Глава 19. Иммунопатологические заболевания слизистой оболочки полости рта

В данный раздел вошли сведения об этиологии, патогенезе! и основных проявлениях иммунопатологических и аутоаллергических болезней, поражающих СОПР и ККГ. Последние заболевания ранее, до установления их аутоаллергической при роды, традиционно именовались “поражения полости рта при дерматозах”. Термин “дерматоз” до сих пор сохраняется в отечественной клинической литературе по дерматовенерологии и стоматологии. Следует иметь в виду, что он патогенетдачески неточен, так как для подавляющего большинства приоб­ретенных болезней, включаемых в эту группу, на сегодня ус­тановлены иммунопатологические механизмы развития и ау- тоантигены-мишени. Наследственные болезни данной группы сейчас именуют генодерматозами. Поэтому термин “дерматоз” постепенно вытесняется из мировой литературы и когда- нибудь несомненно исчезнет даже из наиболее консерватив­ных ее массивов. Вдальнейшем изложении этот архаичный термин нами применяется только с уточнением этиологии болезней.

Аллергические поражения СОПР и ККГ

В основе аллергических заболеваний СОПР и ККГ лежат последствия слишком сильного и/или плохо отрегулированного иммунного ответа на какие-либо, попавшие в полость рта или на поверхность губ, антигены или гаптены.

Следует иметь в виду сборный характер и условность термина “аллергия”. "Аллергия ” не есть что-то отдельное от иммунного ответа или альтернативное ему. Этим термином к клинике обозначаются все случаи, когда слишком сильный или плохо отрегулированный иммунный ответ ведет к нежелательным для пациента последствиям. В дальнейшем мы применяем термин “иммунопатологические реакции” вместо термина “аллергия”.

Соответственно двум основным формам иммунного ответа, классификация М. Кумбса и П. Джилла (1932, 1958) постулирует, что иммунопатологические реакции могут иметь следующие механизмы:

преимущественно гуморального типа - реакции гиперчув- твительности немедленного типа (ГНТ);

преимущественно клеточного типа - реакции гиперчув- ппвительности замедленного типа (ГЗТ).

Реакции ГНТ подразделяются на три основные категории:

1-анафилактические;

П-цитотокси ческие;

Ш-иммунокомплексные.

Выделяют три разновидности реакций ГЗТ по локализации I процесса и патогенезу (Бэрнетсон Р., Гокроджер Д., 1994):

• контактная гиперчувствительность;

• гиперчувствительность туберкулинового типа;

• гранулематозная гиперчувствительность.

В полости рта могут происходить иммунопатологические реакции всех типов и категорий в соответствии с этими града­циями, причем их патогенетические механизмы могут быть изолированными и комбинированными.

Этиология этих реакций связана с действием антигенов и гаптенов.

В практике стоматолога иммунопатологические процессынеинфекционного происхождения во рту чаще всего вызывают медикаменты - сульфаниламиды, йод, антибио тики, нестероидные противоспалительные препараты, бромиды, барбитураты и многие другие, поступающие в организм peros и парентераль­но; важную роль играют пищевые аллергены молока, яиц, шо­колада, цитрусовых и т. д.; известное значение имеют аллерге­ны бытовые и профессиональные - шерсть домашних живот­ных, пыль, стиральный порошок, пыльца растений.

Гиперчувствительность СОПР и ККГ часто развивается также при контакте с протезными и пломбировочными материалами, зубными пастами, эликсирами, губной помадой, ма­зями, кремами и пр. Иммунопатологические реакции входят в число патогенетических механизмов любого инфекционного стоматита или хейлита (см. выше).

Существует взаимосвязь между преобладающим типом им­мунопатологической реакции и клиникой соответствующего] заболевания.

При анафилактических реакциях основные проявления связаны с острым экссудативным воспалением, выражен отек, часто присутствуют жжение и зуд. Клеточная инфильтрация нетипична, скудные, эмигрировавшие из сосудов элементы представлены в основном плазматическими клетками и не­редко - эозинофилами,которые служат важными участниками поздней фазы анафилаксии. Типично образование пятен, волдырей и пузырей вследствие экссудации. При истинно анафилактических процессах всегда имеется гиперпродукция реагиновых антител против соответствующих аллергенов (гаптенов).

Наиболее характерными примерами анафилактических заболеваний СОПР и ККГ могут служить отек Квинке, острый катаральный и острый буллезный анафилактический (аллергический) стоматит, плазмацитарный гингивит.

Плазмацитарный гингивит - наблюдается при анафилактической реакции на жевательную резинку, мятные таблетки или зубную пасту, плесневые грибы и протекает асептически, с инфильтрацией десен плазматическими клетками.

Отек Квинке (рис. 50) может быть самостоятельным или сопутствовать другим заболеваниям, бывает кратковременным или длительным (более 6 недель продолжительностью). Длительный отек Квинке комбинирует анафилаксию и иммунокомплексные механизмы. Отек Квинке может развиться локализованно в области только полости рта (губы, язык, uvula и др.), а также распространяться на другие органы (Л0P-органы, глаза, кожу шеи и др.). Аллергические формы отека Квинке иногда комбинируются с крапивницей, неаллергические могут протекать без нее. Интенсивность отека связана со степенью повышения проницаемости сосудов под влиянием анафилотоксинов комплемента, биогенных аминов и кининов, ныделяемых сенсибилизированными мастоцитами при анафилактической реакции. Особенно опасен отек гортани, вызывающий дыхательную недостаточность, и отек органов ЖКТ.

Рис. 50. Отек Квинке (губ). Наблюдение А.И.Каспиной

Рис. 50. Отек Квинке (губ). Наблюдение А.И.Каспиной

Последний имитирует клинику острого живота. Следует иметь I в виду, что во всех случаях отека Квинке имеется дегрануля­ция мастоцитов. Но так как кроме реагиновых антител ее мо­гут провоцировать многие неиммунологические факторы, нельзя забывать о существовании неанафилактического и даже не­аллергического отека Квинке. Отек Квинке без анафилаксии может развиваться вследствие наследственного аутосомнодо- минантного дефекта ингибитора С1-эстеразы комплемента. | Приобретенный дефицит этого ингибитора и аналогичный не­анафилактический отек Квинке бывает при сывороточной бо­лезни и при наличии аутоантител к ингибитору комплемента, что характерно для лимфопролиферативных заболеваний.

Иммунокомплексные реакциимогут вызвать вторичный дефицит ингибиторов комплемента и отек Квинке. Напрямую дегрануляцию мастоцитов без участия антител вызывают опиаты, миорелаксанты, рентгеноконтрастные средства, компоненты строительных герметиков и клеев. Все они могут провоцировать аллергоидный отек Квинке. Описан отек Квинке от действия механической вибрации.

Острый анафилактический стоматит известен в наиболее “патогенетически чистой” - катаральной, а также в буллезной формах, в развитии последней, очевидно, участвуют и цитотоксические механизмы. Острый катаральный стоматит может быть распространенным или локализованным (например, катаральный глоссит, катаральный палатинит и т. д.); диффузным или в виде эритематозных пятен. В отдельных случаях картина поражения может дополняться эксфолиацией эпителия, в других - кровоизлияниями. Эго позволяет выделить катарально-эксфолиативную и катарально-геморрагическую формы стоматита. По этиологии заболевание бывает связано с приемом лекарств (медикаментозный аллергический стоматит) или пищевых аллергенов (аллергический стоматит). Медикаментозный аллергический стоматит (MAC) возникает в ответ на введение лекарственного препарата предварительно сенсибилизированному им человеку. Первичная реакция чаще всего развивается не сразу, а на 7-9-й день после введения. Иногда аллергия на данный медикамент возникает, казалось бы, при первом его поступлении, но это ложное впечатление. Медикамент может персистировать в организме после первого введения до моментазавершения первичного иммунного ответа ГНТ (7-12 дней), когда будут достигнуты необходимые титры антител и их локализация на мастоцитах. Не вводя повторно лекарство, врач может столкнуться с первыми внешними признаками воспаления в конце этого латентного периода сенсибилизации, если следы лекарства сохранились в организме. Также данное явление может быть связано с перекрес¬тной сенсибилизацией организма другими аллергенами, имеющими сходную с лекарством антигенную структуру. Так, например, по данным ВОЗ, наиболее часто перекрестные аллергические реакции дают пенициллин, ацетилсалициловая кислота и новокаин, сульфаниламидные препараты - с анальгином, амидопирином, бутадионом, витаминами, барбитуратами. Возможны перекрестные реакции сучастием пищевых, бытовых и микробных аллергенов, поэтому следует внимательно относиться к наличию в анамнезе больного указаний на аллергические реакции как на данный препарат, так и на другие аллергены, а также на имевшее место обострение хронических заболеваний. По локализации патологических процессов на слизистой оболочке полости рта различают: медикаментозный или пищевой аллергический стоматит, хейлит, палатинит.

