. Зубы поражаются множественным кариесом.

В практике абдоминальной хирургии можно встретиться с комбинированной железодефицитной-мегалобластической анемией у лиц с удаленным или резецированным желудком. После резекции нарушается всасывание как кобаламина, так и железа. Наступают расстройства в деятельности энтериновой гормональной системы и конвейера ЖКТ.

Стоматологические симптомы после тотальной гастрэкmомии (агастрический синдром) появляются вследствие сочетанного действия четырех патогенетических факторов: задержки пищи в кишечнике, витаминной недостаточной, железодефицита и энтерогенного дизгормонального поражения печени.

Нередко у больных, которым резецировали желудок, обнаруживаются язвенные стоматит, гингивит, глоссит, хейлит. При этом характерно нарушение функции печени, гипоальбуминемия и системные отеки, тенденция к гипогликемии. В раннюю фазу (4-6 мес после операции) может быть железодефицитная анемия, а позже, по мере истощения депо кобаламина в организме, - макроцитарная пернициозная анемия (1-1,5 года после операции).

Гемолитические анемии представляют собой группу заболеваний, имеющих различную этиологию, но единое общее звено патогенеза - темпы усиленного гемолиза (разрушения эритроцитов) превосходят темпы стимулированного им эритропоэза. Среди большого числа гемолитических анемий заслуживают внимания стоматологов наследственные микросфероцитарная анемия Минковского—Шоффара (Minkowsky-Chauffard) и талассемия (болезнь Кули – Cooley), а также редкая, основанная на клональной соматической муmации эритроидного клона форма - пароксизмальная ночная гемоглобинурия - болезнь Маркиафавы-Микели (Marchiafava- Micheli). Все хронические гемолитические анемии протекают с желтушностью видимых слизистых, особенно при обострениях (кризах). Кризы провоцируются простудой, инфекциями, операциями, лекарствами, психическим перенапряжением. При этом могут быть параллельные проявления тромбоцитопении - петехиальные кровоизлияния и носовые кровотечения.

Анемия Минковского-Шоффара - заболевание европеоидов, она наследуется по аутосомно-доминантному, либо по аутосомно-рецессивному типам. В основе болезни лежат генокопии - дефекты белков спектрина, либо (чаще) анкирина, распознающих друг друга и поддерживающих двояковогнутость мембраны эритроцитов. Изменения в структуре мембранного белка ведут к повышенной проницаемости мембраны и к пассивному проникновению внутрь эритроцитов ионов натрия, что приводит к повышенному накоплению в них воды, а "разбухшие” эритроциты принимают шаровидную форму и кажутся относительно маленькими, по сравнению с обычными дисковидными эритроцитами. Сферическая форма эритроцитов мешает им деформироваться при их прохождении через красную пульпу селезенки. Именно проходя из межсинусовых пространств селезенки через узкие щели, они повреждают свою оболочку. К тому же на дефектных эритроцитах значительно раньше экспрессируется маркер клеток, подлежащих запрограммированному аутофагоцитозу - белок III полосы, что способствует их ускоренной илиминации. Даже теряя часть оболочки, они, однако, могут не гемолизироваться, так как “латают” (сшивают) свои пpopeхи, продолжая циркулировать в кровяном русле. Способность их сохраняться, несмотря на дефект оболочки, по-видимому, физиологическое приспособление (Воробьев А.И., 1985). Многократно повторяющаяся в синусовых пространствах селезенки утрата эритроцитами части поверхности за счет многочисленных латаний (“ушиваний”) приводит к постепенному, уже истинному, уменьшению их размера. Когда оболочка эритроцитов становится ветхой, они разрушаются макрофагами увеличенной селезенки. В результате в крови значительно повышается уровень билирубина (особенно в периоды кризов). Кризы бывают двух типов: гемолитические (нарастают анемия, ретикулоцитоз до 50-60%, одышка, тошнота, рвота, боли в животе, адинамия и повышение температуры до 38-40°С, увеличиваются печень и селезенка) и апластические, арегенераторные (тяжелая анемия без ретикулоцитоза и явных признаков желтухи). При гемолитическом кризе нарастает постоянно существующая в латентной форме, но без особого влияния на состояние больного, желтуха. Выделяющийся с желчью в избытке билирубин является причиной окрашивания кала в темно-зеленый цвет (плейохромия) и появления в моче уробилина, что весьма характерно для анемии Минковского-Шоффара. Разрушение эритроцитов приводит к анемии с ретикулоцитозом (стимуляция эритропоэза в 7-9 раз выше нормы!). Вот почему самым надежным способом лечения такой анемии является удаление селезенки как лимфоидною фильтра в системе кровообращения и арены аутоиммунною ответа на микросфероциты, то есть, по классическому выржению, - “кладбища эритроцитов”.

При гемолитической анемии Минковского-Шоффара важной находкой являются изменения костной системы больных, в частности, - в орофациальной области, связанные с ранней миелоидной гиперплазией.

Примерно в половине случаев заболевание проявляется и неонатальном периоде, имитируя гемолитическую болезнь новорожденных. Нарушается общее развитие, возникают трофические язвы на коже нижних конечностей, а также различные аномалии скелета: монголоидный тип лица, большой круглый или “башенный” череп, прогнатизм, западение переносицы, кривошея, синдактилия и полидактилия.

На рентгенограмме черепа обнаруживается значительное расширение диплоического пространства с рисунком типа “щетки”, расширение костномозговых пространств трубчатых костей, что связано с закупоркой артериол и капилляров агглютинатами непрерывно разрушающихся эритроцитов. Часто выявляются “готическое” небо и разрежение зубов. Зубы постепенно изменяют свой цвет от желтого до желто-коричневого из-за отложения билирубина (см. раздел “Аномалии развития зубов” выше). Нередко возникает бессимптомный кариес. Слизистая рта гиперемирована, легко кровоточит. При травмах на слизистой образуются язвенно-некротические дефекты, которые с трудом заживают. Могут обнаруживаться микрофтальмия, эпикантус, брахидактилия или полидактилия, врожденные пороки сердца.

Талассемия была впервые описана американским педиатром Т. В. Кули (Cooley Th.B., 1925) у пяти детей из семей эмигрантов-итальянцев. Талассемии, которые являются группой генокопий, это особые формы гемолитической гипохромной анемии, при которой содержание железа в сыворотке крови остается нормальным или даже повышенным. Поэтому следует иметь в виду, что при талассемиях препараты железа противопоказаны.

Талассемии - семейство гемоглобинопатий, обусловленных дефектами интронов, регулирующих процессинг генов различных цепей глобина, что приводит к неправильному сочетанию цепей в его четвертичной структуре.

По структуре аномального гемоглобина выделяются альфа-талассемия и бетта-талассемия (встречается чаще). Последняя особенно распространена в странах Средиземноморья (в некоторых районах Италии ей страдает до 30% населения!) и Чер- номорья, среди народов Юго-Восточной Азии, Африки, островов Тихого океана, Сардинии, Сицилии, Греции, поэтому она получила название средиземноморской анемии.

Талассемия распространена в Азербайджане, Грузии, Таджикистане. При тяжелой форме талассемии прогноз плохой, но при среднетяжелой - дети могут дожить до 5-8 лет, погибая от малокровия и инфекций. При легких формах болезни лица с талссемией могут доживать до зрелого возраста и иметь детей, причем гены талассемии повышают устойчивость к малярии, что и обусловило ареал распространения талассемий.

При бетта-талассемии в связи с нарушением синтеза бетта-цепи оказывается много свободных aльфа-цепей, которые не входятв состав фетального гемоглобина и гемоглобина А2 становятся нестабильными, агрегируют и выпадают в осадок, обнаружи- ваясь, как в ядре, так и в цитоплазме эритрокариоцитов, а также в цитоплазме ретикулоцитов. Избыточный синтез альфа-цени является ведущей причиной неэффективного эритропоэза при бетта-талассемии. Эритрокариоциты погибают в костном мозге, что нарушает соотношение между резко раздраженным красным ростком костного мозга и небольшим повышением уронвня ретикулоцитов в крови. Гибель эритрокариоцитов костного мозга и в меньшей степени ретикулоцитов и эритроцитов по риферической крови в селезенке приводят при гомозиготной форме талассемии к выраженной анемии (содержание гемоглобина может падать до 30 г/л!) с образованием экстрамедул лярных очагов красного кроветворения в печени и селезенке (Воробьев А.И., 1985). Под микроскопом, наряду с микросфероцитозом, гипохромией эритроцитов, анизоцитозом и пойкилоцитозом, нередко выявляется типичный морфологический симптом болезни - эритроциты в виде мишени (мишеневидные эритроциты –кодациты). Этот признак не патогномоничен, так как можетп наблюдаться и при железодефицитной анемии.

Характерна для талассемии базофильная зернистость эритроцитов (как при хронической интоксикации свинцом - сатурнизме). Любопытно, что при гетерозиготной бетта-талассемии осмотическая стойкость отдельных эритроцитов даже повышается. Поэтому их разрушение (гемолиз) выражено не столь ярко (Радченко В.Г., 2003), но тем не менее почти у 1/2 больных бетта-талассемией обнаруживается умеренное повышение уровня непрямого билирубина в крови (25-30 мкМ/л), что бывает достаточно для субиктеричности слизистых (Воробьев А.И., 1985).