Клинические проявления на СОПР - самые разнообразные. Это могут быть только субъективные симптомы в виде жжения - без видимых изменений со стороны СОПР. Катаральный аллергический стоматит характеризуется отеком и гиперемией. Медикаментозно-буллезный или аллергический буллезный стоматит характеризуется появлением на фоне отечной и гиперемированной слизистой оболочки пузырей разной величины, на месте которых после вскрытия остаются эрозии с покрышками в виде пленок, или эрозии, покрытые фибринозным налетом. Поражение может быть диффузным или ограниченным. Особенно часто поражение локализуется в передних отделах полости рта: на губах, на слизистых щек, неба. На красной кайме губ эрозии покрываются корками. Процесс на слизистой оболочке ротовой полости может сочетаться с поражением кожи (токсидермия) и других слизистых оболочек. Разновидностью медикаментозно-буллезной формы аллергического стоматита является фиксированная или сульфаниламидная эритема, так как особенночасто ее появление связано с приемом сульфаниламидов. Они характеризуется, прежде всего, тем, что при рецидивах заболевания высыпания появляются всегда на одних и тех же участках кожи или слизистой оболочки. В полости рта излюбленная локализация высыпаний - губы, твердое небо и спинка языка, но они могут появляться и на других участках СОПР. Элементам поражения обычно предшествует чувство жжения или зуда. Затем образуется эритематозное пятно, на его фоне появляется пузырь, после вскрытия которого - эрозия, первоначально покрытая обрывками покрышки пузыря, а через некоторое время - фибринозным налетом. Элементы немногочисленные и крупные, после их разрешения на слизистой оболочке остаются эритематозные пятна, на коже - пятна диспигментации.

При осуществлении цитотоксических реакции в СОПР и ККГ появляются признаки язвенно-некротического стоматита. При тяжелом течении смешанных анафилактических, иммунокомплексных и цитотоксических процессов возможно развитие многоформной экссудативной эритемы и синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла. Поскольку цитотоксические реакции практически всегда представляют собой не просто аллергию, а именно аутоаллергию, более подробная их характеристика дается ниже в разделе, посвященном аутоаллергическим поражениям СОПР и ККГ.

Иммунокомплексный процесс в СОПР и ККГ редко присутствует в чистом виде, и, как правило, наслаивается на ауто- иллергические цитотоксические реакции (см. ниже), либо сопровождает длительные анафилактические процессы (см. выше). Наиболее характерны иммунокомплексные изменения и бронхолегочном аппарате при грибковых инфекционно-аллергических альвеолитах. При этих заболеваниях основной поражаемый орган - легкие, а этиология всегда связана с аллергенами плесневых грибов (легкое фермера, легкое грибовода, легкое пильщика, легкое птицевода). Однако возможны проявления типа феноменаАртюса и в полости рта. Иммунокомплексный процесс в комбинации с цитотоксическим участвует в поражении СОПР и ККГ при красной иолчанке и других аутоиммунных заболеваниях с неорганоспецифическими аутоантителами (см. ниже). Иммунокомплексный процесс в сочетании с ГЗТ, а иногда - и с цитотоксическим поражением лежит в основе многоформной экссуда-Щ тивной эритемы.

Многоформная экссудативная эритема (МЭЭ) - заболевание кожи и слизистых оболочек. Поражение слизистой оболочки полости рта и кожи при МЭЭ, по данным разных авторов, встречается у 80% больных. Высыпания только на СОПР наблюдается примерно у 5% больных.

МЭЭ — полиэтиологический синдром, основным звеном патогенеза которой служат иммунекомплектый васкулит в собственной пластинке слизистой и дерме, а также ГЗТ и явление типа феномена Артюса в эпидермисе и эпителии СОПР. Это вызывает при данном заболевании своеобразный дерматит (стоматит) с поражением зоны сочленения эпителия и дермы (собственной пластинки). На имунокомплексный механизм наслаиваются ГЗТ и - при тяжелых аутоиммунных формах - цитотоксические реакции. МЭЭ может провоцироваться различными экзогенными антигенами и гаптенами, в том числе - лекарствами и компонентами пищевых продуктов. В этом случае (Максимовская Л.H., 1998) говорят о токсикоаллергической форме МЭЭ (она же - токсидермия в практике детских дерматологов).

Синдром МЭЭ может сопровождать некоторые инфекции «бактериальные и иногда вирусные. В этом случае употребляют термин инфекционно-аллергическая МЭЭ. МЭЭ может сопровождать системные аутоиммунные заболевания, в этом случае можно выделить и третью ее форму - аутоиммунную (Каспина А.И., 2000).

В этиологии токсико-аллергической формы МЭЭ играет роль сенсибилизация организма медикаментами (сульфаниламиды, анальгетики, антибиотики, а особенно часто - противосудорожные препараты). Вышеприведенные градации носят условный и не строгий характер.

МЭЭ при применении антиконвульсантов столь характер на, что Д. Пейге (2002) рассматривает ее как отдельный синдром: при ней сочетаются МЭЭ слизистых и кожи, гепатосплено- мегалия, бурный ответ острой фазы, лихорадка, эозинофилия и лимфоцитоз в крови, лимфаденопатия и признаки системной иммунокомплексной реакции - артралгии и нефропатия. Все ароматические антиконвульсанты, включая карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, клоназепам ипиримидон могут вызывать данный синдром и давать перекрестную провокацию МЭЭ.

Иногда токсидермия провоцируется пищевыми продуктами, а также профессиональными или бытовыми веществами. Мы наблюдали у пациента рецидивирующую МЭЭ кожи и СОПР при употреблении содержащих различные консерванты и красители баночных слабоалкогольных и прохладительных напитков (джин-тоник).

В этиологии инфекционно-аллергической формы МЭЭ нередко играет роль инфекционная сенсибилизация вирусами, грибами, бактериями, чаще стафилоккоками или стрептоккока ми, в том числе из очагов хронической инфекции (хронический лакунарный тонзиллит, хронический периодонтит, хронический холецистит и др.). Мы встречали МЭЭ на фоне повышенной чувствительности к антигенам бактерии Helicobacter pylori ири обострении гиперацидного гастрита и к вирусам герпеса при герпетической инфекции. В настоящее время твердо установлено наличие ДНК вируса Herpes simplex в пораженных клетках кожи и слизистых, а также в лимфоцитах пораженных зон и крови у больных как инфекционно-аллергической, так и "неинфекционными” формами МЭЭ (Брайс Д. и соавт., 1994; Дэррэг Т.М. с соавт, 1991). На этом основании антигены вируса простого герпеса, в том числе его ДНК-протеиды, считаются возможным перекрестным провокатором МЭЭ, включая ее анамнестически не связанные с инфекцией формы (МакКаль монтТ.Г., 1997).

При применении лекарственной терапии инфекций порой трудно выделить основной аллерген (галтен), спровоцировавший МЭЭ - это могут быть как лекарства, так и возбудители.

Развитие аутоиммунной формы МЭЭ связано с полиорганным аутоиммунным поражением при тимоме. Однако необходимо учитывать вероятность ее возникновения и при иных аутоиммунных болезнях; Токсикоаллергическая форма длится почти столько, сколько времени поступает в организм аллерген. Инфекционно-аллергическая форма в среднем длится 3 недели, пока высок титр инфекционного агента. Рецидивы заболевания при этой форме будут появляться по мере поступления и нарастания инфекции в организме. Аутоиммунная же форма МЭЭ течет перманентно, без ремиссий. Прогноз в этом случае чаще неблагоприятный.

ГЗТ при МЭЭ характеризуется накоплением в базальном слое эпителия СОПР и прилегающей части собственной пластинки Т-лимфоцитов как CD8+-, так и CD4 –субпопуляций. В зоне поражения выделяются интерфероны, ФНОа и другие апоптогенные и некрозогенные цитокины, что ведет за собой! гибёль кератиноцитов, образование эозинофильных телец и формирование воспаления.