При талассемии избыточное кроветворение в костях приводит к их деформации, а выраженная гипоксия - к нарушению развития организма с детства. Заболевание сопровождается желтушностью и сероватым оттенком слизистых оболочек и кожи, выраженной бледностью, значительной спленомегалией. Резкая гиперплазия кроветворного костного мозга приводит к выраженным нарушениям строения скелета (почти квадратный череп, уплощенная переносица, выступающие скулы, сужение глазных щелей - монголоидные черты). Рентгенологически обнаруживают утолщение губчатого слоя костей свода черепа, поперечную исчерченность на наружной пластинке лобной и теменной костей, нарушается половое и физическое развитие.

Болезнь Маркиафавы-Микели или пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) - относится к редким вариантам приобретенной гемолитической анемии, формирующейся на основе соматической мутации миелоидного клона костномозговых клеток, приводящего к появлению эритроидной линии, лишенной способности фиксировать на мембране физиологический ингибитор системы комплемента. Так как ПНГ - результат клональной мутации, она относится к группе предлейкозных заболеваний костного мозга.

Имеется повышенный риск апластических состояний у больных ПНГ. Это заболевание повышает в последующем риск развития хронического миелолейкоза. Оно впервые было описано в 1928 г. итальянскими патологами Э. Маркиафава а затем Ф. Микели как “гемолитическая анемия с постоянной гемосидеринурией”. Позднее за ней закрепилось название “пароксизмальная ночная гемоглобинурия”, так как гемолиз активизируется в ночные часы. Дело в том, что активация комплемента происходит, по большей части, альтернативным путем и провоцируется ацидозом и гиперкапнией во сне. Именно по этой причине у больных гемолиз происходит ночью, а поутру выявляются характерные признаки внутрисосудистою гемолиза - гемоглобинурия, гемоглобинемия, гемосидеринурия, то есть выделение черной мочи, что пугает больных (“железный диабет”). Нередко кризы сопровождаются болями в спине. При прохождении избытка свободного гемоглобина плазмы через почечный барьер он частично разрушается и откладывается в канальцах почечного эпителия.

Для понимания патогенеза данной анемии следует помнить, что комплемент может разрушить эритроцит и без участия антиэритроцитарных антител, поскольку эритроциты располагают его рецептором CR₁ и, связывая комплемент физиологически, защищаются от его литического действия путем стойкой абсорбции ингибиторов комплемента - DAF и HRF. Это позволяет им делать специальный якорный липосахарид - гликан- фосфатидилинозитол. При дефиците именно этого соединения, вызванном соматической мутацией, дефектный клон становится неустойчив к комплементу даже в отсутствие специфических аутоантител, что и ведет к болезни Маркиафавы—Микели. Имеет место и соответствующий дефект мембраны других миелоидных клеток - гранулоцитов и тромбоцитов, обусловливающий и у них повышенную чувствительность к комплементу. Главный объект разрушения при данном механизме прямого комплемент-опосредованного гемолиза - ретикулоциты, тогда как в норме - это самые механически стойкие клетки.

Дефицит ингибитора комплемента на эритроцитах приводит к неантителозависимому комплемент-опосредованному внутрисосудистому гемолизу мутантной линии, выраженной гемоглобинурии, гемосидеринурии и к повышению уровней свободного гемоглобина и непрямого билирубина плазмы.

In vitro гемолиз можно у больных этим заболеванием спровоцировать подкислением сыворотки (проба Хэма) или добавлением в сыворотку сахарозы (сахарозная проба). Обе пробы используют для верификации диагноза ПНГ.

Болезнь может осложняться тромбозами сосудов внутренних органов и периферических вен. Изредка увеличиваются печень и селезенка. Основная причина тромботических осложнений - внутрисосудистый распад эритроцитов и особенно ретикулоцитов, которые богаты прокоагулянтами (Радченко В.Г., 2003).

АДФ, освобождаемая из эритроцитов при внутрисосудистом гемолизе, а также дефект мембраны тромбоцитов, аналогичный эритроцитарному и делающий кровяные пластинки гиперчувствительными к активации агрегантами и комплементом, создают у пациентов с ПНГ опасное тромбофилическое состояние. Особенно часто у них бывают синдром Бадда-Киари (тромбоз печеночных или нижней полой вен) и тромбозы брыжеечных вен, а также v. portae. Эти осложнения чреваты обструктивным шоком из-за нарушения венозного возврата в правое сердце. Анемия у больных сопровождается тромбоцитопенией, лейкопенией, низкой активностью щелочной фосфатазы лейкоцитов.

Желтизна склер и темная моча - самые частые симптомы, с которым пациенты обращаются к врачу, особенно демонстративна клиника гемолитических кризов (боли в животе и спине, тошнота, рвота, лихорадка, выделение по утрам темной мочи). В межкризовом периоде бывают жалобы на головные боли, боли в нижних конечностях и животе (характерный симптом) как проявление тенденции к тромбообразованию, которое является самой частой причиной гибели больных, живущих в среднем 4-6 лет, изредка - дольше.

Апластическая, или гипопластическая анемия (apeгeнераторная анемия, панмиелофтиз, прогрессирующая гипоцитемия, “чахотка костного мозга”) - тяжелое заболевание, проявляющееся первичной костномозговой недостаточносттыо - то есть угнетением миелоидного кроветворения из-за гибели или остановки размножения миелоидных (эритроидных) клеток-предшественниц при высоком уровне эритропоэтина в крови. Это может приводить к недостаточной продукции эритроцитов, а зачастую - также миелоидных лейкоцитов и тромбоцитов (с пангемоцитопенией). Впервые описана П. Эрлихом (Ehrlich Р., 1888). А.М. Шоффар (Chauffard A.M.) предложил термин “апластическая анемия”.

Апластичсскую» анемию, вызванную различными внешними факторами, называют миелотоксической. Равитие этой анемии связывают с повреждением стволовых клеток костного мозга. Она может вызываться разными причинами, но нередко является результатом прямого мутагенного цитотоксического действия химикатов и/или радиации на костный мозг (60%), либо аутоаллергической агрессии против костномозговых клеток (40%).

В частности, большое практическое значение имеют апластические анемии от побочного эффекта медицинских препаратов, в особенности левомицетина (хлорамфеникола), аминзина, амидопирина, цитостатиков. Апластическую анемию вызывают бензол и его производные. Аутоаллергическую паластическую анемию провоцирует у предрасположенных лиц парвовирус В₁₉ — возбудитель инфекционной эритемы новорождённых.

Заболевание может протекать остро, подостро и хронически. Острая форма может начинаться с бурного геморрагического синдрома и тяжелой интоксикации, при этом прогноз плохой, больные погибают через несколько недель.

Но чаще болезнь развивается постепенно, может длиться годами. Наблюдается восковидная бледность кожи малокровие слизистых рта и конъюнктив. Субиктеричность при этом встречается редко.

При выраженной тромбоцитопении на коже и слизистых оболочках появляются геморрагии. Возникают кровотечения из десен (особенно при приеме грубой пищи). Десны припухают, становятся мягкими, кровоточат даже от прикосновений. Позже на деснах появляются язвенные и некротические процессы, которые распространяются на слизистую языка, щек, мягкого неба, миндалин и глотки. Нарастает кровоточивость. Развивается картина тяжелой некротической ангины. Чем интенсивнее некроз, тем сильнее запах изо рта (вообще при заболеваниях крови, в силу вторичного иммунодефицита, агранулоцитоза и нарушения естественной санации слизистой оболочки полости рта и JIOP-органов запах изо рта особенно интенсивен - см. выше).

Эти изменения затрудняют открывание рта и прием пищи. (Увеличиваются подчелюстные и шейные лимфоузлы (Николов Ст., 1979). Присоединяются носовые, кишечные, почечные, маточные и другие кровотечения и кровоизлияния. Геморрагии могут провоцироваться даже подкожными инъекциями. При кровоизлиянии в головной мозг появляется соответствующая симптоматика.

Анемия носит типичный нормохромный и нормоцитарный характер, что резко отличает ее от железодефицитных и мегалобластических, и является арегенераторной, что отличает ее от гемолитических!

Содержание сывороточного железа повышено. Увеличиваются печень и селезенка. Диагноз ставится преимущественно на основании исследования пунктата костного мозга.

Всякая лихорадка у таких больных связана, как правило, с наличием инфекционного очага. У больных с апластической анемией, вызванной действием мутагенов на костный мозг нередко развиваются лейкозы, которые служат результатом не летальных для клеток соматических мутаций, затрагивающих протоонкогены и антионкогены.

Гипопластическая анемия у детей (врожденная панцитопения) получила название анемии Фанкони (Fanconi G., 1927). Мальчики болеют в 2 раза чаще. Тип наследования - аутосомно-рецессивный, дефектен ген фермента гамма-эндонуклеазы, что не позволяет репаразной системе клеток костного мозга исправлять соматические мутации. Накопление мутаций ведет к гибели клонов костных и костно-мозговых стволовых клеток. Болезнь проявляется уже на первом году жизни угнетением эритро и гранулопоэза, анемией тромбоцито- и нейтропенией. Уровень гемоглобина резко падает, но фетального - повышается. Появляются кровотечения из слизистых, экхимозы, петехии на коже, склонность к инфекциям.

Важным симптомом является язвенный стоматит, который наблюдается более чем у 2/3 больных детей. Дети растут плохо, нередко с задержкой умственного развития. Выявляются микроцефалия, гипоплазия или даже аплазии первого пальца и реже - лучевой кости, иногда наблюдается удвоение большого пальца, широкое основание конечных фаланг, синдактилия, вывих бедра. Могут быть косоглазие, нистагм и птоз век, глухота. Первым признаком заболевания может быть гиперпигметация кожи в паховых и подмышечных областях. Нередки врожденные пороки сердца, атрофия почек и селезенки, крипторхизм и гипоплазия наружных гениталий. Без лечения андрогенами, переливанием крови и пересадкой костного мозга больные живут не более нескольких лет. Болезнь является предлейкозной.