Иммунокомплексный процесс при МЭЭ вызван нарушениеем нормального клиренса иммунных комплексов. Не устраняясь своевременно из циркуляции путем фагоцитоза, они либо оседают на эндотелии, формируя васкулит в области макси- мального поступления провоцирующих аллергенов (гаптенов), либо седиментируют вдоль базальных мембран в тканях, при встречной диффузии аллергена извне и антител - из крови, образуя очаги воспаления типа феномена Артюса и зоне эквивалентности концентраций антигена и антител.

Реактивность индивидов имеет решающее значение. Одни и те же лекарства, токсиканты, микробы вызывают МЭЭ не у всех, а только у предрасположенных лиц. Генетическая предрасположенность может заключаться в особенностях строения молекул, вовлеченных в клиренс иммунных комплексов - Fc- фрагмента антител, FcR-рецепторов макрофагов, факторов комплемента, опсонизирующих иммунные комплексы (С3, С2, С4, С1q), или CR1-рецепторов эритроцитов, опосредующих фагоцитоз иммунных комплексов. Аутоантитела к этим молекулам и все состояния с дефицитом продукции последних могут вызвать приобретенную предрасположенность к МЭЭ. На месте седиментации иммунных комплексов разыгрывается затяжное эксудативно-инфильтративное воспаление с микротромбозом, фибринообразованием. Имеют значение аллельные варианты белков ГКГС I и II классов, влияющие на вероятность развития перекрестных реакций ГЗТ и цитотоксических реакций ГНТ.

II целом воспалительный инфильтрат в пограничной области СОПР при МЭЭ менее богат лимфоцитами и менее плотен, чем при других воспалительных заболеваниях кожи и СОПР с поражением соединения эпителия и собственной пластинки, например, - красном плоском лишае (МакКальмонт Т.Г., 1997 - см. ниже).

Клиническая картина МЭЭ характеризуется полиморфизмом «цементов. Процесс развивается динамично. Первоначально появляются резко ограниченные пятна и плоские папулы розового цвета от мелких до 2-3 см в диаметре. Пятна и папулы быстро увеличиваются. Центральная часть их принимает голубоватый оттенок, а периферическая сохраняет розовато-красный цвет, т. е. они становятся двухконтурными, что позволяет сравнивать их с “мишенью” или “кокардой”. Это является патогномоничным внешним признаком МЭЭ и отражает зональность воспаления с наибольшей его интенсивностью в центральной части. Там часто возникают пузыри, наполненные серозным, редко - геморрагическим содержимым (симптом "птичьего глаза»), при засыхании которых образуются корки.

По морфологической картине на слизистой оболочке ротовой полости МЭЭ сходна с медикаментозным аллергическимстоматитом (см. выше), процесс во рту также чаще локализуется в передних отделах: на губах, на дне полости рта, на слизистой оболочке щек появляются эритематозные пятна, розовые папулы, пузыри. На поверхности эрозий также определяются покрышки пузырей или фибринозный налет. В случае их расположения на красной кайме губ образуются корки.

Наряду с “малыми формами” МЭЭ, при которых площадь глубокого поражения невелика и, следовательно, системное действие медиаторов воспаления выражено слабо или умеренно, имеются ее «большие формы». Их отличительной особенностью служит выраженное системное действие медиаторов воспаления и вовлечение сосудистого русла почек и других внутренних органов в иммунокомплексный процесс, обязательное значительное вовлечение слизистых, хотя бы в пределах одной системы органов. Причиной служит нарушение барьерности очагов воспаления при большой площади, пораженной мукозитом и дерматитом.

Дело обстоит совершенно так же, как при ожоговой болезни - площадь поражения и эффективность барьерной функции воспаления определяют степень общих симптомов и судьбу больных. В тяжелых случаях формируется токсический шок с полиорганной гипоксической недостаточностью, и больной может погибнуть.

Синдром Стивенса-Джонсона представляет собой тяжелое системное проявление МЭЭ. Наряду с типичными для МЭЭ высыпаниями на коже и СОПР при этом появляются массированные буллезные и эрозивные поражения слизистой оболочки глаз и урогенитальной области. Может развиться бронхит, иногда переходящий в аллергический альвеолит и интерстициальнуюпневмонию. Определяются симптомы выраженной интоксикации (то есть гиперергического острофазного ответа и системного действия медиаторов воспаления) - высокая лихорадка, гепатоспленомегалия, рвота, головокружение, следуют острая почечная недостаточность и нарушения водно-электролитного баланса, тромбогеморрагические проявления и шок.

Токсический эпидермальный некролиз (синдром ошпаренной кожи или болезнь Лайелла) - аналогичное, но еще более тяжелое проявление системной иммунокомплексной и аутокоидной реакции при МЭЭ. Сплошь поражается кожа и слизистые ЖКТ иурогенитальных органов. Заболевание начинается с подъема температуры тела до 41 °С. На коже и слизистых оболочках появляется диффузный отек, крупные эритематозные пятна, пузыри. Эпидермис и эпителий отслаиваются и отторгаются (картина ожога II степени). Образуются обширные эрозии. Симптом краевого отслоения эпителия положительный, однако акантолитические клетки не обнаруживаются.

Гистологически определяется расположение пузырей как интра-, так и субэпителиальное; некроз клеток на всех уровнях эпителия; отек базального и шиповидного слоев. Развивается токсический шок. Частота этого синдрома, описанного Лайеллом в 1956 г., составляет не менее 0,3% всех случаев лекарственной аллергии. У выживших поражения кожи заживают за2-4 недели, но слизистые, особенно СОПР, восстанавливаются намного дольше. Известно, что болезнь Лайелла чаще возникает после приема лекарств (сульфаниламидов, йода, брома, антибиотиков, нестероидных противовоспалительных средств, введения столбнячного анатоксина и др.). Иногда эпидермальный некролиз является следствием действия недоброкачественных продуктов или стафилококковой инфекции (преимущественно у детей). По-видимому, в его развитии может играть роль суперантигенный эффект некоторых белков микроорганизмов, например, токсина ТССТ-1 из Staph, aureus. Суперантигены вызывают массированное освобождение цитокинов с их системным эффектом и поликлональную иммуностимуляцию с появлением различных аутоантител, что подключает к патогенезу болезни цитотоксические и анафилактические механизмы.

В тех случаях, когда аллерген или гаптен в полости рта персистирует в пределах эпителия СОПР и ККГ и развивается ГЗТ против него, появляется контактный аллергический стоматит. Контактный аллергический (или иногда инфекционно-ал-лергический) стоматит - это в основном проявление аллергической реакции IV типа, иногда - с наслоением иммунокомплексного процесса. Данное заболевание может развиваться при контакте с лекарственными препаратами местного действия, с протезными и пломбировочными материалами, особенно - металлами, в ответ на зубную пасту, губную помаду, кремы и т. д., а также на профессиональную пыль (цементную, каменноугольную др.). Контактный инфекционно-аллергический процесс может быть связан с иммунным ответом Т-лимфоцитов на одонтогенную инфекцию (содержимое из свищевого хода, зубодесневых карманов), на грибы рода Candida и др. Клинические проявления возникают в срок от нескольких суток до нескольких месяцев после начала контакта с аллергеном. На первом этапе на месте контакта развивается первая стадия - экссудативная - с отеком и гиперемией, иногда с геморрагическими проявлениями. Вторая стадия - пролиферативная, когда сохраняется и увеличивается эритема, и на этом фоне появляется инфильтрация и гиперплазия тканей губ, щек, десен и др., плотность которых при пальпации со временем нарастает. На красной кайме губ могут появиться чешуйки и мелкие трещины, Одним из возможных клинических вариантов контактного стоматита является лихенизация. В таких случаях исключение аллергена приводит к исчезновению кератоза.

При проникновении аллергена в собственно слизистую и его персистировании в местных антиген-представляющих элементах возможно развитие реакции ГЗТ туберкулинового типавСОПР. Элементы ГЗТ в эпителии и собственной пластинке обязательно присутствуют и при МЭЭ (см. выше), хотя и маскируются иммунокомплексным процессом.

Гранулематозный гингивит - формируется при ГЗТ в десне (в ответ на персистирующие в макрофагах частицы гаптенов - никеля, других металлов, компонентов стоматологических материалов, инородныхтел). Формируются истинные микрогранулемы с гигантскими многоядерными клетками, гистиоцитами, эпителиоидными клетками и лимфоцитами.

В полости рта бывают местные проявления системной гранулематозной реакции ГЗТ, например, в виде образования бугорков или гумм - соответственно, при туберкулезе и сифилисе.

Вопросы клинической и лабораторной диагностики и лечения аллергических заболеваний СОПР и ККГ изложены в учебнике стоматологии (Каспина А.И., Гордеева В.А., 2003).

Аутоаллергические заболевания полости рта

Умеренный аутоиммунитет - нормальное явление, необходимое для ауторегуляции иммунной системы и для иммуно¬логической регуляции роста и функций соматических клеток (см. Учебник, т. 1, гл. 16). Но слишком сильный, плохо отрегулированный и неверно нацеленный аутоиммунный ответ дает аутоаллергические реакции - то есть воспалительные и/или дисрегуляторные нарушения, вызванные аутоантителами и аутореактивными лимфоцитами, повреждающими интактные аутоантигены. Аутоаллергия может проявляться как цитотоксическими и иммунокомплексными реакциями с последующим развитием воспаления, так и дисрегуляторными реакциями, при которых нарушается рост и/или генетически детерминированные клеточные функции, осуществляемые с участием тех молекул, против которых направлены эффекторы аутоаллергии.

Иммунобуллезные дерматозы

В практике стоматолога большое значение имеют аутоалле гические заболевания СОПР и ККГ, при которых аутоантитела и аутореактивные лимфоциты направлены против антигенов, участвующих в прикреплении эпителия СОПР к базальной мембране и в скреплении клеток эпителия СОПР между собой. Это белки десмосом, полудесмосом, коллагены и коллагенассциированные протеины базальной мембраны.

При всех подобных болезнях возникают буллы на коже и слизистой. В прошлом они объединялись как "пузырные де- рматозы”.

В настоящее время семейство аутоаллергических приобретенных заболеваний,поражающих эти антигены, назы- , вается иммунобуллезными дерматозами.

Сходные заболевания могут возникать и без участия ауто- | антител, при наследственных дефектах тех же белков десмо- сом, полудесмосом и базальной мембраны, под воздействием J механических и иных неиммунологических провоцирующих! факторов. В этом случае они именуются как механобуллезныс генодерматозы.

К таким пузырным дерматозам относятся: истинная (акантолитическая) пузырчатка (вульгарная, вегетирующая, себорейная), пемфигоиды (буллезный, рубцующий, пемфигоид беременных), наследственный пузырный дерматоз и другие. В табл. 3 ниже представлены основные иммунопатологические и патогистологические характеристики важнейших in подобных иммунопатологических заболеваний.

В практике стоматолога имеют значение следующие клини­ко-патофизиологические характеристики иммунобуллезных дерматозов.

Вульгарная (обыкновенная) пузырчатка (ВП-pemphigusvulgaris) - это заболевание с образованием на неизмененной коже и слизистых оболочках внутриэпителиальных пузырей, неуклонно прогрессирующее и без адекватного лечения приво­дящее к гибели больных в течение 1-2 лет. Чаще болеют жен­щины 40-60 лет (рис. 54, цветная вклейка). В большинстве слу­чаев (более 60%) заболевание начинается со слизистой оболоч­ки полости рта, красной каймы губ, носа, задней стенки глотки, гортани, трахеи, половых органов и прямой кишки. Через 1-3 мес (иногда более) пемфигус распространяется на кожу.

В полости рта могут быть поражены любые отделы. Пузы­ри очень быстро вскрываются, появляются ярко-красные эро­зии, находящиеся под обрывками покрышек, при потягивании которых пинцетом можно вызвать отслоение эпителия дальше границ эрозии — положительный краевой симптом отслоения эпителия отечественного дерматолога П.В. Никольского, опи­санный им в 1896 г. (рис. 55).

Рис. . Пемфигоид слизистой оболочки рта. Резко положительный симптом П.В. Никольского (наблюдение А.И.Каспиной)

Приблизительно у 10% больных поражения локализуются на слизистой оболочке десен, поэто­му появляется десна цвета “сырого мяса” - десквамативный гингивит. Обширные поражения СОПР сопровождаются гнойно-фибринозными налетами, повышенным слюноотделе­нием. Появляется сильная болезненность. На красной кайме губ образуются корки смешанного геморрагического и гной­ного характера. При поражении носа, гортани, трахеи появля­ются охриплость голоса, затрудненное дыхание. Травмы сли- шстой оболочки приводят к кровотечениям. При присоедине­нии вторичной инфекции возможно появление язвенно-некро­тического гингивита и кандидоза. В дальнейшем наступает подобное поражение кожных покровов.

Вегетирующая пузырчатка (pemphigusvegetans). Боль­шинство авторов считают эту форму разновидностью вульгар­ной пузырчатки, поэтому клинические признаки на СОПР одинаковые. Особенностью этой формы служит появление ве­гетаций (папилломатозно-верруциформных образований) и очагах поражения на коже.

Себорейная (эритематозная) пузырчатка (pemphigusseborrhoicus). Заболевание характеризуется сочетанием симп­томов вульгарной пузырчатки, дискоидной красной волчанки и себорейного дерматита. СОПР поражается сравнительно редко, в таких случаях клиническая картина незначительна выражена и напоминает вульгарную пузырчатку.

Критерии диагностики акантолитической пузырчатки в полости рта включают в себя доказательства наличия акантолиза - положительный «краевой симптом отслоения Никольского». Цитологическое исследование (мазков-отпечатков) проводится на предмет обнаружения акантолитических клеток пузырчатки - клеток Тцанка, образовавшихся из шиповатых клеток в ре­зультате акантолиза и некробиоза. Клетки приобретают при этом круглую (овальную) форму, по величине меньше шипо­видных. Гистологический метод исследования биопсированных тканей определяет внутриклеточную гипергидратацию, исчез­новение межклеточных мостиков в шиповидном слое эпителия и внутриэпителиальные щели. Иммуноморфологическое иссле­дование методом прямой иммунофлюоресценции (ПИФ) поз­воляет выявить отложение иммуноглобулинов класса G и комп­лемента в межклеточных пространствах эпителия (зеленоватое свечение), методом непрямой иммунофлюоресценции (НИФ) в крови и жидкости пузыря выявляют аутоантитела (IgG) к белку десмосом десмоглеину-3 (см. табл. 3).

Иммунопатологические и патогистологические свойства иммунобуллезных заболеваний кожи и СОПР