Гемобластозы

Гемобластозы - клональные неопластические заболевания из клеток системы крови и кроветворных органов. Лейкозы – частный вид гемобластозов, первично возникающих из костномозговых кроветворных клеток. Кроме них к гемобластозам относят лимфомы (клон возникает из лимфоидных клеток внекостного мозга) и гистиоцитозы (клон возникает из макрофагальных клеток, не относящихся к кроветворной линии). Полость рта и лицевые органы могут поражаться при большинстве болезней этой группы.

Эритремия (истинная полицитемия) или болезнь Вакеза-Ослера (Waquez L.H., Osier W.) относится к хронически ммиелоидным лейкозам с низкой степенью злокачественности и преимущественно эритроидной дифференцировкой неопластического клона.

Число эритроцитов может достигать 12х10¹²/л. Повышаются уровень гемоглобина и гематокрит. Одновременно пролиферируют гранулоцитарные и мегакариоцитарные клетки костного мозга. Поэтому полицитемия может сопровождаться лейкоцитозом и тромбоцитозом. Иногда выраженный тромбоцитоз является первым симптомом болезни, и концентрация кровяных пластинок может в 7 раз превышать норму. Заболевание носит клональный характер. Чаще болеют мужчины зрелого и пожилого возраста, большинство пациентов - евреи- ашкенази.

Болезнь начинается медленно, появляется головная боль, шум в ушах, легкая утомляемость, чувство приливов крови к голове. Развивается плетора - лицо становится вишнево-красного цвета, нос, уши и руки - лилово-цианотичные, а слизистые щек и языка - ярко-красные (Мадьяр И., 1987).

Характерный симптом почти у половины больных - мучительный кожный зуд после любых водных процедур (Воробьев А.И., 1985). Увеличивается и уплотняется селезенка. Появляется гепатомегалия. Больные страдают артериальной гипертензией на почве гиперволемии и повышенной вязкости крови. Высокое содержание тромбоцитов порождает склонность к тромбозам и тромбоэмболиям - тромбофилический синдром (чаще всего - сосудов малого круга, что вызывает формирование хронического легочного сердца).

Иногда первыми симптомами болезни являются некрозы пальцев, тромбозы сосудов верхних и нижних конечностей, инсульты, инфаркты миокарда или легкого и в особенности эритромегалии — жгучие боли в кончиках пальцев (микроциркуляторные расстройства), устраняемые ацетилсалициловой кислотой. Уровень гемоглобина выше 177 г/л, а гематокрита - выше 52% у мужчин подозрителен на эритремию. Для женщин эти показатели будут соответственно - 172 г/л и 48—50%. Любопытно, что в конечной, III стадии эритремии развивается анемия, тромбоцитопения и даже панцитопения, в костном мозге может наблюдаться выраженный миелофиброз.

Проявления болезни в полости рта заключаются в основном в изменении цвета десен, языка, мягкого неба, которые также становятся вишнево-красными. Изменения в полости рта появляются рано, что следует хорошо знать стоматологам (Николов Ст., 1979). Вишнево-красная окраска мягкого неба резко контрастирует с бледным цветом твердого (симптом Купермана). При травме органов полости рта, но особенно при удалении зуба может наступить обильное кровотечение. Операционные раны во рту заживают с трудом. Приводим в заключении перечень наиболее ярких проявлений данного заболевания в практике стоматолога:

– цианотичная вишневого цвета окраска щек, губ, слизистой оболочки полости рта;

– резкий цианоз мягкого нёба и бледная окраска слизи стой оболочки твердого нёба (симптом Купермана);

– парастезии слизистой оболочки рта;

– выраженная кровоточивость десен даже при малейшей травматизации;

– наличие кровоизлияний на слизистой щек по линии смыкания зубов, языка и других отделов полости рта, иногда - обширные геморрагии и гематомы;

– кожный зуд лица после умывания;

– боли в костях (у 1/3 больных как результат гиперплазии миелоидных элементов, сдавления надкостницы, воздействия продуктов метаболизма пуринов).

При острых лейкозах вследствие экспансии неопластического клона жизнедеятельность нормальных клонов кроветворных клеток угнетается. Это приводит к анемическому и тромбоцитопеническому синдромам и к дефициту зрелых полноценных лейкоцитов, что может порождать иммуннодепрессивное состояние.

Проявления этих синдромов бывают очевидными и в полости рта ­­- в виде тяжелого язвенно-некротического гингивита (особенно при промиелоцитарном лейкозе - APML или AMbL, М3 - по классификации FAB), геморрагических энантем на бледных слизистых, оживления оппортунистической инфекции (например, острый лейкоз нередко осложняется кандидозом полости рта). Приводим сводку орофациальных симптомов, которые могут заставить заподозрить острый лейкоз у стоматологического больного или наблюдаются в разгар болезни:

– тяжелый стоматит, особенно — язвенно-некротический, как результат лейкозной инфильтрации подслизистого слоя;

– десквамация эпителия;

– профузное кровотечение из лунки удаленного зуба, из поврежденной десны;

– гиперплазия десен (при тяжелом течении острого лейкоза, неблагоприятный признак);

– быстро развившиеся нарушения вкуса, потеря вкусового восприятия частью грибовидных сосочков;

– боль в зубах и челюстях как результат поражения костной ткани лейкемическим процессом, образования поднадкос тничных лейкемических инфильтратов с повышением внутри костного давления и разрушением костных балок остеолитическими ферментами.

Хронический миелолейкоз - миелопролиферативное неопластическое заболевание с клональным распространением патологических полипотентных стволовых клеток со специфической хромосомной аномалией. В недалеком прошлом существовал традиционный взгляд, что хронический миелолейкоз является следствием острого лейкоза, который при «удачном» лечении может, якобы, прейти в хроническую форму (но аналогии с болезнями воспалительного характера). В настоящее время окончательно установлено, что острый лейкоз и хронический миелолейкоз - два самостоятельных заболевании с собственным патогенезом. При хроническом миелолейкозе неопластической трансформации подвергается очень ранняя клетка, принадлежащая к первому классу кроветворного ряда. Неопластический клон дифференцируется и достигает более или менее высокой степени зрелости (в том или ином миелоидном направлении), не переставая, однако, быть злокачественным и неся соответствующие хромосомные аномалии.

При хроническом миелолейкозе появляется филадельфийская (Ph') хромосома, образующаяся в результате взаимной (реципрокной) транслокации хромосом: часть длинного плечи хромосомы 22 перемещается на хромосому 9, а часть хромосомы 9 - на хромосому 22, что в цитогенетике, обозначаемом и как t(9; →22). Этиперемещения приводят к значительному уменьшению размеров такой атипичной 22-й хромосомы.Вследствие данной транслокации образуется химерный, состоящий из генного материала двух указанных хромосом, ген - bcr-abl, кодирующий специфический химерный онкобелок р210 с тирозинкиназной активностью, что играет основную роль в патогенезе хронического миелоидного лейкоза. Филадельфийская хромосома обнаруживается у подавляющего большинства (до 90%) больных хроническим лимфолейкозом и присутствует практически во всех клетках костного мозга, кроме лимфоцитов (а после некоторых бластных кризов - и в них!). При этом заболевании возникает неконтролируемый рост количества миелоидных клеток-предшественников без их апоптотического устранения, с вовлечением клеток преимущественно миелоидного, а во время бластных кризов - иногда даже и В-лимфоидного рядов (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2002; Радченко В.Г., 2003).

При хроническом миелолейкозе кожа больных имеет характерный бледно-желтый цвет, слизистые также бледные. Преобладает клинически астенический синдром: общая слабость, потеря аппетита, утомляемость, потливость, потеря веса, артралгии, что связано с гистаминемией, а также с массивным распадом бластных клеток и повышением уровня мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) и в моче (гиперурикурия) с образованием уратных камней в почках. Важнейший симптом хронического миелолейкоза - появление очагов экстрамедуллярного кроветворения, особенно в селезенке, которая медленно и неуклонно увеличивается, становится огромной и порождает жалобы больных на тупые боли и тяжесть в левом подреберье, особенно при наклоне вперед или при стоянии у края стола (Анастасов А. и соавт. 1964). Увеличенная селезенка (спленомегалия) может достигать лонного сращения и занимать весь живот (Николов Ст., 1979), что дало повод Вирхову назвать именно это заболевание “селезеночной лейкемией”.

При хроническом миелолейкозе очаги экстрамедуллярногокроветворения могут появляться также на слизистых ротовой полости в виде узлов или опухолевидных образований величиной от горошины до ореха, склонных к изъязвлению. В коже пациентов тоже образуются плотноватой консистенциивозвышающиеся над поверхностью, не изъязвляющиеся, безболененные пятна розового или коричневого цвета - лейкемиды состоящие из бластных клеток, что является признаком терминальной стадии болезни. Лейкемиды могут метастазировать не только по покровам тела, но и во внутренние органы (Воробьев А.И., 1985). Клиническая картина может осложниться признаками еще более генерализованного лейкозного процесса: огромными гематомами в бедрах и ягодицах в результат давления, которые часто некротизируются и нагнаиваются,слепотой, синдромом Меньера, а также постоянными, мучительными эрекциями - приапизмом (в результате тромбозом кавернозных тел пениса).

В период обострения в полости рта обнаруживаются практически такие же изменения, как и при остром лейкозе – некрозы десен, развитие кандидоза. Хронический миелолейкозс Ph'-хромосомой имеет неблагоприятный прогноз, он уже в развернутой стадии протекает с тенденцией к тромбоцитопении. Поэтому один из симптомов хронического миелолейкоза -геморрагический диатез - проявляется кровоизлияниями в десны (гингиворрагиями) или носовым кровотечениемназоррагией (эпистаксисом - от греч.- epistaso, - капать, проливать). В период ремиссии изменения в полости pта бывают выражены незначительно.

Хронический лимфолейкоз (лимфаденоз) относится к клональным неопластическим заболеваниям системы кровис первичным поражением кроветворных лимфоидных клеток костного мозга. Это злокачественное опухолевое заболеваниелимфатической ткани, при котором субстрат опухоли представлен зрелыми (малыми) лимфоцитами. В крови обнаруживаются преимущественно лимфобласты и лимфоциты. В современном представлении хронический лимфолейкоз рассматривают как близкий к неходжкинским лимфомам низкой степени злокачественности. Данный лейкоз встречается у лиц пожилого и зрелого возраста, чаще у мужчин, в педиатрической гематологии не описан. Имеются наследственные случаи болезни. Заболевание встречается чаще у евреев (генетические факторы) и у шоферов-профессионалов - контакт с миело- токсическими бензолопроизводными (Радченко В.Г., 2003).

Различают Т-и В-формы заболевания. Патологические лимфоциты являются весьма непрочными и при изготовлении мазка крови на стекле могут легко разрушаться (цитолиз), образуя артефакты (“тени” лимфоцитов, клетки лейколиза), которые были впервые описаны сыном великого С.П. Боткина - профессором С.С. Боткиным, а затем немецким врачом Ф. Гумпрехтом (Gumprecht F.). Эти клетки вошли в медицинскую терминологию как тени (тельца) Боткина-Гумпрехта и считаются практически патогномоничным симптомом лимфаденоза.

В начале заболевания больные могут вообще не иметь жалоб, но затем появляются жалобы на тупые боли и тяжесть в левом подреберье, связанные с постепенным увеличением селезенки. Нарастают слабость, потливость, похудение, зуд кожи, повышается температура. Отмечается увеличение практически всех лимфоузлов (в первую очередь - на шее, затем в подмышках, в средостении, брюшной полости и паху) от 1 см до конгломератов размером 8-10 см в диаметре. Появляется симптоматика компрессии увеличенными лимфоузлами соседних органов (например, сдавление желчевыводящих путей с развитием обтурационной желтухи, сдавление возвратного нерва с афонией, сдавление различных нервных стволов с парестезиями и болями и т. п.).

Изменения в полости рта при лимфаденозе скудные, но характерные. Может наблюдаться гипертрофия лимфатических фолликулов языка и иногда - лейкемическая инфильтрации десен. На слизистых оболочках языка, губ и глотки появляются безболезненные, узловидные инфильтраты. Может обнару живаться увеличение миндалин, дисфагия или дисфония. При острой лимфобластной трансформации (бластном кризе), клинически протекающей как эволютивная форма с высокой температурой и выраженной анемией, картина обогащается язвенными изменениями в ротовой полости и в горле. При поражении слюнных и слезных желез возникает картина синдрома Микулича (см. выше). В терминальной стадии болезни появляется геморрагический диатез с эпистаксисом, кровоизлияниями в десны и в кожу.

Кожные покровы обычно бледные. На коже могут обнару живаться лейкемические инфильтраты и всевозможные паранеопластические элементы иммунопатологического происхождения, имитирующие кожные болезни. Дело в том, что В-лимфоидные клоны при данномзаболевании нередко вырабатывают различные низкоаффинные аутоантитела, а Т-клоны бывают аутореактивными. К хроническому лимфолейкозу относят и имеющий доказанную ретровирусную этиологию таи называемый “волосатоклеточный” лейкоз (при нем на В-лимфоцитах обнаруживаются некоторые маркеры Т-клеток и трихоидные выросты цитоплазмы). Свойственная хроническому лимфолейкозу гипогаммагло- булинемия обусловлена нарушением взаимодействия Т- и В- лимфоцитов, повышенным уровнем супрессии и неспособностью патологических В-лимфоцитов отвечать на лимфокины, которые вырабатываются нормальными Т-лимфоцитами. Это делает больных с лимфаденозом чрезвычайно чувствительными к инфекции, особенно к герпетической, которая дли них может быть смертельной.

Herpes zoster при лимфаденозе развивается весьма часто и может поражать слизистую рта (с очень болезненными эрупциями), или лицо, распространяясь по ходу нервов. Он может быть генерализованным, с тотальным поражением кожи и слиянием герпетических пузырьков. Опоясывающий лишай левой половины грудной клетки может распространиться по нервам на проводящую систему сердца с развитием тяжелых аритмий, блокад и даже инфаркта миокарда.

Больных лимфаденозом очень “любят” комары. После укуса комаров у подобных больных возникают тяжелые гиперреактивные системные проявления, вплоть до анафилактического шока. Оспопрививание в прошлом вызывало у них огромные некротизирующие папулы с лимфаденитом. Причиной летального исхода при хроническом лимфолейкозе чаще всего являются пневмонии, флегмоны и другие инфекционные осложнения (Воробьев А.И., 1985).

Задача стоматолога при подозрении на лейкоз - исключить гематологические заболевания и своевременно направить больного к специалисту-гематологу для уточнения диагноза и последующего лечения в онкогематологическом или терапевтическом отделении.

Местная терапия (снятие зубного камня, лечение, удаление зубов) проводится больным лейкозами по согласованию с гематологом в условиях стационара. Используются слабые антисептические и обезболивающие препараты (ромазулан, йодинол, лизоцим с тримекаином, препараты прополиса, масло шиповника, облепихи). При выявлении грибковых поражений и герпетических высыпаний лечение проводится по схеме, препаратами, описанными в соответствующих руководствах (Козлов В.И., 2003).

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина, злокачественная ходжкинская лимфома) представляет интерес и для стоматологов в плане дифференциальной диагностики шейной лимфаденопатии и сиалоаденитов. Это злокачественное неопластическое заболевание лимфатической системы с возникновением неопластического клона в лимфоузлах и доминирующим симптомом в виде увеличения различных лимфоузлов и часто - селезенки, а также других органов. Описано английским врачом Т. Ходжкиным (Hodgkin Th., 1832). В современной практике наблюдается рост заболеваемости лимфогранулематозом с пиками в возрасте 30 и 50-60 лет, но болезнь встречается у подростков, детей и даже у новорожденных. Мужчины болеют чаще. В недалеком прошлом лимфогранулематоз считался фатальным заболеванием, но в последние годы благодаря использованию комплексной химио- и лучевой терапии (метод последовательного многопольного облучения) удается получать длительные, многолетние ремиссии. Подробно изучили клинику лимфогранулематоза и гистологию пораженных при нем лимфоузлов С.Я. Березовский (1890) и К. Штернберг (Sternberg К., 1898). Они описали патогномоничные для лимфогранулематоза гигантские многоядерные клетки - клетки Березовского - Штернберга (в Северной Америке именуемые “клетки Рида”). Данные неопластические клетки вместе с признаками лимфоидных несут и некоторые макрофагальные маркеры, поэтому не все патологи согласны с причислением лимфогранулематоза к лимфомам. Не исключено, что в дальнейшем эту болезнь будут сближать с гистиоцитозами.

Выше уже говорилось о возможной этиологической роли вируса Эпштейна-Барр.

Несмотря на поражение лимфоидной ткани, в периферической крови всегда выявляется лимфоцитопения, иногда наблюдается высокая эозинофилия (до 80%!), базофилия; СОЭ, как правило, значительно увеличивается. Патологический процесс возникает уницентрично и метастазирует с поражением всех органов и систем, вначале - по одну, а затем - по обе стороны диафрагмы, часто вовлекаяселезенку.

Болезнь может начинаться со случайного обнаружения больным увеличенного безболезненного лимфоузла в шейной или надключичной областях (чаще справа). В этой фазе больные часто попадают к стоматологу за консультативной помощью. Увеличенные лимфатические узлы подвижны, не спаяны с кожей, плотные, постепенно сливаются в конгломераты, крайне редко болезненные. Интересно, что появление болей в лимфоузлах после приема алкоголя, особенно у женщин, указывает прежде всего на лимфогранулематоз (Мадьяр И., 1987). Поражение кольца Вальдейера-Пирогова (миндалин и лимфоидной ткани глотки) возникает крайне редко.

Спустя недели и даже месяцы под действием выделяемых неопластическим клоном и иммунной системой цитокинов появляются общая слабость, утомляемость, быстрое похудение и постоянная, высокая лихорадка неправильного типа (температурная кривая Пеля-Эбстайна), которая не купируется никакими средствами, но чувствительна к бутадиону, что в прошлом использовалось в качестве диагностического теста лимфогранулематоза и не потеряло значения в наши дни.

Очень важными симптомами являются изнуряющие больных проливные поты, совпадающие с лизисом лихорадки, и нередко - сильный кожный зуд. Иногда заболевание дебютирует с “катарами дыхательных путей”. “Нет ни одного длительного заболевания, при котором температура была бы такой изменчивой, капризной, давала бы такое разнообразие кривых, как при лимфогранулематозе. Но наиболее характерен перемежающийся волнообразный тип лихорадки, причем при прогрессировании заболевания периоды лихорадки все время увеличиваются, а периоды апирексии сокращаются” (Радченко В.Г., 2003).