Таблица 3

Название	Аутоантигены-мишени	Эпидемио-логия	Патогистология СОПР	Характер пузырей	Примечание
Вульгарная пузырчатка	Десмоглеин-3 десмосом шиповатого слоя	40-60 лет, оба пола, чаще женщи­ны. высокая часто­та у евреев-ашке- нази и в Индии. Сцепление с ГКГС DR4/DRw6	Щели над базальным слоем,акантолиз, акантолитические клетки. IgG на по­верхности кератино­цитов	Интраэпителиаль- ные, надбазальные. СОПР вовлечена у более чем 60% па­циентов. Буллы, эрозии. Положи­тельный симптом Никольского	Провоцируется ингибиторами ангиотензин-кон- вертазы и пени- цилламином. Протекает тяже­ло
Буллезный пемфигоид	Белок полудесмосом 230 кД (ВРА-1) или бе­лок полудесмосом 180 кД (ВРА-2). Могут быть аутоанти­тела к ингибитору ак­тиватора плазминогена 1 типа (ИАП-1)	Чаще ВП. Старше 60 лет, больше у женщин. Не сцеп­лен с ГКГС	Щели субэпители- ально, вдоль базаль­ной мембраны, IgG и С.-фрагмент компле­мента вдоль базаль­ной мембраны на эпителиальной сто­роне. Эозинофилы в экссудате	СОПР вовлекается редко (10-20%). Большие, напря­женные, подэпите­лиальные, часто зу­дящие пузыри на волдырном основа­нии, поражаются сгибательные повер­хности конечностей, низ живота. Могут быть геморрагии	Хроническое ре­цидивирующее, но благоприятное течение
Герпетифор- мный дер­матит	Трансглютаииназа (фермент, агрегирую­щий промежуточные филаменты кератино­цитов), глиадин, рети­кулин, белки эндоми- зия. Аутоантител к базаль­ной мембране в крови нет	Редкое заболева­ние, 20-40 лет, больше у мужчин, может быть у де­тей, сцепленное с ГКГС В8, DR3 DQ2. Часто сопро­вождает целиакию	Подэпителиальные пузыри, микроабс­цессы сосочкового слоя собственной пластинки (дермы), нейтрофилы в экссу­дате. Отложения IgA в сосочках и грану- лярно - вдоль ба­зальной мембраны	Подэпителиальные, малые пузыри на разгибательных по­верхностях конеч­ностей и волоси­стой части головы. Эрозии, корки. СОПР вовлечена в 40% случаев	Помогает без- глютеновая дие­та, как при цели- акии
Хроничес­кий детский буллезный дерматоз (линейный IgA-зависи- мый дерма­тит)	Белки базальной мемб­раны ладинин, лами- нин-5, белок полудес­мосом 180 кД (ВРА-2)	У детей и взрос­лых, не связан с целиакией	Подэпителиальные пузыри, отложения IgA и С,-фрагмент комплемента линей­новдоль базальной мембраны	Подэпителиальный, как при герпети- формном дерматите или как при пемфи- гоиде. Сильный зуд	Не помогает без- глютеновая дие­та. Может возникать после приема ванкомицина
Листовид­ная пузыр­чатка	Десмоглеин-1 десмосом шиповатого слоя	Как при ВП. Име­ется эндемическая бразильская форма	Щели расположены выше, чем при ВП, субкорнеально	Интраэпителиаль- ный, поверхност­ный, в зернистом слое СОПР вовлекается редко, поражение начинается с воло­систой части голо­вы, межлопаточной области и груди, лица. Эрозии, корки	Часто провоци­руется лекарства­ми (те же. что и ВП, рифампицин, фенобарбитал). Течет легче ВП. Сопровождает генерализован­ную миастению и тимомы
Рубцую-щий пемфиго-ид	Белок полудесмосом 180 кД (ВРА-2) илами нин -5	Редко встречается. Поражает пожи­лых женщин. Не сцеплен с ГКГС	Субэпителиал ьн ые пузыри, мононукле- арный инфильтрат, эозинофилы - в све­жих поражениях, фиброз в старых. Линейные отложе­ния IgG и Ig А вдоль базальной мембраны Иммунопатологические и патогистологические свойства иммунобуллезных заболеваний кожи и СОПР Иммунопатологические и патогистологические свойства иммунобуллезных заболеваний кожи и СОПР Иммунопатологические и патогистологические свойства иммунобуллезных заболеваний кожи и СОПР	Субэпителиапьный. СОПР вовлечена всегда и тяжело. Вовлекаются конъ­юнктива, слизистые ЖКТ и урогени­тальных органов. Эрозии, рубцы	Тяжелое течение, стриктуры пище­вода, слепота

Окончание табл. 3

Назва-ние	Аутоантигены-мишени	Эпидемиология	Патогистология СОПР	Характер пузырей	Примечание
Хроничес­кий детский буллез-ный дерматоз (линейный IgA-зависи- мый дерма­тит)	Белки базальной мемб­раны ладинин, лами- нин-5, белок полудес­мосом 180 кД (ВРА-2)	У детей и взрос­лых, не связан с целиакией	Подэпителиальные пузыри, отложения IgA и С,-фрагмент комплемента линей­новдоль базальной мембраны	Подэпителиальный, как при герпети- формном дерматите или как при пемфи- гоиде. Сильный зуд	Не помогает без- глютеновая дие­та. Может возникать после приема ванкомицина
Листовид­ная пузыр­чатка	Десмоглеин-1 десмосом шиповатого слоя	Как при ВП. Име­ется эндемическая бразильская форма	Щели расположены выше, чем при ВП, субкорнеально	Интраэпителиаль- ный, поверхност­ный, в зернистом слое СОПР вовлекается редко, поражение начинается с воло­систой части голо­вы, межлопаточной области и груди, лица. Эрозии, корки	Часто провоци­руется лекарства­ми (те же. что и ВП, рифампицин, фенобарбитал). Течет легче ВП. Сопровождает генерализован­ную миастению и тимомы
Рубцующий пемфигоид	Белок полудесмосом 180 кД (ВРА-2) илами нин -5	Редко встречается. Поражает пожи­лых женщин. Не сцеплен с ГКГС	Субэпителиал ьн ые пузыри, мононукле- арный инфильтрат, эозинофилы - в све­жих поражениях, фиброз в старых. Линейные отложе­ния IgG и Ig А вдоль базальной мембраны	Субэпителиапьный. СОПР вовлечена всегда и тяжело. Вовлекаются конъ­юнктива, слизистые ЖКТ и урогени­тальных органов. Эрозии, рубцы	Тяжелое течение, стриктуры пище­вода, слепота

Пемфигоиды - это подгруппа буллезных дерматозов, кото­рые имеют клиническое сходство с вульгарной пузырчаткой, но пузыри при этом заболевании возникают не в результате акан толиза, а в связи с эпидермолизом - отслоением эпидермиса (эпителия СОПР) от дермы (собственнослизистой), что обус­ловлено при иммунобуллезных пемфигоидах нарушением свя­зи между ними аутоантителами к компонентам полудесмосом и/или базальной мембраны (см. таблицу 3 выше). Механобул- лезные генодерматозы могут вызывать ту же картину без ауто­антител, за счет наследственных дефектов этих компонентов.

Аутоантитела фиксируются полосовидно на базальной мембране и активируют комплемент и другие протеазы сторо­жевой полисистемы плазмы, что ведет к расслоению и лизису волокон базальной мембраны с образованием щели и форми­рованием субэпителиальных пузырей. Суперантигеныи пере­крестно реагирующие микробные антигены- токсины и бел­ки теплового шока из состава обитающих во рту золотистого стафилококка, различных видов стрептококков, грибов Candida и др. - могут способствовать аутоиммунизации.

Буллезный пемфигоид (pemphigoidbullosa, БП) - доброка­чественный иммунобуллезный дерматоз. Чаще поражает по жилых людей, редко детей (ювенильный пемфигоид). Клини­чески на неизмененной коже или на фоне отечной эритемы 1 появляются напряженные единичные или сгруппированные пузыри. СОПР поражается БП в 10-20% случаев. При этом на слизистой оболочке твердого нёба, щек или десен обнаружи­вают напряженные пузыри с серозным или серозно-геморра­гическим содержимым. В отличие от вульгарной пузырчатки, пузыри при БП сохраняются в течение нескольких дней из-за большой глубины залегания и более толстой покрышки. При их вскрытии образуются эрозии четко ограниченные, без фиб­ринозного налета. Редко может поражаться слизистая оболоч­ка глотки, гортани, глаз и гениталий.

Заболевание хроническое, рецидивирующее, протекает с обострениями и ремиссиями разной длительности (месяцы, годы). У больных развиваются анемия, лейкоцитоз с умерен­ной эозинофилией, увеличивается СОЭ. Без лечения смерт­ность около 40%. Больные чаще погибают от присоединения вторичной инфекции (сепсис, бронхопневмонии и т. д.).

Диагностика: цитологическое исследование мазков-отпе-1 чатков со дна свежих эрозий обнаруживает большое количе­ство эозинофилов. Гистологическое исследование выявляет субэпидермальные щели с многочисленными эозинофилами, базальная мембрана расщеплена. Иммунологическое иссле­дование (прямая и непрямая ИФ) обнаруживает гомогенное полосовидное отложение иммуноглобулинов G и С₃ - фраг­мента комплемента в зоне базальной мембраны. В крови и пу­зырной жидкости обнаруживают антитела класса IgG к бел­кам полудесмосом - см. табл. 3 выше.

Рубиующий пемфигоид (РП) - это хроническое иммунопа­тологическое пузырное заболевание слизистых оболочек и иногда кожи, приводящее к рубцеванию тканей. Чаще болеют пожилые женщины, болезнь течет на протяжении ряда лет без нарушения общего состояния.

Образуются аутоантитела к белку, входящему в состав ба­зальной мембраны эпителия (эпидермиса), - ламинину -5 и к белку полудесмосом 180 кД (ВРА-2).

У 60-90% пациентов заболевание начинается с поражения конъюнктивы глаз или слизистой оболочки полости рта, но может поражаться и слизистая пищевода, гортани, носа, гени­талий и ануса. Первичным высыпным элементом также, как и при БП, является небольшой напряженный субэпителиальный пузырь с прозрачным содержимым. Характерной клинической особенностью РП является повторное возникновение пузырей и эрозий на одних и тех же местах. Это в итоге приводит к деструктивным рубцовым изменениям с существенным нару­шением функции пораженного органа.