Лимфогранулематоз лимфоузлов средостения может, например, перейти на пищевод, перикард, миокард, трахею с крайне пестрой симптоматикой, в частности, с постоянным сухим кашлем, одышкой и застойными явлениями. Частая локализация процесса - костная ткань, но поражение черепа наблюдается редко. Рентгенологические изменения в костях носят локальный или диффузный характер.

Изменения в костях черепа, представляющие интерес для стоматолога, могут наблюдаться при миеломной болезни (генерализованной плазмоцитоме, болезни Рустицкого-Калера). Болезнь представляет собой лимфому из плазматических клеток и относится к парапротеинемическим гемобластозам. Моноклональный пул потомков первично трансформированной клетки сохраняет способность к дифференцировке до конечного этапа - плазматических (миеломных) клеток, которые могут продуцировать различные иммуноглобулины и их фрагменты, приводя к развитию моноклональной иммуноглобулинопатии (Радченко В.Г., 2003). Заболевание было подробно изучено и описано в 1873 г. отечественным врачом О.А. Рустицким, а в 1887 г. - австрийским терапевтом О. Калером (Kahler О.). У детей миеломной болезни не бывает, она поражает преимущественно женщин зрелого и пожилого возраста.

Поражение костного мозга является типичным признаком миеломной болезни и может быть диффузным, многоочаговым и реже - очаговым (солитарная миелома). Еще в 1848 г. английский врач X. Бенс-Джонс (Bence-Jones Н.) обниружил в моче больных миеломной болезнью большое количество необычного белка, который при нагревании до 50-60 градусов Цельсия подкисленной мочи свертывался и выпадал в осадок, но при дальнейшем нагревании мочи до кипения осадок, вопреки ожиданию, растворялся! Как было установлено в последующем, этот белок представляет собой легкие цепи иммуно-глобулинов. Белка вырабатывается так много, что миеломная болезнь является почти единственным заболеванием, при котором наблюдается столь высокий уровень общего белка сыворотки крови (до 130 г/л и выше!). Миеломная болезнь - следствие мутации В-лимфоцитов и проявляется разрастанием в костном мозге патологических плазматических клеток, секретирующих парапротеины и остеокластактивирующие цитокины, что приводит к неизбежному разрушению тех костей,где происходит процесс кроветворения (в первую очередь, плоских костей). На рентгенограммах выявляются отчетливые “изъеденные молью” или “простреленные дробью” плоские кости в виде ограниченных дефектов округлой формы размером 1-2 см в диаметре (рис. 77).

Рис. 77. “Продырявленный череп” при миеломной болезни

(наблюдение Ю.И. Строева)

Диффузная миелома приводит к остеопорозу. В крови повышается уровень щелочной фосфатазы. В результате распада костей значительно растет уровень кальция крови, возникает массивная кальцийурия (иногда превышающая таковую дажепри гиперпаратирозе), что может привести к нефрокальцинозу. Развитию поражения почек способствует имбибиция канальцев почек белком Бенс-Джонса, что вызывает возникновение ее амилоидоза (миеломная почка). Вследствие этих процессов может развиваться хроническая почечная недостаточность, являющаяся основной причиной смерти таких больных. Она протекает нетипично: без отеков, гипопротеинемии и гиперхолестеринемии, не бывает артериальной гипертензии и ретинопатии. Вследствие диспротеинемии резко увеличинается СОЭ. Наличие в моче белка Бенс-Джонса считается (наряду с обнаружением в периферической крови типичных миеломных клеток) патогномоничным признакомболезни Рустиикого-Калера.

В зависимости от характера продуцируемых патологических парапротеинов различают А-миелому, D-миелому, G-миелому и миелому типа Бенс-Джонса (болезнь легких цепей) Гииерпродукция плазмоцитов подавляет продукцию других клеток костного мозга, что со временем приводит к развитию малокровия, лейкопении и тромбоцитопении.

В клинике преобладают боли в костях, возникают патологические переломы. Так, до 17% нетравматических переломов челюстей являются первым симптомом миеломной болезни (Николов Ст.,1979). Могут возникать метастазы во внутренние органы и в мозговые оболочки с соответствующей клиникой. Экстраоссальные плазмоцитомы могут локализоваться в слизистой верхних дыхательных путей, носоглотке конъюнктивах, мягком и твердом небе (Анастасов А. и соавт.,1964). От миеломного параамилоидоза, который поражает в основном богатые коллагеном ткани, печень и селезенка обычно не страдают, но может развиться выраженная макроглоссия. Параамилоид может откладываться в слюнных железах и лимфоузлах. Иногда наблюдается упорный геморрагический синдром.

К парапротеинемическим гемобластозам относится и макроглобулинемия Валъденстрема. Они описана шведским гематологом Я. Вальденстремом (Waldenstrom J., 1944). Это редкое заболевание, лимфома с первичной локализацией в MALT-системе тонкого кишечника, которой чаще страдают пожилые мужчины. Встречается она в 10 раз реже миеломной болезни. При этом также разрастаются В-лимфоидные и плазматические клетки, которые продуцируют макроглобулины (моноклональные IgM). С одной стороны, они повышают вязкость крови, а с другой - вызывают геморрагии (связывают и инактивируют тромбоциты и плазменные факторы свертывания), что является нередко первым и ведущим симптомом болезни. Белок Бенс-Джонса в моче обычно не выявляется. Болезнь проявляется кровоточивостью десен и носовыми кровотечениями (макроглобулинемическая пурпура Вальденстрёма). Больные обильно кровят после экстракции зубов (Николов Ст., 1979). Они жалуются на слабость, потливость, кожный зуд, артралгии. В крови - прогрессирующая анемия (гипо-, нормо-, гиперхромная и даже аутоиммунная гемолитическая), а также аутоиммунная тромбоцитопения. СОЭ резко увеличена. Лимфоузлы, селезенка и печень увеличиваются умеренно. Кости поражаются редко. Падает зрение из-за кровоизлияний в сетчатку. Самое грозное осложнение, которого не бывает при миеломной болезни - парапротеинемическая кома, связанная с микротромбоэмболическим нарушением кровообращения в артериолах и капиллярах головного мозга (Воробьев А.И., 1985).

Орофациальная область поражается при лимфоме Беркитта (см. выше). Данная лимфома вызывается вирусом Эпштейна-Барр, неопластической трансформации подвергаются В-лимфоциты фолликулярных зародышевых центров неинкап- сулированной лимфоидной ткани лицевого черепа (при африканской форме), либо GALT-системы ЖКТ (при американской форме). Клинически манифестная ее стадия начинается остро, с появлением опухолевого узла в нижней, реже - верхней челюсти и симптомами, напоминающими остеомиелит. В дальнейшем лимфома выглядит как припухание в области нижней или верхней челюсти, слюнных желез, реже - подчелюстных лимфоузлов, а при наличии аутоиммунного тироидита бывавает локализована в щитовидной железе.

Периферические лимфоузлы не увеличены, лимфома практически безболезненна, но при инвазивном росте может разрушать кости лицевого черепа и давать тяжелые осложнения.

С поражением кожи (зудящая эритродермия с шелушением, меланодермией, выпадением волос) протекает Т-клеточнан форма лимфомы из Т-хелперов внетимических стадий днфференцировки - болезнь Сезари (Sezary А.) и примыкающий к нему, но клонально различный грибовидный “микоз”. Название дано по внешнему сходству с грибковыми дерматитами и сути болезни не отражает. При данных лимфомах вначале вообще не вовлекаются лимфоузлы, все симптомы касаются покровов тела, инфильтрируемых неопластическими клетками, затем при грибовидном микозе могут вовлекаться селезенка и лимфоузлы. Для стоматолога при этих лимфомах представляет интерес вариант течения грибовидного “микоза”, известный как ретикулярно-клеточная саркома (лимфосаркома Алибера-Бозена). При ней наблюдаются множественные грибовидные папилломатозные разрастания на коже и слизистой полости рта, формируются инфильтраты, которые далее изъязвляются с образованием глубоких язв. В тяжелых случаях прогноз неблагоприятен.

Геморрагические диатезы

Полость рта активно участвует в механизмах гемостаза и антигемостаза. Слюна содержит факторы свертывания крови и фибринолиза. Эти соединения участвуют в местной регуляции свертывания крови и фибринолиза, в гемостазе при повреждении тканей полости рта, челюстей и слюнных желез, в репарации при воспалении тканей полости рта, челюстей и слюнных желез. Слюна ускоряет агрегацию тромбоцитов, время коагуляции и ретракцию кровяного сгустка. Ротовая жидкость в 4-5 раз ускоряет время коагуляции крови и рекальцификации при добавлении к плазме, повышает толерантность плазмы к гепарину. Она обнаруживает эффекты: антигепаринового фактора тромбоцитов, факторов свертывания II, IV, V, VII, X, XII, а также противосвертывающих факторов: активатора и проактиватора плазминогена, плазмина и т. д.

Повышенная концентрация факторов коагуляции ведет к стимуляции фибринообразования, обусловливая более надежный гемостаз и предотвращение доступа инфекции вглубь раны полости рта и слюнных желез.

Чрезмерное увеличение содержания факторов коагуляции способствует тромбозу сосудов в области повреждения, а значит - нарушению питания костной ткани и замедлению сроков реваскуляризации, что связано с нарушением репарации повреждений полости рта и слюнных желез. Источники прокоагулянтов в слюне: эпителиальные клетки и форменные элементы крови.

Определение активности и концентрации коагулянтов в слюне - важный показатель функционального состояния слюнных желез и гемостаза. Имеется определенный параллелизм между содержанием факторов коагуляции в слюне и в крови. А потому иногда по характеру изменений коагуляционных свойств слюны можно до некоторой степени оценить нарушения коагуляции крови при различных заболеваниях, т. е. оценка коагулирующих и фибринолитических свойств слюны может иметь диагностическое значение в гемостазиологии.