На СОПР возникают рецидивирующие субэпителиальные пузыри, которые вскрываются и образуют болезненные, мясо­красного цвета глубокие эрозии, заживающие рубцеванием. При локализации высыпаний на уздечке языка образуются спайки, приводящие к ограничению его подвижности.

При поражении глаз появляется картина катарального конъ- юктивита одного глаза, через 1-2 года поражается другой глаз. Постепенно развиваются рубцовые сращения (синехии) меж­ду бульбарной частью конъюктивы и конъюктивой века, в свя­зи с чем затрудняется смыкание века, ограничивается движе­ние глаза. Деструктивные рубцовые изменения слезовыводя­щих путей вызывают сухость конъюктивы с развитием ксе- рофтальмии. Возникает помутнение роговицы, что приводит к утрате зрения более чем у 20% больных.

На слизистой оболочке гениталий появляются рубцовые ат­рофии и спайки: у мужчин - между головкой и крайней пло­тью пениса, у женщин - сужение или резкое расширение вхо­да во влагалище.

Атрофические рубцы, в случае высыпания пузырей на коже, также могут появиться в области естественных отверстий, кожных складок и пупка.

Герпесоподобный пемфигоид беременных(ложный герпесбеременных). Название “герпес” сложилось исторически, этиологии болезни оно не отражает и к вирусным дерматитам ни­какого отношения не имеет. Это редкий полиморфный зудящий иммунобуллезный дерматоз с образованием сгруппиро­ванных герпесоподобных неакантолитических пузырей, воз­никающий у беременных женщин на коже и иногда на слизис­тых оболочках (в 20% случаях). Дерматоз для матери не пред­ставляет опасности, но возможны преждевременные роды или внутриутробная гипотрофия (около 15-30%).

Этиология неизвестна. Патогенез заболевания - аутоаллергический, с вероятным участием иммунокомплексных и анафилактических механизмов. Оно опосредовано IgG к бел­кам полудесмосом и базальной мембраны (см. табл. 3 выше). По-видимому, происходит сенсибилизация матери к опреде­ленным белкам плодоплацентарного комплекса, общим с ан­тигенами кожи и слизистых. Стоит отметить, что сами меха­низмы плацентообразования требуют участия физиологичес­ких анафилактических реакций и умеренного иммунного кон­фликта с плодом. Цитологическое исследование выявляет в мазках-отпечатках со дна свежих эрозий большое количество эозинофилов. В гемограмме - час­то эозинофилия. Гистологическое исследование обнаружива­ет субъэпидермальные пузыри с некрозом базальных клеток. Иммунологическое исследование фиксирует аутоантитела к базальной мембране вышеуказанной специфичности.

Приобретенная форма буллезного эпидермолиза - воспро­изводит картину наследственного буллезного эпидермолиза, связана с продукцией аутоантител к коллагену соединитель­ных фибрилл дермальной стороны базальной мембраны. Оха­рактеризована в табл. 3 выше.

В дифференциально-диагностических целях напоминаем, что буллезные поражения СОПР, сходные с иммунобуллезными дерматозами, бывают при генодерматозах. Последние имеют наследственную природу, связаны с дефектами белков и характеризуются ранним неона­тальным или даже врожденным проявлением, а также провоци­рующей ролью механических, реже - термических травм Собирательное название этих болезней - наследственный буллезный эпидермолиз (НБЭ). НБЭ - крайне редкий, порой фатальный синдром. При простой форме мутируют белки цитоскелета кератиноцитов базального слоя - кератин-5 в хро­мосоме 12q или кератин-14 (в хромосоме 17q). Эта форма - ау- тосомно-доминантная, с поверхностными пузырями на коже, провоцируемыми жарой. Она не летальна и не дает рубцов. Поражение СОПР нетипично. При дефекте белка плекгина простая форма НБЭ дополняется миодистрофией и даже кардиомиопатией.

При дистрофической форме образуются глубокие полости в базальной мембране, как при приобретенном иммунодерма­тозе с аутоантителами к VII типу коллагена. Имеется рубцева­ние, эрозии, могут поражаться слизистые оболочки ротовой полости и гортани, ногти. Причина - мутация гена коллагена VII типа в кромосоме Зр. Имеются 2 генокопии, аутосомно-доминантный вариант - более легкий. Аутосомно-рецессивная форма течет намного тяжелее, дает рубцовые сращения паль­цев и контрактуры суставов, дисфагию, предрасполагает к раз­витию чешуеклеточного рака в рубцах слизистых оболочек.

При НБЭ с поражением межклеточных соединений возни­кает разрушение прозрачной пластинки базальной мембраны из-за мутаций ее белков — ламинина-5, альфа 6бетта4-интегрина или ВРА-2. Они наследуются аутосомно- рецессивно, поражается кожа, СОПР и ККГ, зубы и ногти, а также гортань, что обусловливает очень высокую летальность. Заболевание при дефекте а6р₄-интегрина может сочетаться с врожденной атрезией привратника.

Другие иммунопатологические поражения СОПР и ККГ

СОПР и ККГ поражаются при системных аутоиммунных заболеваниях с неорганоспецифическими аутоантителами. Наиболее характер­ные поражения свойственны системной красной волчанке (СКВ), синдрому Шегрена (см. раздел “Патология слюнных желез”) и смешанному аутоиммунному заболеванию соедини­тельной ткани. Могут быть стоматологические проявления при склеродермии, дерматомиозите и ревматоидном артрите. 11а фоне этих болезней или самостоятельно нередко отмечает­ся красный плоский лишай, патогенез которого также связан с иммунопатологической реакцией против антигенов кожи и СОПР. Стоматологические аспекты клинической патофизио­логии этих заболеваний кратко охарактеризованы ниже.

Красная волчанка (lupuserythematodes, КВ) - системное аутоаллергическое заболевание с продукцией аутоантител к дву спиральной ДНК, кардиолипинуи некоторым другим неор­ганоспецифическим аутоантигенам, сопровождающееся нару­шением клиренса иммунных комплексови, как следствие, - сис­темным васкулитом, а также смешанным цитотоксическим, дисрегуляторным и иммунокомплексным поражениемсоеди­нительной ткани и различных органов (Тан Э.М., 1982).

Этиология и патогенез СКВ остаются не вполне ясными, по известно следующее:

• Поражепность СКВ составляет 15-50 на 100000 человек населения (Хан Б., 2005).

• 90% больных - женщины детородного возраста и де­ну шки-подростки.

• Имеется выраженная полигенная предрасположен­ность к СКВ.

• Для больных характерны нулевой аллель гена C4AQ0, наследственный дефицит некоторых факторов комплемента и тенденция к нарушению клиренса иммунных комплексов.

• Определенные аллели ГКГС предрасполагают к синтезу различных, типичных для СКВ аутоантител, в частности:

- для лиц с аутоантителами к двуспиральной дисрегуляторным и иммунокомплексным поражениемсоеди­нительной ткани и различных органов (Тан Э.М., 1982).

Этиология и патогенез СКВ остаются не вполне ясными, по известно следующее:

• Поражепность СКВ составляет 15-50 на 100000 человек населения (Хан Б., 2005).

• 90% больных - женщины детородного возраста и де­ну шки-подростки.

• Имеется выраженная полигенная предрасположен­ность к СКВ.

• Для больных характерны нулевой аллель гена C4AQ0, наследственный дефицит некоторых факторов комплемента и тенденция к нарушению клиренса иммунных комплексов.

• Определенные аллели ГКГС предрасполагают к синте- чу различных, типичных для СКВ аутоантител, в частности:

- для лиц с аутоантителами к двуспиральной ДНК харак­терны аллели ГКГС DQB 1*0201,0602,0302;

- у тех, кто имеет значительные титры аутоантител к липи­дам хроматина (кардиолипину), часто встречаются аллели ГКГС DQB 1 *0301 -0303.

• При наличии аутоантител к малым ядерным РНК-про- j теидам Ro/SS-A (La) и SS-B (Sm) отмечено сцепление с ГКГС ] DR₃/DR_r

• У больных СКВ также часто имеются аутоантитела к нативным гистонам, Р-протеину рибосом, ко всем видам кле­ток крови.