Увеличение концентрации активаторов фибринолиза в крови и слюне в начале развития патологических процессов в полости рта может вызвать лизис фибринового сгустка, соединиющего края раны (при травмах слизистой, переломах челюстей, удалении зуба). Это ведет к ухудшению заживления. Увеличение концентрации ингибиторов фибринолиза в этот момент, напротив, способствует заживлению ран в полости рта.

Основа фибринолитических свойств слюны - лейкоциты и микрофлора.

При собственно стоматологических заболеваниях часто встречаются тромбогеморрагические осложнения. Гак, одонтогенные остеомиелиты и флегмоны в 3,5-10% случаев сопровождаются тромбозами и кровотечениями из периферических и магистральных сосудов. Некротические флегмоны лица сопровождаются многократными геморрагиями. Летальность больных с тяжелыми одонтогенными септическими воспалительными процессами в значительной степени обусловлена нарушением равновесия гемостаза и антигемостаза, утратой локальности механизмов тромбообразования и развитием сие темного тромбогеморрагического синдрома (ТГС).

Хронические воспалительные процессы в полости рта так же отражаются на состоянии свертывающей и противосвертывающей систем крови. Выше уже шла речь о том, что неотъемлемый симптом периодонтита - кровоточивость десен. В данном разделе пойдет речь об “обратном ракурсе” этой проблемы: орофациальных проявлениях системных гемостазопатий.

Геморрагический диатез объединяет группу наследственных и приобретенных заболеваний по их ведущему симптому – повышенной кровоточивости. Основными причинами повышенной кровоточивости являются: нарушения в системе свертывания крови (коагулопатии), снижение количества или нарушение функции тромбоцитов (тромбоцитопатии и тромбоцитопении), нарушение гемостатических свойств сосудистой стенки (вазопатии) и сочетание перечисленных факторов (Радченко В.Г., 2003).

Особенностью кровотечений из слизистой рта при гемостазопатиях является отсутствие сопутствующего воспаления: если удалить сгусток, то видно, что кровь идет из верхушки сосочков и краев десен. Десна кровоточит из множества мелких точек без всякого повреждения. Более крупные кровоизлияния, гематомы легко возникают на слизистой полости рта и без травмы.

До проведения стоматологической манипуляции или операции при склонности к кровоточивости следует провести специальное исследование крови. Измеряется количество тромбоцитов, ретракция кровяного сгустка, длительность кровотечения, время свертывания крови, протромбиновый индекс, содержание фибриногена. Требуется проконсультировать больного у врача-гематолога.

Некоторых больных следует готовить к операции экстракции зуба, применяя средства, способствующие гемостазу (витаминС, викасол – синтетический водорастворимый аналог витамина К, хлористый кальций, по показаниям – антигемо- фильный глобулин и др.).

К геморрагическим диатезам, обусловленным нарушением плазменного звена гемостаза, относят нарушения образования тромбопласгина (гемофилии А, В и С) и нарушения образования тромбина. К геморрагическим диатезам вследствие нарушения мегакариоцитарно-тромбоцитарной системы относятся аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа), тромбастения Гланцманна, тромбоцитопения при первичной миелоидной недостаточности (см. об апластических анемиях выше), тромбоцитопения от других причин (лучевая болезнь, вторичная тромбоцитопения при лейкозах) Выделяют и геморрагические диатезы, обусловленные нарушением сосудистой системы: геморрагический васкулит, болезнь Рандю-Ослера, цинга(скорбут), геморрагическая лихорадка, геморрагический васкулит при тифах, при инфекционном эндокардите и др. Наконец, выделяют геморрагический диатез, обусловленный сочетанными причинами - антигемофилию (болезнь Виллебранда). Рассмотрим отдельные виды геморрагических диатезов и их значимость в стоматологии.

При гемофилии А - наиболее частой форме наследственной коагулопатии - повышенная кровоточивость наблюдается с первых месяцев жизни ребенка, что выражается в подкожных кровоподтеках. Самый опасный возрасткровотечений - до 12 лет. Бывают кровоизлияния и слизистую оболочку рта, носовые кровотечения. Для стоматолога гемофилия представляет тяжкую проблему из-за кровоточивости десен и особенно в связи с экстракцией молочных и noстоянных зубов, после чего может наступить смертельное кровотечение. Кровотечения могут быть даже при прорезы- вании, росте и выпадении молочных зубов (Николов Ст., 1979). Самые опасные кровоизлияния - в область глотки и гортани, так как они могут вызвать асфиксию. Постоянный симптом – кровоизлияния в крупные суставы, обильные кровотечения при травмах. Вслед за гемартрозами возникают контрактуры и анкилозы. При гемофилии В (болезни Кристмаса) и гемофлии С перед стоматологом встают такие же проблемы, кик и при гемофилии А, хотя эти коагулопатии встречаются в сотни раз реже.

Гемофилия А, то есть дефицит или молекулярная аномилия фактора VIII наследуется рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой. Болеют мальчики, рожденные от матерей, носительниц гена гемофилии. Дочери здоровы, но несут ген гемофилии. Сыновья отцов-гемофиликов здоровы, а их дочери также несут ген гемофилии. Частота встречаемости гемофилии А, по данным ВОЗ (1975), 0,5-1.0 случай на 1000 новорожденных мальчиков. В России 90% гемофиликов - инвалиды со средней продолжительностью жизни 40 лет. Гематологическая служба обеспечивает больных препаратами антигемофильного глобулина и контролирует состояние их здоровья.

Полость рта у больных гемофилиями тяжело поражается кариесом и периодонтитом. Они боятся чистить зубы из-за риска кровотечений и не соблюдают гигиену полости рта.

Распространенность кариеса у больных гемофилией А - 100%. У больных гемофилией среднее число кариозных зубов в 2-6,4 раз больше, чем в контрольной группе. У гемофиликов высока распространенность поражений периодонта: она достигает 77-100% в зависимости от тяжести гемофилии. У них почти вдвое увеличено отделение десневой жидкости (имеется увеличенная проницаемость зубодесневого эпителиального прикрепления). У больных гемофилией А слюна значительно сильнее, чем в норме, влияет на коагуляцию. Хотя коагулирующие свойства слюны и ротовой жидкости компенсаторно повышены, это идет в ущерб роли данных жидкостей в самоочищении полости рта.

Изменения местного иммунитета в результате ухудшения состояния иммунной системы от частых переливаний крови и введения стероидов, особенности физико-химических свойств слюны, влияющих на скорость образования зубного налета и на процессы самоочищения, ее загустевание способствуют ускорению развития болезней зубов и периодонта при гемофилиях. У пациентов с гемофилией А заметно нарушается минерализующая (реминерализующая) способность ротовой жидкости, падает кислотоустойчивость эмали. Клеточный иммунигет снижен. Концентрации IgA, slgA, IgG в ротовой полости значительно уменьшены, особенно у больных со средней и высокой степенью тяжести гемофилии А. У больных гемофилией выражены изменения в состоянии местного кислотно-основного баланса полости рта: у них низкий исходный уровень pH зубного налета, более быстрое падение pH после полоскания рта раствором сахара, величина pH слюны менее 5,7 - ниже критического уровня, при котором слюна превращается из реминерализующей жидкости в деминерализующую. Возвращение к исходному уровню pH ротовой жидкости и зубного налета происходит более продолжительно, чем в норме, при тяжелой форме гемофилии это восстановление замедлено в 2 раза, по сравнению с контрольной группой. При УЗИ костной ткани обнаруживается остеопороз (уменьшается скорость прохождения ультразвука по костям предплечья и нижней челюсти).

Идиопатическая гипопротромбинемия может сопровождаться гингиворрагиями. Ранними проявлениями и достаточно частыми носовыми кровотечениями, меленой и гингиворрагиями характеризуется наследственная афибриногенемия. Удаление зуба при остром и хроническом фибринолизе может вызывать продолжительные кровотечения, так как истекающая кровь не свертывается, а кровоточивость - профузнам и продолжительная.

Стоматологические симптомы отмечены и при парагемофилии (болезни Оврена - P.A. Owren - норвежский гематолог), другой синоним - гипоакцелеринемия.

При этой врожденной болезни, близкой по клинической картине к гемофилиям, характерны:

> Удлинение протромбинового времени.

> Удлинение времени свертывания.

> Удлинение времени кровотечения.

> Постоянные кровотечения из слизистых оболочек, п юм числе полости рта.

Заболевание обусловлено патологией печени и недостаточностью синтеза витамина К.

В редких случаях оно комбинируется с аномалиями развития внутренних органов и опорно-двигательного аппарата (синдактилия).

Тромбоцитопения - распространенный синдром. Принетяжелых тромбоцитопениях (число тромбоцитов выше 100 миллиардов в литре) кровоточивости может не быть. Но при I более выраженных формах нехватки кровяных пластинок имеет место капиллярно-пурпурный тип кровоточивости с кровяной экзантемой и энантемой и нарушением формирования белого тромба. Тромбоцитопения развивается от превышения скорости гибели кровяных пластинок над темпами их образования.

Приводим классификацию тромбоцитопений по И.А. Кассирскому:

A. ОСТРЫЕ

1. Инфекционные токсико-аллергические.

2. Медикаментозные.

3. Алиментарные.

4. При коллагенозах.

5. При острой лучевой болезни.

6. При острой анемии.

7. При лейкозах.

8. При лимфогранулематозе.

9. Повторные гемотрансфузии у новорожденных.

10. При беременности.