• Ряд экзогенных факторов способствует СКВ за счет рас- тормаживания аутореактивных Т-хелперов, перекрестной реак­тивности или же поликлонального (суперантигенного) имму- ностимуляторного эффекта (см. Учебник, т. 1, гл. 14, 15. 16).

• Играет роль окружающая среда, климат, время года - часто болезнь начинается после стимулирующего воздействия ультрафиолетового облучения в весеннее и летнее время. Мы наблюдали случай появления красной волчанки губ у больно­го, заболевшего зимой, но в Центральной Африке.

• Ряд лекарств (новокаинамид, гидралазин, изониазид, метилдофа, интерфероны, дифенин, апрессин, амины и даже салицилаты), а также популярная в качестве пищевой добав­ки альфальфа (или пищевая люцерна) могут провоцировать болезнь, особенно - ее дискоидную форму, в частности, у по­жилых.

• Возможна провокация путем перекрестной сенсибили­зации антигенами микроорганизмов и вирусов.

• Были сообщения о провоцирующей роли ретровирусов и вируса кори. Отчетливо связан с этиологией болезни энте­ровирус везикулярного стоматита, имеющий аналог Sm-ан- тигена. Доказано, что энтеровирусный везикулярный стома­тит может предшествовать СКВи синдрому Шегренау ге­нетически предрасположенных индивидов (см. также раздел “Патология слюнных желез”).

• Полисахарид клебсиеллы КЗ 0 проявляет перекрест по идиотипу антител с аутоантителами к ДНК и может способство-, вать развитию СКВ у предрасположенных лиц.

• Нарушение апоптоза аутореактивных лимфоцитов и лимфоцитов субпопуляции В₁, их накопление постоянно обна­руживаются при СКВ. Данные лимфоциты вырабатывают в норме в низких титрах малоаффинные, перекрестно реагиру­ющие с ДНК и кардиолипином естественные аутоантитела. При СКВ их функция усилена.

• Отмечена перекрестная реакция антикардиолипиновы антител при СКВ с факторами коагуляции, а аутоантител к ДНК - с ламинином базальных мембран клубочков почек и покровов тела, что вызывает нарушения коагуляции и пораже­ние кожи, СОПР и почек при СКВ.

• У больных СКВ особенно изобилуют Т-лимфоциты, акивируемые липидами и бактериальными липоарабиноман- нанами, что, возможно, связано с синтезом при этом заболева­нии аутоантител к фосфолипидным антигенам.

• Врожденная ранняя тяжелая форма СКВ развивается у грызунов и у людей с мутацией гена триггера апоптоза FAS- рецептора (CD₉₅), нарушающей элиминацию аутореактивных клонов Т-клеток в тимусе.

Клинические проявления при КВ могут быть: дерматоло­гические (иногда в полости рта и области губ), нефрологичес- кие, гематологические, неврологические, суставные, кардио­пульмональные, э/селудочно-кишечные, сосудистыеи офталь­мологические.Ограниченная хроническая дискоидная форма КВ характеризуется некоторыми особенностями: возникает папулезный дерматит с характерными шелушащимися бляш­ками, имеющими в центре нижней поверхности роговой шипик, заходящий в устье волосяного фолликула. Бляшки напоминают канцелярские кнопки и плохо отделяются от кожи. Часто бывает артрит, характерна утомляемость, но ЦНС и почки не страдают. До 5% случаев дискоидной КВ переходят в СКВ, иммунологически при дискоидном варианте КВ характерны аутоангитела к нативным гистонам, как при ревматоидном артрите, часто отмечается провокация лекарствами, особенно - противоаритмическими средствами.

Дерматологические острые проявления возникают при СКВ, а хронические - при ограниченной форме болезни - дискоидной красной волчанке (ДКВ). Гистопатологические из­менения на коже и слизистых оболочках - это дегенерация базального слоя эпидермиса (эпителия) СОПР с разрывом дермально-эпидермального соединения, неравномерная атро­фия всего эпителиального (эпидермального) слоя, рассеянные " инфильтраты из мононуклеарных клеток вокруг кровеносных сосудов и в верхних слоях дермы (собственно-слизистой), ⁵| при ДКВ отмечается закупорка фолликулов, пара-и гиперкератоз.

Клинические проявления на коже при СКВ часто начинается с эритематозной сыпи в виде “бабочки”, охватывающей спинку носа, кожу щек и распространяющейся на подбородок и ушные раковины.

На открытых участках тела, в том числе на коже лица и губ, возникают макуло-папуллезные высыпания. При присоединении васкулита появляются некротические изменения в виде язв, чаще на коже нижних конечностей. Очаги ДКВ имеют ту же локализацию. Высыпания чаще округлой формы с приподнятыми эритематозными краями, с гиперкератозом, шелушением, с закупоркой фолликулов и появлением телеангиэктазий. Спустя некоторое время в центре поражения после от­деления чешуек образуются атрофические рубцы на фоне долго неисчезающей эритемы и гиперкератоза. Заканчивается процесс на коже рубцеванием с явлением депигментации. На I волосистой части головы появляются очаги облысения.

Иногда в процесс вовлекается красная кайма губ, изредка -СОПР. Л.Н. Машкиллейсон и соавт. (1973) отметил при ДКИ изменения красной каймы нижней губы - у 4,8%, СОПР - у 2,2% больных.

Т.Н. Антонова (1965) выделила четыре формы красной вол­чанки губ: типичную, форму без клинически выраженных ат­рофии и гиперкератоза, эрозивно-язвенную и глубокую форму Капоши-Ирганга.Кроме того, она выделила три формы пора­жения СОПР: типичную, экссудативно-гиперемическую и эрозивно-язвенную.

Типичная форма КВ губ включает следующие клинические признаки: эритему, ги­перкератоз и атрофию. Процесс может быть диффузный или очаговый, захватывающий красную кайму и кожу губ, при этом определяются участки багрово-красного цвета со стой­ко расширенными сосудами, выраженным инфильтратом, покрытым плотно сидящими чешуйками, при удалении кото­рых определяется резкая болезненность и кровоточивость. В центре поражения появляется атрофия эпителия (эпидер­миса) красной каймы и кожи губ. Форма поражения без кли­нически выраженной атрофиивключает в себя эритему и нерезко выраженный гиперкератоз в виде шелушения губ. Чешуйки легко удаляются при поскабливании. Эрозивно-яз­венная форма КВкрасной каймы и кожи губ чаще возникает на нижней губе, характеризуется выраженным воспалением, на фоне которого возникают эрозии, трещины, язвы, покры­тые кровянисто-гнойными корками. Гиперкератоз в виде че­шуек и атрофия определяются по периферии очага пораже­ния. Больных беспокоят сильное жжение, болезненность и зуд. После заживления на месте очагов остаются атрофичес­кие рубцы. Иногда красная волчанка губ может осложняться вторичным гландулярным хейлитом. Глубокая форма крас­ной волчанки Капоши-Иргангана губах встречается редко, характеризуется ограниченным узловатым образованием, на поверхности которого определяется эритема и гиперкератоз. При вовлечении СОПР красная волчанка локализуется чаще на слизистой оболочке губ и щек по линии смыкания зубов реже - в других областях (язык, небо и др.). Типичная форма КВ СОПР характеризуется первоначально очагами застойной гиперемии с инфильтрацией и гиперкератозом. За- тем в центре очага образуется атрофия, по периферии - ги- ■ перкератоз в виде белых, прилегающих друг к другу полосок, 1 расположенных в виде частокола. Экссудативно-гипереми- I ческая форма характеризуется более выраженным воспалением и менее выраженным гиперкератозом и атрофией.

Эрзивно-язвенная форма КВ слизистой оболочки характеризуется появлением эрозий или язв на фоне выраженного воспаления и гиперкератоза, который клинически проявляется в виде радиально расходящихся белых полосок и точек. После заживления очага КВ, как правило, остаются рубцы и атрофии. Эрозивно-язвенная форма КВ связана с повышением в катамнезе частоты развития рака СОПР и ККГ.

Красный плоский лишай (Lichen rubber planus, КПЛ) - хроническое иммунопатологическое воспалительное заболевание (синдром), основным клиническим признаком которого являются высыпания на коже и слизистых оболочках узелкового характера, вызванные дерматитом (стоматитом) с поражением зоны соединения эпителия и дермы (собственной пластинки слизистой).

Этиология КПЛ точно не известна.