B. ХРОНИЧЕСКИЕ

1. Аутоиммунные (как первичная, так и в сочетании с дру- I гими аутоиммунными заболеваниями).

2. Неиммунные симптоматические (лучевая болезнь, хроническая бензольная интоксикация, хроническая гипопластическая анемия).

С. ЦИКЛИЧЕСКИЕ

1. Собственно болезнь Верльгофа — аутоаллергическая тром- боцитопеническая пурпура.

2. Пернициозная анемия.

Добавим к этому перечню, что выраженной тромбоцитопенией может сопровождаться аутоиммунный тироидит Хасимото в рамках полиэндокринного аутоиммунного синдрома (Строев Ю.И., 2001; Строев Ю.И., Чурилов Л.П., 2006).

Многие формы тромбоцитопении проявляются орофациальными симптомами.

При эссенциальной тромбопении бывают кровотечения из слизистых рта. Они могут быть обильными и трудно купируемыми. Тромбопению иногда сопровождает язвенный стоматит.

При тромбоцитопенической пурпуре или болезни Верльгофа (Werlhof P.G., 1735) как при идиопатической, так и при симптоматической формах, основным симптомом являются кровоизлияния в слизистые и в кожу в результате снижения числатромбоцитов в крови вплоть до полного их исчезновения.

Геморрагический синдром наблюдается редко, если количество тромбоцитов превышает критическое число Франки (Frank А.Е.) - 50x10⁹/л. Кровоточивость наступает спонтанно или при незначительной травме. Кожные кровоизлияния полиморфные, чаще всего они появляются на коже нижних конечностей и на передней поверхности тела. Свежие кровоизлияния - черного цвета, а более старые - сине-зеленые или желтые. Кровоизлияния могут наступать в губы, десны, язык, мягкое небо. При этом точечные кровоизлияния на слизистой рта появляются крайне редко. При кровоизлиянии в язык наблюдается геморрагическая макроглоссия (Мадьяр И., 1987). Вообще при болезни Верльгофа язык может кровоточить при малейшей травме.

Сильные кровоизлияния наступают после удаления зуба, при тонзиллэктомии и при любых оперативных вмешательствах в полости рта. Кровотечения при удалении зубов возникают не всегда, начинаются сразу после вмешательства и продолжаются несколько часов или дней. Однако после остановки они, как правило, не возобновляются, чем отличаются от рецидивирующих кровотечений при гемофилиях (Воробьев А.И., 1985). Могут возникать носовые, желудочные кровотечения и кровотечения даже из мочевого пузыря. Проба на ломкость капилляров часто положительная. У женщин болезнь может проявляться обильными метроррагиями. Вследствие потери больших количеств крови больные жалуются на слабость, сердцебиения. Для идиопатической тромбоцитопении увеличение селезенки не характерно. Селезенка увеличивается только при некоторых симптоматических тромбоцитопениях (Николов Ст., 1979). Увеличение печени тромоцитопениям не свойственно. У некоторых больных могут немного увеличиваться лимфоузлы, особенно в области шеи. Лимфаденопатия, артралгия, высокая СОЭ требуют исключить СКВ, которая может дебютировать симптоматической аутоиммунной тромбоцитопенией (Воробьев А.И., 1985).

В целом геморрагический синдром при болезни Верльгофа характеризуется:

- Кожными и субмукозными кровоизлияниями в виде петехий и экхимозов в местах инъекций, на лице, в конъюнктиве, на губах. Кровотечения могут развиваться без видимой травматизации, спонтанно (чего не бывает при гемофилиях).

- Кровотечениями из слизистых ЖКТ и урогенитального тракта.

- Со стороны красной крови - анемией по типу постгеморрагической (как результат профузных кровотечений из слизистых оболочек).

- Опасные кровотечения связаны с операциями в полости рта (удаление зуба, тонзилэктомия).

- Ретракция сгустка снижена, длительность капиллярного кровотечения увеличена.

- Постоянный признак - сухость слизистой оболочки полости рта, нитевидные сосочки языка в отдельных участках атрофированы, а в участках атрофии - четко определяются петехии.

- Жизнь тромбоцита укорочена до нескольких часов (а должна быть 5-10 дней), размеры тромбоцитов увеличены, присутствуют молодые мегатромбоциты.

- Обязателен рост количества мегакариоцитов в костном мозге и гиперпродукция тромбоцитов в результате рост продукции тромбоцигопоэтинов (ИЛ-11) в ответ на низкие концентрации тромбоцитов.

- Характерны аутоантитела к мегакариоцитам и тромбоцитам класса Ig G, специфичность их обсуждается, в большинстве случаев они направлены против гликопротеидных рецепторов агрегации тромбоцитов gp lib - Ilia.

Среди инфекционных болезней вирусная крымская-конго геморрагическая лихорадка может сопровождаться кровотечениями из десен, что обусловлено вторичным падением числи тромбоцитов.

Болезнь Виллебранда (псевдогемофилия, антигемофилия) описана Е. von Willebrand (1926). Встречается одинаково у мужчин и женщин, с частотой 1:800 населения. Аландские острова, населенные финскими шведами, где и было впервые описано данное заболевание, являются его эндемическим очагом (частота 1:50). Это самый частый вид геморрагическою диатеза в практике врача. Болезнь обусловлена качественным или количественным недостатком фактора Виллебранда (vWF), кодируемого в 12-й хромосоме. Этот фактор обеспечивает нормальную адгезию тромбоцитов друг к другу и к стенке поврежденного сосуда и, являясь белком-носителем фактора VIII (антигемофильного глобулина), образует с ним комплексный фактор VIII-vWF. Фактор содержится в плазме крови, мегакариоцитах костного мозга, тромбоцитах (где входит в альфа-гранулы) и эндотелиальных клетках (в виде телец Вейбеля-Паладе). В кровь фактор Виллебранда поступает из эндотелия под действием вазопрессина, ответа острой фазы, стресса, эстрогенов и прогестинов, а из тромбоцитов - еще и при тромбообразовании. Имеется несколько генокопий болезни с разными генетическими дефектами vWF.Генокопии I, ПА, IIB - с аутосомно-доминантным типом наследования. Более редкие генокопии IIС и III - аутосомно-рецессивны. Дефект тромбоцитарного гликопротеина lb ведет к связыванию и элиминации vWF из плазмы и воспроизводит картину III типа болезни фон Виллебранда. Пенетрантность болезни низкая, у мужчин она выше, экспрессии мутантного гена способствует группа крови 0(1).

Болезнь Виллебранда характеризуется удлинением времени кровотечения и снижением прокоагулянтной, антигенной и ристомицин-кофакторной активности VIII фактора. Таким образом, при данной болезни наблюдается смешанный тип кро¬воточивости (микроциркуляторно-гематомный), а признаки тромбоцитопатии комбинируются с коагулопатией. В крови обнаруживаются гигантские тромбоциты (Радченко В.Г., I 2003). Кровоточивость синячкового типа варьирует от легких форм в виде носовых кровотечений и внутрикожных кровоизлияний до крайне тяжелых вариантов с фатальным исходом (иногда при ювенильных менструальных кровотечениях прибегают даже к экстрипации матки). При тяжелых формах кровоточивость может возникать с раннего детства в виде десневых и носовых кровотечений.

Могут возникать спонтанные и посттравматические кровотечения из слизистой ротовой полости, а также кровотечения при удалении зубов. Редкие гемартрозы не дают анкилозов, в противоположность гемофилии. Периоды кровоточивости сменяются периодами длительных ремиссий (Воробьев А.И., 1985; Козлова С.И. и соавт., 1987).

При вазопатиях геморрагический синдром также зачастую сопровождается характерными поражениями СОПР и ККГ.

Болезнь Рандю-Ослера (RenduH.J.L.M., Osier W., 1907), синоним - геморрагический ангиоматоз - самая частая наследственная геморрагическая вазопатия (телеангиэктазия). Протекает с очаговым истончением стенок и расширением просвета микрососудов, неполноценным локальным гемостазом из-за недоразвития эндотелия и крайне малого в нем со держания коллагена. Наследуется по аутосомно-доминанптму типу. Болеют оба пола. На щеках, над бровями, на пальцах (даже под ногтями), на губах, языке, нёбе, на всемпротяжении желудочно-кишечного тракта, на слизистых гортани, шеи и бронхов появляются телеангиэктазии в виде маленьких красноватых точечек или в форме паучков, сплетений, звездочек, либо колбовидных ангиом красно-фиолетового цвети и размером до лесного ореха. Стенки их сосудов истончены, диспластичны, при их травматизации могут возникать и часто повторяться небольшие, но продолжительные носовые кровотечения (эпистаксис). В большинстве случаев заболевание начинается именно с носовых кровотечений, которые часто рецидивируют и могут длиться днями и неделями, что приводит больных к выра-женной анемизации. Больные всегда бледные. Описаны случаи смерти таких пациентов от носовых кровотечений, несмотря на квалифицированную помощь (Николов Ст., 1979; Воробьев А.И., 1985). Болезнь сопровождается гипосеротонинемией.

Болезнь Шёнляйн-Геноха (геморрагический васкулит, капилляротоксикоз,анафилактоидная пурпура). Эта гемостазопатия - системный иммунопатологический васкулит с аутоантителами к эндотелиоцитам, приводящий к вазопатии, гемор- рагическому петехиально-пурпурному синдрому и нередко к гломерулопатии.

Этиология: провоцирующую роль у предрасположенных к аутоаллергии играет стрептококковая инфекция, перенесенная за 2-3 недели до начала капилляротоксикоза.