Часто КПЛ провоцируется лекарствами. Современные авторы указывают на провоцирующую роль препаратов коллоидного золота, противомалярийных средств, тиазидных диуретиков, пеницилламина и, реже - бетта-адреноблокаторов, тет-рациклиновых антибиотиков, изониазида, проти во судорожных препаратов (МакКальмонт Т.Г., 1997). Специфические аутоантитела при КПЛ не обнаруживаются. Однако всегдп присутствует плотная лимфоидная инфильтрация базальных слоев эпителия и собственной пластинки слизистой (дермы), Инфильтрат гораздо более плотный, чем при МЭЭ (см. выше).

Зачастую сопутствующим, а может быть, и провоцирующим фактором развития КПЛ в полости рта являются местные причины: механическая травма (острые бугры зубов, беззу­бые промежутки, неполноценные протезы), явления гальва­низма, курение, контактные аллергические реакции ГЗТ на протезные (пластмассу, металл) или пломбировочные мате­риалы (амальгама, пластмасса, композиты), а также сущест­венные изменения микрофлоры полости рта, носящие харак­тер дисбактериозов (Безрукова И.Е., 1997).

Типичный КПЛ сопровождает реакцию “трансплантат про­тив хозяина” при пересадках костного мозга. Модель КПЛ по­лучена путем адоптивного переноса сенсибилизированных Т-лимфоцитов мышам. Это доказывает роль ГЗТ в патогенезе болезни (МакКальмонт Т.Г., 1997). При изучении иммунитета у больных КПЛ было установлено (Юнгель П. и соавт., 1991; Рабинович О.Ф., Ханукова Л.М., 1999), что в ранней фазе в пограничной зоне эпителия и собственной пластинки имеется накопление CD₄₊ Т-лимфоцитов-регуляторов, а в зрелых пора­жениях наблюдается отчетливая тенденция к повышению ко­личества местных CD_g+ лимфоидных клеток, являющихся ци- готоксическими. Поэтому предполагается, что КПЛ - аутоал­лергическая реакция ГЗТ против каких-то антигенов базаль­ного слоя или собственной пластинки. Патогенез болезни включает ускоренную гибель клеток базального слоя (вероят­но, вызванную индукцией апоптоза и некробиоза кератиноцитов лимфоцитарными цитокинами - ФНОа и др.). Характерно образование коллоидных телец из погибших кератиноцитов. Коллоид рассеивает свет, дает оптическое явление Тиндаля, что обусловливает синеватый оттенок поражений при визу­альном восприятии, хотя цвет меланина, распределенного в Эпителии - коричневый. Базальный слой истончается, ско­рость замены клеток вышележащих слоев снижается, кератиноциты задерживаются в эпителии, пертод их конечной дифференцировки, утолщается блестящий слой. Это И утолщение, гипергранулез и гиперкератоз вызывают появле ние характерных беловатых полосок - стрий Уикхема, на­блюдающихся при КПЛ. Поражаются кожа, СОПР и слизис­тые урогенитальных органов.

Изолированное поражение слизистой оболочки полости рта среди всех больных КПЛ варьирует в пределах 30-35% (Алиев М.М., Земская Е.А., 1985). Болеют КПЛ чаще женщины от 40 до 60 лет, нередко в период климакса. Некоторые из 3 них страдают метаболическим синдромом X, но наиболее часто присутс*! твует триада заболеваний: КПЛ, гипертоническая болезнь и сахарный диабет — синдром Гриншпана. Интересно, что при метаболическом синдроме находят нарушения взаимодей­ствия липокина адинонектина с белками, обеспечивающими ' адгезию эпителия к базальной мембране, в частности, - в кровеносных сосудах, и даже аутоантитела к адипонектиновому рецептору. С этим у таких лиц связывают дисфункцию эндотелия и микроальбуминурию. Не исключено, что подобные нарушения прикрепления эпителия к базальной мембране могут участвовать и в развитии КПЛ.

Патогистологическая картина эпителия слизистой оболочки полости рта при КПЛ разнообразна: бывают гипер- и паракератоз, часто очаговый гранулез, акантоз. Сразу под эпителием имеет место диффузный, реже полосовидный инфильтрат преимущественно из Т-лимфоцитов и плазматических клеток, которые часто проникают в эпителий, поэтому I периодически граница между базальным слоем и соединительной тканью определяется плохо (как бы изъедена молью). При эрозивно-язвенной форме определяют некроз эпителия, при буллезной форме КПЛ имеются субэпителиапьные полости.

Выделяют (МакКальмонт Т.Г., 1997; Боровский Е.В., Машкиллейсон А.Л., 1984) следующие клинические формы КПЛ: я

типичную (сетчатую), экссудативно-гиперемическую, эро- зивно-язвеиную, буллезную, гиперкератотическую, атрофи­ческую (атипичную).

Типичная форма КПЛ характеризуется образованием мел­ких (1-2 мм в дм) голубовато-перламутровых папул, распола­гающихся на неизмененной СОПР и ККГ. Папулы склонны к слиянию, при этом они часто образуют различные узоры, на­поминающие сетку - стрии Уикхема, (рис. 60 на цветной вклейке). Чаще папулы располагаются в дистальном отделе слизистой щек, однако могут определяться на любом участке СОПР, правда, появление папул на слизистой оболочке нёба очень нетипично. При этой форме больные обычно не предъ­являют жалоб, но иногда отмечают ощущение шероховатости или стянутости СОПР.

Экссудативно-гиперемическая форма КПЛ характеризу­ется появлением в области локализации папул отека и пятен гиперемии. С нарастанием воспалительных явлений прибав­ляются жалобы на зуд, жжение или болезненность слизистой оболочки, особенно при приеме острой или горячей пищи.

Эрозивно-язвенная форма КПЛ характеризуется значитель­но выраженной воспалительной реакцией с некрозом эпителия и деструкцией тканей папул. Определяются выраженный отек, гиперемия, на фоне которых располагаются эрозии и язвы по­лигональной формы, покрытые фибринозным налетом. Вокруг них рассеяны одиночные папулы или следы сетки КПЛ. Эрозивно-язвенная форма локализуется на слизистой оболочке щек и боковых поверхностях языка. Жалобы больных обычно на сильные боли в области пораженных участков СОПР.

Буллезная форма КПЛ (пемфигоидная) появляется в результате выраженного воспаления инфильтративно-экссудативного характера в собственно-слизистой и эпителии с развитием явлений эпидермолиза и отделе­нием эпителия от собственной пластинки. Клинически определяются субэпителиальные пузыри разных размеров (от 0,5 | до нескольких сантиметров), ярко-красные эрозии на фоне голубовато-перламутровой слизистой оболочки, единичные папулы или сетка КПЛ. Симптом перифокального субэпидермального отслоения - положительный.

Пузыри и эрозии чаще развиваются на слизистой оболочке щек, боковых и дорзальных поверхностях языка, на слизистойоболочке десны, при этом десна приобретает “мясо-красный”цвет,то есть появляется клиническая картина десквамативного гингивита. В таких случаях жалобы больных дополняются J болями и выраженной кровоточивостью в области десен.

Гиперкератотическая форма КПЛобразуется на СОПР в области ороговевающего эпителия - чаще на спинке языка, иногда она встречается на красной кайме губ. При этом скорость пролиферации кератиноцитов больше скорости их гибели, что, очевидно, связано с ги­перпродукцией в очагах поражения ТФРбетта и других митогенов кератиноцитов. Появляются бляшки гиперкератоза белого | цвета разных размеров по типу лейкоплакии.

Атрофическая форма КПЛ также характеризуется появлением бляшек на спинке языка, но при этом скорость пролиферации кератиноцитов существенно ниже темпов их истребления, поэтому происходит атрофия нитевидных сосочков, и голубовато-перламутровый эпителий в области высыпаний выглядит ис­тонченным или атрофичным. При нарастании тяжести заболевания эта форма может переходить в эрозивно-язвенную форму КПЛ. У больных с атрофической формой, по сравнению с гиперкератотической, значительно усиливается болевая чувстви­тельность при приеме твердой и острой пищи.

Формы красного плоского лишая СОПР в своем течении трансформируются в сторону прогресса или регресса по мере нарастания или уменьшения тяжести фоновых заболеваний ираздражающих факторов местного характера. Возможно пол­ное разрешение процесса или, напротив, проявление тяжелых форм. В некоторых случаях (от 0,5 до 4%) на месте гиперкераготической или эрозивно-язвенной формы КПЛ может проис­ходить развитие рака.

­