Болезнь развивается у конституционально тяготеющих к цитотоксическим иммунокомплексным заболеваниям лиц по механизму постстрептококкового иммунокомплексного и цитотоксического васкулита. В результате спровоцированного антигенного перекреста (между антигенами эндотелия и определенных штаммов стрептококка, либо с участием пищевых и лекарственных аллергенов: крабы, хинин, барбитураты) форируются аутоантитела класса IgA (возможно, со свойствами ревматоидных факторов). Нарушенный клиренс иммунных комплексов способствует их седиментации на эндотелии, происходит последующая активация комплемента и комплемент-зависимый цитолиз. Повреждаются микрососуды кожи, ЖКТ, суставов, почечных клубочков (у 15% наиболее тяжелых больных имеется очаговый или диффузный гломерулонефрит).

Клиника капилляротоксикоза разнообразна. Выделяют 4 основные формы:

> Purpura simplex: наиболее легкая (вазопатия, клиника соответствует ответу острой фазы, благоприятный прогноз, длительность до 2 недель).

> Purpura rheumatica: вазопатия и геморрагический гонит.

> Purpura abdominalis: прогностически опасная форма (вазопатия, лихорадка, геморрагический гастроэнтероколит, очаговый гломерулонефрит, иногда - коронарит, как при болезни Кавасаки - см. выше).

> Purpura fulminalis: крайне тяжелая форма (вазопатия, артриты, геморрагические некрозы ЖКТ, диффузный гломерулонефрит, острая почечная недостаточность - при высокой летальности и молниеносном течении). Описана немецким

педиатром Э. Генохом (Henoch Е.Н., 1887). Это анафилакто идная пурпура, которая может вызываться различными инфекциями, но чаще менингококковой. Механизм ее развитии требует осуществления феномена Санарелли—Шварцмана в микрососудах внутренних органов. Кровоизлияния в слизистые наблюдаются, но редко При кровоизлиянии в надпочечники возникает острая надпочечниковая недостаточность - синдром Уотерхауза-Фридериксена.

При всех формах болезни Шёнляйн—Геноха на слизистой полости рта наряду с петехиальными и геморрагическими изменениями могут наблюдаться очаги деструкции от поверхостных эрозий до язв, выполненных некротическим налетом при крайне замедленной эпителизации.

Приобретенная вазопатия с тяжелым геморрагическим поражением СОПР характерна и для авитаминоза С - цинги и ни скорбута. Картину усиливает параллельный дефицит винт мина Р (биофлавоноидов).

Аскорбиновая кислота необходима для гидроксилирования коллагена и его стабилизации, при ее дефиците страдает образование базальных мембран микрососудов, нарушается редокс-состояние клеток. Ниже мы подробно остановимся на проявлениях цинги в полости рта, где наблюдаются следующие специфические для данного авитаминоза изменения:

> Геморрагический гингивит слизистой оболочки в области межзубных сосочков, которые набухают, разрыхляются, легко кровоточат (особенно при чистке зубов и приеме пищи).

> При травмировании слизистой оболочки (разрушенными зубами, протезами) десны разрастаются до такой степени, что покрывают всю коронковую часть зуба. В этих случаях смыкание зубов затруднено, болезнено, десны прикусываются - все это затрудняет прием пищи.

> Слизистая оболочка десен, щек, губ, языка (при длительном авитаминозе С) становится синюшно-красной, легко изъязвляется. Присоединяется стафило-стрептококковая инфекция и фузоспириллярная микрофлора, вследствие чего развиваются язвенно-некротический стоматит и периодонтит (см. выше).

> Гиперсаливация сопровождает поражение слизистой оболочки. Слюна вязкая.

> Имеется дурной запах изо рта.

> На слизистой оболочке губ, щек, неба, дна полости рта от-мечаются одиночные и слившиеся геморрагические высыпания.

Полость рта при гранулоцитопении

Нейтрофильные гранулоциты - исключительный источник гипохлорита и естественных животных антибиотиков дефензинов, выделяемых ими на поверхность слизистых рта и ЛОР- органов.

Эозинофильные гранулоциты - исключительный источник естественных противопаразитарных антибиотиков организма. Без достаточного количества гранулоцитов миндалины и поверхность других органов полости рта не дезинфицируются; это ведет к персистированию и размножению условно-патогенной микрофлоры и закреплению патогенных микроорганизмов, что чревато развитием гингивитов, периодонтитов, тонзиллитов, стоматитов и кариеса зубов.

Преходящая боль в горле при глотании по утрам (без других катаральных явлений и симптомов ОРВИ) может быть одним из ранних симптомов тяжелой гранулоцитопении в крови.

Крайняя степень гранулоцитопении называется агранулоцитозом Критическим для агранулоцитоза числом считается 500 и менее гранулоцитов в 1 мкл крови.

Агранулоцитоз - всегда результат превышения скорости гибели гранулоцитов над темпами их продукции в костном мозге

Принципиально можно выделить 5 разновидностей агранулоцитоза по этиологии:

1. Инфекционный (гибель нейтрофилов при инфекционно-септических процессах).

2. Токсический (действие лизосомотоксинов на гранулоцты - например, грибкового спорофузарина при алиментарной токсической алейкии).

3. Как результат лучевого поражения костного мозга.

4. При системных неопластических поражениях кроветворных органов - из-за клонального вытеснения (например, при остром лимфобластном лейкозе).

5. Иммунный агранулоцитоз - при истреблении нейтрофилов аутоантителами, провоцирующими их аутофагоцитоз, либо аутореактивными лимфоцитами.

Иммунный агранулоцитоз - синдром при ряде самостоятельных заболеваний, при которых гибель гранулоцитов обувловлена появлением аутоантител и/или аутореактивных лимофоцитов, которые могут воздействовать на несколько миело- идных линий костного мозга: на гранулоцитарную, эритроцитарную и тромбоцитарную. Он может быть аутоаллергическим (например, при СКВ, ревматоидном артрите, хроническом лимфолейкозе, гранулематозе Вегенера) или связанным с образованием антител к экзогенным антигенам - гаптенам, лока- лизующимся на клетках крови.

Его могут провоцировать аденовирусная и парвовирусная инфекции (Воробьев А.И., 19K.S)

Причиной гаптенового агранулоцитоза является гиперчутвительность организма к ряду медикаментов или веществ, способных соединяться в организме с белками и становиться полными антигенами (такими гаптенами являются безобидный на первый взгляд обыкновенный йод, а также амидопирин). Эти антигены (гаптены) вызывают образование антител (лейкоагглютинины, лейколизины), которые начинают перекрестно реагировать с аутоантигеном на поверхности гранулоцитов, либо сами локализуются на клетках крови и служат объектом иммунной атаки. Самыми частыми гаптенами, способствующими агранулоцитозу, являются амидопирин, ацетилсалициловая кислота, барбитураты, противотуберкулезные препараты (ГИНК, тубазид, изониазид), фенацетин (фенацетиновая нефропатия!), бутадион, индометацин, левами зол (декарис), делагил (хлорохин, плаквенил), все сульфаниламиды (даже - противодиабетические) и др.

Иммунный агранулоцитоз возникает у предрасположенных к аутоаллергии даже от малой дозы лекарства, а у лиц, лишенных конституционально-генетического предрасположения, не формируется и от больших доз.

Некоторые лекарства дают агранулоцитоз не в связи с гаптеновым эффектом и аутоаллергией, а в силу своего миелотоксического мутагенного летального действия на клетки костного мозга. Таковы цитостатики, левомицетин, аминазин. В этом случае агранулоцитоз, в отличие от иммунного, по своей степени тяжести дозозависим.

Клиника иммунного агранулоцитоза проявляется тяжелой инфекцией, прежде всего, на слизистой оболочке рта.

Здесь могут быстро возникать язвенно-некротические поражения. Отечные или эритемные изменения затрагивают вначале преимущественно миндалины, затем процесс переходит на небо, слизистые щек, десны, челюсти, глотку и гортань. Эта стадия быстро проходит, и наступает экссудативная стадия, когда образуются серые налеты, похожие на дифтерийные мембраны, распространяющиеся вглубь и вызывающие тяжкие некротические и гангренозные изъязвления со зловонным запахом (тризмом). Может возникнуть перфорация неба. Подобное происходит не только во рту, но и в кишечнике, во влагалище и даже на конъюнктивах. Для обычных язвенных стоматитов не характерна кровоточивость, которая, однако, часто наблюдается при агранулоцитозе, при остром лейкозе, панмиелоф тизе (Николов Ст., 1979).

При остром лейкозе с агранулоцитозом язвы более глубокие, распространенные и подвержены интенсивному распаду, но не болезненны или почти не болезненны. Здесь господствует картина некротизирующего фаринго-ларингита.

Гангренозные язвы располагаются на деснах, миндалинах, мягком небо, губах, глоточных дугах, на слизистой щек. Эти язвы покрыты грязно-серым, желтоватым, а иногда и зеленоватым налетом. Вокруг язвы едва видны признаки воспаления. Увеличиваются регионарные лимфоузлы.

Острый лейкоз в алейкемической форме не сопровождается лейкоцитозом. Если у больного с язвенно-некротическим стоматитом в крови отмечается лейкопения, то это, скорее всего, агранулоцитозные язвы (Мадьяр И 1987).

При гаптеновом агранулоцитозе, который обычно длится 1-2 недели, в крови наблюдается изолированное исчезновение гранулоцитов и моноцитов. Тяжелым осложнением такого агранулоцитоза является некротическая энтеропатия (Воробьев А.И., 1985).

Все виды агранулоцитоза способствуют ускоренному течению хронического периодонтта.